Kombinasi Dosis Tetap Amlodipine Caduet 2009
Kombinasi Dosis Tetap Amlodipine Caduet 2009
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS BRAWIJAYA
MALANG
2009
Abstrak
Amlodipin/atorvastatin (caduet) adalah kombinasi dosis tunggal perhari dari
amlodipin yang berfungsi sebagai dihidropyridine calcium chanel antagonist dan
HMG-CoA reduktase inhibitor atorvastatin. Di eropa, kombinasi ini diindikasikan
untuk mencegah kejadian kardiovaskular pada pasien hipertensi dengan tiga faktor
resiko kardiovaskular, di Amerika Serikat, obat tersebut diindikasikan untuk
penanganan hipertensi dan dislipidemia pada pasien dengan pengobatan
atorvastatin dan amlodipin secara sendiri-sendiri.
Pada percobaan klinis, dosis kombinasi dari amlodipin/atorvastatin efektif
mengendalikan dua faktor resiko penting secara simultan pada pasien hipertensi
dengan resiko penyakit kardiovaskular atau pada pasien dengan hipertensi dan
dislipidemi a . K ombinasi ini efeknya sama dengan pemberian amlodipin dan
atorvastatin secara sendiri-sendiri. Amlodipin/atorvastatin ini umumnya mudah
ditoleransi, dengan profile tolerabilitas yang sama pada pemberian sendiri-sendiri.
Dibandingkan dengan pemberian secara sendiri-sendiri, kenyamanan pemberian
secara kombinasi dari amlodipin/ atorvastatin mempunyai potensi untuk
meningkatkan kepatuhan pasien dan pengendalian dan resiko penyakit
kardiovaskular pada pasien yang dipilih, dimana meningkatkan outcome.
Abstract
Amlodipine/atorvastatin (Caduet) is a once-daily fixed-dose combination of
the dihydropyridine calcium channel antagonist amlodipine and the HMG-CoA
reductase inhibitor atorvastatin. In Europe, the combination is indicated for the
prevention of cardiovascular events in hypertensive patients with three concomitant
cardiovascular risk factors and, in the US, it is indicated for the management of
hypertension and dyslipidemia in patients for whom treatment with both agents is
appropriate.
In clinical trials, the fixed-dose combination of amlodipine/atorvastatin
effectively managed two important risk factors simultaneously in hypertensive
patients at risk of cardiovascular disease or in those with concomitant hypertension
and dyslipidemia. The combination is bioequivalent to amlodipine and atorvastatin
given alone and does not modify the efficacy of either single agent.
Amlodipine/atorvastatin is generally well tolerated, with a tolerability profile
consistent with that of each single agent. Compared with the coadministration of
each single agent, the convenience of single-agent, amlodipine/atorvastatin has the
potential to improve patient adherence and the management of cardiovascular risk
in selected patients, thereby improving clinical outcomes.
Farmakologik
Amlodipin a d a l a h dihidropyridine
calcium
chanel
antagonist yang
pemberian
terapi
untuk
mencapai
tujuan
pada
penelitian
1. Pendahuluan
Penyakit kardiovaskular (CVD, Cardiovaskular Disease) adalah penyebab
terbanyak kematian di dunia. Di amerika Serikat, satu dari tiga orang terkena CVD
ini. Biaya penanganan yang terkait dengan kondisi penyakit kardiovaskular ini pada
tahun 2007 di Amerika Sekitar $US 431,8 juta.
Faktor resiko dari penyakit kardiovaskular ini sangat beragam. Contohnya,
pada penelitian retrospektif dari populasi masyarakat (kebanyakan laki-Iaki) di
Amerika Serikat, 30,7% mempunyai hipertensi dan dislipidemia. Selanjutnya, pada
penelitian klinis telah menunjukkan hubungan antara hipertensi dan penyakit
metabolik lainnya yang berhubungan dengan faktor resiko penyakit kardiovaskular,
dan penelitian lainnya memperkirakan lebih dari setengah populasi orang yang
terkena hipertensi juga mempunyai dislipidemia. Faktor resiko CVD (hipertensi dan
dislipidemia) yang lebih dari satu meningkatkan te~adinya CVD jauh lebih besar
daripada hanya satu. Jadi, strategi pengobatan individu harus berdasarkan faktor
resiko yang dimiliki setiap individu.
Meskipun tujuan pengobatan hipertensi dan dislipidemia telah dijelaskan
dalam panduan pengobatan, kontrol dari faktor resiko belum memuaskan.
Contohnya, data epidemiologi di Amerika Serikat pada tahun 2000 mengindikasikan
bahwa <5% dari pasien yang bersamaan mempunyai hipertensi dan dislipidemia
dimana mencapai tujuan pada kedua kondisi ini. Kejelasan dari keadaan ini sangat
kurang, hal ini berkaitan dengan tingkat kepatuhan pasien. Konsumsi obat yang
banyak dapat dihubungkan dengan tingkat kepatuhan pasien yang jelek, dan
penggunaan dosis kombinasi mungkin akan meningkatkan kepatuhan dengan
mengurangi obat yang diminum.
Kombinasi tunggal dari Amlodipin/atorvastatin (caduet) adalah kombinasi
pertama untuk mengobati faktor resiko dari CVD. Tulisan ini enyajikan gambaran
dari penggunaan dosis kombinasi dan dosis sendiri-sendiri untuk mencegah
terjadinya CVD pada pasien yang memiliki faktor resiko hipertensi dan dislipidemia.
2. Farmakologi Obat
2.1. Amlodipin
Setelah melewati fase oral, konsentrasi maksimal amlopdipin dicapai dalam
6-12 hari dan bioavailibilitas diperkirakan dalam rentang 64-90%. Tepatnya 93%
dari obat terikat protein. dan konsentrasi plasma dicapai dalam 78 hari tergantung
dari dosis harian. Waktu paruh amlodipin 30-50 jam.
2.2. Atorvastatin
Menurut jalur oral dosis terapi dari artovastatin, obat ini cepat sekali diserap,
dengan konsentrasi maksimal dalam plasma sekitar 1-2 jam. Menaikkan dosis
dapat meningkatkan bioavailability dari obat ini sekitar 14% dan terikat pada protein
sekitar 98%. Atorvastatin dimetabolisme dengan mengaktifkan derivat ortho dan
parahidroxylate, dimana efeknya sama dengan obat pokoknya secara invitro. Ada
sekitar 70% metabolit aktif dari aktivitas sirkulasi HMG CoA reduktase-inhibitor.
Sitokrom p450 ikut terlibat dalam metabolisme atorvastatin. Dosis ulangan dari
atorvastatin tidak menimbulkan penumpukan obat dalam darah. Obat dasar dan
metabolitnya mengalami metabolisme di hepar. Waktu paruh plasma obat dasarnya
sekitar 14 jam dan waktu paruh metabolitnya sekitar 20-30 jam.
2.3. Amlodipin/Atorvastatin
Farmakokinetik amlodipin dan atorvastatin baik pemberian satu per satu
ataupun kombinasi secara peoral, disimpulkan dalam tabel 1.
Penurunan 16% pada grup atorvastatin yang ditambah pengobatan dasar atenolol
(tabel 2). Perbedaan dari pengurangan resiko antara masing-masing grup
bermakna signifikan secara statistik (p=0,025 untuk heterogenitas).
Resiko relatif dari kejadian total kardiavaskular dan prosedur juga dikurangi
secara lebih signifikan dengan atorvastatin dan amlodipine kombinasi daripada
dengan artovastatin dan atenolol (tabel 2) tapi perbedaan ini tidak signifikan oleh
karena heterogenitas.
Kadar total LDL-c lebih rendah dengan atorvastatin tidak berbeda dengan
pemberian antara amlodipin saja atau atenolol saja. Selanjutnya, tidak ada
tambahan pengurangan tekanan darah dengan pemberian atorvastatin atau
placebo dengan antihipertensi agen yang lain.
Kecepatan dari absorpsi kedua obat ini setelah di gabungkan menjadi dosis
tunggal sama hasilnya dengan pemberian obat dengan satu-satu pada pemberian
acak pada sukarelawan yang sehat dengan menggunakan studi crossover.
Parameter farmakokinetik dari dosis tunggal pemberian kepada sukarelawan
yang memakan lemak kadar tinggi dengan dosis tunggal 10 mg/80 mg, tidak
merubah farmakokinetic amlodipin, tetapi kecepatan absorpsi atorvastatin
terkurangi. Puncak pembersihan atorvastatin dengan makan ratarata lebih rendah
daripada saat kondisi puasa dan puncak pembersihan rata-rata sekitar 1 jam
lamanya.
3. Efek Terapi
Keberhasilan antihipertensi dari amlodipine dan keberhasilan penurunan
lemak pada atorvastatin telah diketahui dan diteliti sebelumnya. Sedangkan
keberhasilan dan kombinasi obat tersebut telah dievaluasi pada pasien dewasa
pada beberapa percobaan, 4 dipublikasikan penuh sedangkan data yang lain
dipublikasikan lewat poster dan abstrak.
A2x2 analisis data faktorial dari pengambilan data secara acak, double blind,
ASCOT-LLA multicenter membandingkan keberhasilan dari amlodipin dan
atorvastatin dengan placebo dalam waktu lebih dari 3,3 tahun.
Dalam ASCOT-LLA, pasien usia 40-79 tahun dengan Hipertensi tidak
terkontrol lainnya (didefinisikan sebagai Tekanan Darah Sistolik 160 mmHg,
Tekanan Darah Diastolik
diharapkan mempunyai
ventrikel kiri, abnormalitas ECG, riwayat penyakit jantung kronis di keluarga, usia
55 tahun, mikroalbuminuria/proteinuria, DM yang tidak tergantung kepada insulin,
penyakit vaskuler perifer, riwayat CVA, jenis kelamin laki-Iaki, dan kolesterol total
plasma: rasio HDL/C
10
Tabel 3. Hasil analisa dari studi ASCOTT-LLA (Mc. Keage, K. Am. J. Cardiovascular
Drug, 2008).
Pada evaluasi secondary end points pada minggu ke 8 sistolik dan diastolik
diturunkan lebih signifikan dengan terapi kombinasi daripada hanya dengan
atorvastatin. Rata-rata penurunan tekanan darah sama dengan pasien yang diobati
dengan terapi kombinasi atau hanya amlodipine saja.
LDL-C diturunkan lebih signifikan dengan kombinasi terapi daripada hanya
dengan amlodipine atau placebo. Rata-rata penurunan pada nilai LDL-C adalah
lebih besar pada pasien yang diobati dengan terapi kombinasi daripada yang hanya
menerima atorvastatin. Hasil yang hampir sama pada terapi kombinasi
meningkatkan parameter lipid yang lain (total kolesterol, TG, HDL-C dan lipoprotein
B) lebih daripada atolVastatin saja. Pada akhir fase tiga (minggu 28) rata-rata
perubahan pada parameter lipid secara umum sama dengan semua pengobatan
yang distratifikasikan oleh pengobatan acak.
11
Perbandingan dari penurunan resiko CHD juga diambil dari semua pasien
yang dievaluasi dikategorikan pada kelompok resiko 1 atau 2. Rata-rata
Framingham memperkirakan 10 tahun resiko CHD turun dari 15,9% ke 8,6% pada
minggu ke 8 pada pasien yang menerima terapi kombinasi. Hal lain yang
menurunkan skor Framingham secara signifikan meningkat dengan terapi
kombinasi daripada terapi satu-satu. Pada akhir minggu 28, rata-rata resiko
Framingham skor turun dari 15,1% sampai 6,9%.
3.1.3. Respon
Pada penelitian RESPON, pada pasien hipertensi dengan dislipidemia
secara acak pada 3x5 desain faktorial kepada satu dari 15 perbedaan kelompok
pengobatan yang tidak respek dari dasar resiko untuk penyakit kardiovaskular atau
level LDL-C, amlodipine 5 mg + atorvastatin 10 mg + placebo, atorvastatin 10, 20,
40 atau 80 mg + placebo, satu dari 8 kombinasi pada dosis obatatau pada placebo +
placebo, hampir semua pasien (96,9%) mempunyai paling tidak satu faktor resiko
dengan hipertensi dan dislipidemia. Diabetes atau iskemik heart disease terjadi
pada 15% dan 28% dari pasien perspektif.
Semua 8 amlodipine/atorvastatin dosis kombinasi menurunkan tekanan
darah sistolik secara signifikan lebih daripada amlodipin saja hampir sama. Semua
amlodipine/atorvastatin dosis kombinasi menurunkan LDL-C lebih cepat daripada
hanya dengan amlodipine. Perbaikan signifikan diobservasi untuk kedua point
terakhir pada semua kelompok resiko kardiovaskular.
Pada analisa resiko, rata-rata Framingham memperkirakan 10 tahun resiko
CHD diturunkan dari nilai dasar 5,8%-18% sampai nilai terakhir 7,3 10,7% pada
kelompok pasien dengan resiko kardiovaskular 1 atau 2.
12
Tabel 4. Hasi studi multisenter Avalon (Mc. Keage, K. Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).
Tabel 5. Hasil dari studi Respond pada pasien dengan hipertensi dan dislipidemi (Mc.
Keage, K. Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).
Tabel 6. Hasil studi nonkomparatif dari amlodipine/atorvastatin dosis tetap (Mc. Keage, K.
Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).
13
4. Pertimbangan Farmakoekonomik
Pengobatan dengan satu tablet lebih murah dari terapi 2 tablet. Pada
perbandingan harga yang dilaporkan pada abstrak penelitian, model yang
digunakan adalah pasien yang menderita CHD primer dan stroke lebih dari 4 tahun.
Berdasarkan data dari ASCOT-LLA 2x2 analisis faktorial, pada pasien hipertensi
dengan faktor resiko kardiovaskular 3 tetapi tidak ada indikasi terapi penurunan
lipid. Kepatuhan pasien terhadap pengobatan telah diperkirakan dari klaim farmasi
data dan sistem Medical. Kepatuhan yang tidak adekuat telah diperkirakan
sebanyak 50% dari kepatuhan keseluruhan.
Berdasarkan dari 100.000 pasien termasuk 3.520 orang pada masingmasing
perlakuan pengobatan Iebih dari 4 tahun diperkirakan biaya pengobatan sebesar
$US 6.471 untuk satu tablet terapi, sedangkan untuk dua tablet terapi sebesar $US
7.665. Oleh karena itu, terapi satu tablet lebih efektif dalam hal keefektifan biaya
daripada 2 tablet.
Pada penelitian kedua yang juga berdasarkan modal keputusan data dan
ASCOT-LLA analisis faktorial 2x2, dan juga dilaporkan diabstrak, keefektifan biaya
dari amlodipin plus atorvastatin juga dibandingkan dengan atenolol plus atorvastatin,
atenolol saja, dan amlodipin saja. Keefektifan juga dinilai dari insiden penyakit
kardiovaskular, dan biaya dari insiden tersebut berdasarkan dari sumber penelitian.
Biaya dari obat berdasarkan dari berapa hari mengkonsumsi obat yang diterapkan
lebih dari 3 tahun, dan pasien yang meninggal.
5. Tolerabilitas
Profile tolerabilitas dari amlodipine dan atorvastatin telah dipastikan
sebelumnya, dan pada percobaan klinik dari pengobatan kombinasi, memiliki tipe
yang hampir sama, level keparahan dan insiden yang berkaitan dengan
pengobatan satu-satu sama. Pada beberapa percobaan yang terkontrol dari
amlodipine, efek samping yang paling sering muncul pada pemberian dosis 10 mg
perhari adalah edema dan sakit kepala. Sedangkan atorvastatine efek sampingnya
adalah konstipasi, dispepsia, dan nyeri perut. Pada penelitian selanjutnya efek
samping yang ditemukan pada terapi kombinasi sama dengan pada pemberian
amlodipine dan atorvastatin sendiri-sendiri ataupun placebo.
14
pada
hiperkolesterolemia
pasien
primer
beresiko
(familial
CVO,
dan
heterozigot,
sebagai
terapi
pada
15
kebutuhan
individu
berdasarkan
efikasi
dan
toleransi
kedua
obat.
tetapi tanpa peningkatan kadar LDL-C, atorvastatin menurunkan resiko CVD lebih
baik daripada plasebo. Panduan gabu~gan da!i European Society of Hypertension
dan
European
Society
of
Cardiology
mengacu
pada
hasil
ini
untuk
16
17
9. Daftar Pustaka
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative,
Atorvastatin
Diabetes
Study
(CARDS):
multicentre
randomised
Delsing DJ. Jukema JW, van de Wiel MA. et al. Differential effects of amlodipine and
atorvastatin treatment and their combination on atherosclerosis in
ApoE*3-Leiden transgenic mice. J Cardiovasc Pharmacol 2003 Jul; 42
(I): 63-70.
18
Jackson R, Lawes CMM, Bennertt DA, et al. Treatment with drugs to lower blood
pressure and blood cholesterol based on an individual's absolute
cardiovascular risk. Lancet 2005; 365: 434-41.
Kannel WB. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham
Study. Am J Hypertens 2000; 13 (1 Pt 2): 3S-10S.
Kass RS. Arena JP, DiManno D. Block of heart calcium channels by amlodipine:
influence of drug charge on blocking activity. J Cardiovasc Pharmacol
1988; 12 Suppl. 7: S45-9.
19
Messerli FH, Williams B, Ritz E. Essential hypertension. Lancet 2007; 370: 591-603.
Murdoch D, Heel RC. Amlodipine: a review of its pharmacological and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs
1991; 41 (3): 478-505
Packer M, OConnor CM, Ghali JK. et al. Effect of amlodipine on morbidity and
mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 335 (15):
1107-14.
Rosamund W. Flegal K, Friday G. et al. Heart disease and stroke statistics: 2007
update. A report from the American Heart Association Statistics
Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007; 115
(5): e69-171.
Sever PS. Dahlof B, Poulter NR. et al. Prevention of coronary and stroke events with
atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than
average cholesterol concentrations. in the Anglo-Scandinavian Cardiac
Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre
randomised controlled trial. Lancet 2003 Apr 5; 361 (9364): 1149-58.
20
Simpson SH, Eurich DT, Majumdar SR, et al. A meta-analysis of the association
between adherence to drug therapy and mortality. BMJ 2006; 333 (15):
E1-6.
The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European
Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of
Cardiology (ESC). 2007 Guidelines for the management of arterial
hypertension. Eur Heart J 2007: 28: 1462-536.
van de Poll SW, Delsing DJ, Wouter Jukema J, et al. Effects of amlodipine,
atorvastatin and combination of both on advanced atherosclerotic plaque
in APOE*3-Leiden transgenic mice. J Mol Cell Cardiol2003 Jan; 35 (I):
109-18.
21