Sebuah dua Blind, Tertunda-Start Pengadilan rasagiline di Penyakit Parkinson

Sebuah terapi neuroprotektif yang memperlambat atau menghentikan

perkembangan penyakit adalah kebutuhan utama yang belum terpenuhi medis
di disease.1 Parkinson Meskipun terapi saat memberikan efek menguntungkan
pada gejala yang membantu mengontrol fitur bermotor klasik dari penyakit
(misalnya, tremor, kekakuan, dan bradikinesia), tak tertahankan kecacatan
akhirnya berkembang di sebagian patients.2 Banyak agen memiliki efek saraf
pada model laboratorium, tetapi tak satu pun telah terbukti memiliki efek
penyakit-memodifikasi pada pasien dengan disease.3 Parkinson Sebuah faktor
pembatas adalah persyaratan untuk titik akhir klinis yang andal mengukur
penyakit perkembangan dan tidak dikacaukan oleh efek studi intervensi pada
gejala.
Desain tertunda-start diperkenalkan untuk mengatasi problem.4,5 ini studi
Tertunda-start dilakukan dalam dua tahap. Pada tahap 1, subjek secara acak
ditugaskan untuk menerima baik obat aktif atau plasebo. Perbedaan antara
kelompok pada akhir fase ini dapat dikaitkan dengan efek pada gejala, efek
penyakit-memodifikasi, atau keduanya. Pada fase 2, subjek pada kedua
kelompok menerima obat aktif. Perbedaan terus-menerus antara kedua
kelompok pada akhir fase 2 tidak dapat langsung dijelaskan oleh efek pada
gejala saja, karena kedua kelompok menerima perlakuan yang sama, dan
perbedaan-perbedaan ini konsisten dengan kemungkinan efek penyakitmemodifikasi.
Rasagiline (N-propargyl- [1R] -aminoindan) (Azilect, Teva Pharmaceutical
Industries) adalah inhibitor monoamine oxidase tipe B (MAO-B) yang disetujui
untuk pengobatan gejala rasagiline disease.6-8 Parkinson juga menyediakan
saraf efek dalam model laboratorium neurodegeneration.9-12 Dalam penelitian
ini, kami menggunakan desain tertunda-start untuk meneliti potensi efek
penyakit-memodifikasi dari rasagiline di disease.13 Parkinson
METODE
Studi Desain
The Attenuation dari pengembangan penyakit dengan Azilect Mengingat sekali
sehari (ADAGIO) studi adalah 18 bulan, double-blind, placebo-controlled,
percobaan multicenter yang menggunakan design.13 tertunda-start Penelitian ini
dilakukan dalam dua tahap, masing-masing abadi 36 minggu. Pada tahap 1,
subjek secara acak ditugaskan untuk salah satu dari empat kelompok studi:
rasagiline pada dosis baik 1 mg atau 2 mg per hari (kelompok awal-awal) atau
plasebo yang sesuai. Pada fase 2, subyek dalam kelompok awal-awal terus
menerima pengobatan mereka ditugaskan sementara subyek dalam kelompok
plasebo beralih ke rasagiline dengan dosis 1 mg atau 2 mg per hari (kelompok
tertunda-start). Dengan demikian, kelompok awal-awal menerima rasagiline (1
mg atau 2 mg per hari) selama 72 minggu, dan kelompok tertunda-start

menerima plasebo selama 36 minggu diikuti oleh rasagiline (1 mg atau 2 mg per

hari) selama 36 minggu. Tidak ada obat antiparkinson bersamaan diizinkan. Jika
mata pelajaran yang dibutuhkan pengobatan tambahan selama fase 1, mereka
bisa langsung melanjutkan ke tahap 2. Subjek yang diperlukan terapi tambahan
dalam fase 2 ditarik dari penelitian.
Subyek
Pria dan wanita antara 30 dan 80 tahun yang tidak sedang menerima
pengobatan untuk penyakit Parkinson yang memenuhi syarat untuk penelitian.
Diagnosis penyakit Parkinson didasarkan pada kehadiran setidaknya dua dari
tiga fitur utama dari penyakit (beristirahat tremor, bradikinesia, kekakuan atau);
jika istirahat tremor tidak hadir, subjek harus memiliki onset sepihak gejala.
Subyek yang sebelumnya menerima obat antiparkinson selama lebih dari 3
minggu atau yang telah menerima rasagiline atau selegiline (pada dosis ada)
atau koenzim Q10 (lebih dari 300 mg per hari) dalam 120 hari sebelumnya tidak
memenuhi syarat. Kriteria eksklusi lainnya termasuk durasi penyakit lebih dari
18 bulan sejak diagnosis, tahap Hoehn dan Yahr dari 3 atau lebih tinggi (skor
dalam sistem pementasan Hoehn dan Yahr untuk berbagai penyakit Parkinson 15, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan cacat yang lebih parah) , dan
atipikal atau sekunder parkinsonisme.
Kunjungan dilakukan pada awal dan pada minggu ke 4, 12, 24, 36, 42, 48, 54,
60, 66, dan 72. Pada setiap kunjungan (kecuali minggu 4), subyek dievaluasi
dengan Penyakit Rating Scale Parkinson Unified (UPDRS , yang berkisar 0-176
dan termasuk sub-skala fungsi mental, aktivitas sehari-hari, dan fungsi motorik,
dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan penyakit yang lebih berat) 0,14 Efek
samping dan tanda-tanda vital dicatat pada setiap kunjungan. Tidak ada
pembatasan dalam asupan makanan tyramine, dan agen antidepresan tertentu
diizinkan.
Teva Pharmaceutical Industries mendanai studi itu dan bertanggung jawab untuk
pengumpulan data, pemantauan, dan analisis statistik. Para penulis yang
bertanggung jawab untuk desain studi, interpretasi data, penulisan naskah, dan
keputusan untuk mengirimkan naskah untuk publikasi. Para penulis memiliki
akses lengkap ke database, dilakukan analisis statistik independen, dan
menjamin kelengkapan dan keakuratan data dan analisis data
Analisis statistik
Analisis primer terdiri tiga poin akhir hirarkis berdasarkan perubahan dari
baseline dalam skor total UPDRS (Gambar 1 1FIGURE
Ilustrasi skematis dari Tiga Poin Akhir Primer Studi.
). Titik pertama akhir perkiraan dibandingkan lereng (perubahan UPDRS poin per
minggu) antara kelompok rasagiline (1 mg atau 2 mg per hari) dan kelompok
plasebo dari minggu 12 melalui 36. Perbandingan ini ditentukan apakah ada
perbedaan dalam tingkat dari perkembangan penyakit, seperti tercermin dengan
skor UPDRS, antara masing-masing kelompok rasagiline dan plasebo setelah

minggu ke-12, ketika diasumsikan bahwa efek penuh rasagiline pada gejala telah
didirikan. Sebuah agen penyakit-memodifikasi akan diharapkan untuk
memperlambat laju perkembangan, dibandingkan dengan plasebo.

Titik akhir kedua dibandingkan perkiraan perubahan total UPDRS skor antara
baseline dan minggu 72 di awal-awal dan kelompok rasagiline tertunda-start (1
mg atau 2 mg per hari). Perbandingan ini ditentukan apakah manfaat diamati
pada kelompok awal-awal pada akhir fase 1 masih hadir di akhir penelitian,
ketika subjek pada awal-awal dan kelompok-start tertunda menerima perlakuan
yang sama. Manfaat pengobatan dini-awal diperkirakan akan bertahan jika
pengobatan memiliki efek penyakit-memodifikasi.
Titik akhir ketiga diuji untuk noninferiority dari perkiraan kemiringan untuk
tingkat perubahan dari baseline dalam skor UPDRS antara minggu 48 dan 72 di
kelompok awal-awal dibandingkan dengan kelompok tertunda-start. Margin
noninferiority dari 0,15 UPDRS poin per minggu itu ditetapkan sebelumnya. Titik
akhir ini dirancang untuk menentukan apakah perbedaan antara kelompok yang
abadi (seperti yang diharapkan dengan efek penyakit-memodifikasi) dan tidak
mengurangi (seperti yang diharapkan dengan agen yang memiliki efek
berkepanjangan dan kumulatif pada gejala).
Untuk setiap dosis, tiga poin akhir harus dipenuhi untuk menyatakan studi
positif. Titik akhir sekunder adalah perubahan total UPDRS skor antara baseline
dan nilai terakhir yang diamati dalam fase 1. Ukuran sampel berdasarkan
perhitungan yang digunakan dalam rasagiline (TVP-1012) di awal monoterapi
untuk Penyakit Parkinson Pasien rawat jalan (TEMPO) Studi (jumlah
ClinicalTrials.gov, NCT00203060) .15 Perhitungan ini menunjukkan bahwa 1.100
subyek akan diperlukan untuk memberikan kekuatan 87% untuk mendeteksi
perbedaan 1,8 UPDRS poin antara awal-awal dan kelompok tertunda-start dalam
perubahan berarti dalam UPDRS skor dari baseline dengan rata-rata skor UPDRS
dari minggu 48 sampai 72, dengan tingkat alpha 0,05 dan tingkat putus sekolah
15%.
Untuk pertama titik akhir primer, semua mata pelajaran yang menjalani evaluasi
pada awal dan minggu ke-12 atau yang lebih baru yang dimasukkan dalam
analisis. Untuk titik akhir primer kedua dan ketiga, semua mata pelajaran yang
menerima setidaknya 24 minggu pengobatan selama fase 1 dan yang menjalani
evaluasi di minggu ke-48 kunjungan atau lambat dimasukkan. Penilaian
keamanan mencantumkan semua mata pelajaran yang secara acak ditugaskan
untuk pengobatan studi.
Analisis statistik dilakukan dengan analisis campuran model berulang-langkah
kovarians yang termasuk efek tetap sebagai berikut: kelompok perlakuan,
minggu percobaan, minggu demi pengobatan interaksi, pusat, dan jumlah
UPDRS skor pada awal. Titik akhir pertama dianalisis dengan menggunakan
kelompok plasebo gabungan. Untuk titik akhir dua dan tiga, model itu dilengkapi
secara terpisah untuk setiap dosis karena efek kovariat heterogen yang diamati

antara dua dosis. Untuk mempertahankan tipe I error 0,05 dalam studi
keseluruhan, metode hirarkis digunakan untuk menjelaskan beberapa akhir
primer poin untuk setiap dosis dan langkah-up metode Bonferroni Hochberg
digunakan untuk memperhitungkan pengujian dua doses16; ini memungkinkan
untuk setiap dosis yang akan diuji secara terpisah. Berbagai sensitivitas
prespecified dan analisis yang mendukung, termasuk beberapa strategi imputasi,
digunakan untuk memvalidasi hasil dan mengatasi masalah data yang hilang.
Untuk titik akhir sekunder, analisis-of-kovarians model yang digunakan untuk
menilai perubahan berarti disesuaikan dalam total UPDRS skor antara baseline
dan nilai yang diamati terakhir di fase 1.
Untuk mengatasi kemungkinan bahwa efek pada gejala mungkin menutupi efek
penyakit-memodifikasi dalam kelompok ini subyek dengan penyakit yang sangat
ringan, analisis subkelompok post hoc dilakukan dalam mata pelajaran dengan
nilai total UPDRS tinggi (yaitu, kuartil tertinggi skor) di dasar.
HASIL
Karakteristik Subyek
Sebanyak 1.176 subjek direkrut dari 129 pusat di 14 negara, menandatangani
formulir informed consent disetujui oleh kelembagaan dewan peninjau lokal, dan
ditugaskan untuk kelompok perlakuan menurut terpusat, jadwal pengacakan
yang dihasilkan komputer (Gambar 2 2FIGURE
Pengacakan dan Pengobatan Subyek Studi.
). Sebanyak 1.164 subyek (99%) dimasukkan dalam analisis pertama akhir-titik
utama, dan 996 subyek (85%) termasuk dalam akhir-titik utama kedua dan
ketiga analisis. Dasar karakteristik demografi dan klinis ditunjukkan pada Tabel 1
1TABLE
Karakteristik dasar dari Subyek.
. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan. Durasi ratarata penyakit dari saat diagnosis adalah 4,5 bulan, dan rata-rata total skor
UPDRS adalah 20,4.
Responses to Pengobatan
Hasil tiga poin akhir yang terdiri dari analisis primer dan titik akhir sekunder
untuk setiap dosis ditunjukkan pada Tabel 2 2TABLE
Hasil untuk End Dasar dan Menengah Poin.
. Untuk setiap dosis, perubahan berarti dalam skor UPDRS dari baseline ke setiap
kunjungan ditunjukkan pada Gambar 3FIGURE 3
Perubahan Skor pada Penyakit Parkinson Rating Scale Unified (UPDRS) di Empat
Kelompok Belajar.
.

Antara subyek yang menerima rasagiline dengan dosis 1 mg per hari, perkiraan
perubahan kemiringan UPDRS skor per minggu antara minggu 12 dan 36
menunjukkan tingkat lebih lambat dari yang memburuk (yaitu, peningkatan skor
UPDRS) untuk rasagiline (0,09 0,02 poin per minggu) dibandingkan plasebo
(0,14 0,01 poin per minggu) (P = 0,01). Kelompok awal-awal memiliki kurang
memburuk di total UPDRS rata skor antara baseline dan minggu 72 (2,82 0,53
poin) dari kelompok tertunda-start (4,50 0,56 poin) (P = 0,02). Perkiraan
perubahan skor UPDRS (kemiringan) antara minggu 48 dan 72 menunjukkan
noninferiority dari respon pada kelompok awal-awal (0,085 0,02 poin per
minggu) dibandingkan dengan respon pada kelompok tertunda-start (0,085
0,02 poin per minggu) (P <0,001). Dengan demikian, rasagiline dengan dosis 1
mg per hari bertemu tiga poin akhir dalam analisis primer. Model untuk pertama
titik akhir primer diasumsikan linearitas di tingkat perubahan UPDRS poin per
minggu; Hasil dikonfirmasi melalui model kategoris alternatif. Hasil kedua titik
akhir primer dikonfirmasi oleh beberapa sensitivitas yang telah ditetapkan dan
analisis konfirmatori (Tabel 1 dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks
lengkap artikel ini di NEJM.org).
Untuk titik akhir sekunder (perubahan total UPDRS skor antara baseline dan nilai
yang diamati terakhir di fase 1), rasagiline dengan dosis 1 mg per hari (1,26
0,36 poin) unggul dengan plasebo (4,27 0,26 poin) (P <0,001).
Antara subyek yang menerima rasagiline dengan dosis 2 mg per hari, perkiraan
laju perubahan di lereng UPDRS antara minggu 12 dan 36 menunjukkan kurang
memburuk pada kelompok rasagiline (0,07 0,02 poin per minggu)
dibandingkan dengan kelompok plasebo ( 0,14 0,01 poin per minggu) (P
<0,001). Namun, perubahan total UPDRS skor antara baseline dan minggu 72
dalam kelompok awal-awal (3,47 0,50 poin) tidak berbeda secara signifikan
dari yang di kelompok tertunda-start (3.11 0.50 poin) (P = 0.60). Perkiraan
tingkat perubahan dalam skor UPDRS antara minggu 48 dan 72 menunjukkan
noninferiority dari respon pada kelompok awal-awal (0,094 0,01 poin per
minggu) dibandingkan dengan respon pada kelompok tertunda-start (0,065
0,02 poin per minggu) (P <0,001). Dengan demikian, rasagiline dengan dosis 2
mg per hari tidak memenuhi tiga poin akhir analisis primer, dan hasilnya negatif
untuk dosis ini. Untuk titik akhir sekunder, rasagiline dengan dosis 2 mg per hari
(1.11 0.36 poin) unggul dengan plasebo (4,27 0,26 poin) (P <0,001).
Analisis pasca Hoc Subkelompok
Untuk mengatasi kemungkinan bahwa rasagiline dengan dosis 2 mg per hari
memiliki efek pada gejala yang mungkin telah bertopeng manfaat penyakitmemodifikasi pada subyek dengan skor UPDRS sangat rendah, analisis primer
dan sekunder dilakukan untuk mata pelajaran dengan nilai total UPDRS di kuartil
tertinggi (> 25,5 poin) pada awal. Di antara subyek menerima 2 mg rasagiline
per hari, perbedaan dalam perubahan skor UPDRS dari awal sampai minggu 72
antara awal-awal dan tertunda-start kelompok secara signifikan lebih besar di
antara subyek dengan skor dasar UPDRS di kuartil tertinggi dibandingkan antara
subyek dengan skor di tiga lainnya kuartil (P = 0,03). Interaksi ini menunjukkan

bahwa subkelompok ini dapat dianggap terpisah. Subyek dengan skor dasar
UPDRS di kuartil tertinggi yang menerima 1 mg atau 2 mg rasagiline per hari
bertemu tiga poin akhir primer (Tabel 2a dalam Lampiran Tambahan). Dalam
subkelompok dari 114 subyek dengan skor UPDRS di kuartil tertinggi yang
menerima rasagiline dengan dosis 2 mg per hari, subyek dalam kelompok awalawal memiliki kurang memburuk di UPDRS skor antara baseline dan minggu 72
dari mata pelajaran di delayed- yang mulai kelompok (-3,63 1,72 poin) (P =
0,04). Dalam 105 subyek dengan skor UPDRS di kuartil tertinggi pada awal yang
menerima rasagiline dengan dosis 1 mg per hari, subyek dalam kelompok awalawal memiliki kurang memburuk di total UPDRS skor antara baseline dan minggu
72 dari subyek dalam tertunda Kelompok -Mulai (-3,40 1,66 poin) (P = 0,04).
Dalam subkelompok subyek dengan skor UPDRS di bawah tiga kuartil (25.5
poin) pada awal, dosis tidak bertemu tiga poin akhir primer (Tabel 2b dalam
Lampiran Tambahan).
Adverse Event
Efek samping yang tercantum dalam Tabel 3TABLE 3
Acara yang merugikan, Menurut Pengobatan Group.
. Satu subjek pada kelompok awal-awal yang menerima rasagiline dengan dosis
1 mg per hari memiliki melanoma pada minggu 72. Tidak ada subjek memiliki
tyramine atau serotonin reaksi.
DISKUSI
Dalam studi ini, kami menggunakan desain tertunda-start untuk mencari
kemungkinan efek penyakit-memodifikasi dari rasagiline di awal penyakit
Parkinson. Manfaat yang signifikan harus dicapai dalam tiga hirarki titik akhir
utama untuk hasil yang akan dianggap positif untuk dosis baik. Harus ada kurang
memburuk di tingkat perubahan dalam skor UPDRS antara minggu 12 dan 36
dibandingkan dengan plasebo, kurang memburuk di skor UPDRS antara baseline
dan minggu 72 dalam kelompok awal-awal dibandingkan kelompok tertundastart, dan noninferiority sehubungan dengan tingkat perubahan (memburuk)
dalam skor UPDRS antara minggu 48 dan 72 pada kelompok awal-awal
dibandingkan dengan kelompok tertunda-start. Rasagiline dengan dosis 1 mg per
hari bertemu tiga poin akhir yang telah ditetapkan; rasagiline dengan dosis 2 mg
per hari tidak. Kedua dosis rasagiline memiliki efek menguntungkan pada gejala,
dibandingkan dengan plasebo, temuan yang serupa dengan yang telah
dilaporkan previously.6
Sulit untuk menjelaskan mengapa dua dosis (1 mg per hari dan 2 mg per hari)
tidak memberikan hasil yang sama. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
karakteristik awal antara kedua kelompok rasagiline, juga tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam tingkat putus sekolah. Di laboratorium, efek perlindungan
dari propargylamines ditandai dengan kurva berbentuk U; yaitu, peningkatan
atau penurunan konsentrasi propargylamine yang dapat dikaitkan dengan
hilangnya benefit.17 Namun, efek ini diamati dengan perubahan logaritma, dan

sulit untuk membayangkan bahwa efek protektif bisa hilang dengan dua kali lipat
belaka dosis. Sebuah efek ditandai dosis 2 mg gejala mungkin bertopeng
manfaat yang terkait dengan pengobatan dini-start pada populasi pasien dengan
penyakit yang sangat ringan. Memang, untuk rasagiline dengan dosis 2 mg,
analisis subkelompok post hoc menunjukkan bahwa untuk mata pelajaran di
kuartil tertinggi skor UPDRS pada awal, awal-mulai rasagiline memberikan
manfaat yang signifikan atas tertunda-mulai rasagiline sehubungan dengan
perubahan UPDRS skor antara baseline dan 72 minggu (-3,63 UPDRS poin), dan
semua titik akhir primer bertemu meskipun sampel yang relatif kecil. Selain itu,
dengan dosis 2 mg per hari, pengobatan dini-start dengan rasagiline lebih
unggul tertunda-mulai rasagiline dalam studi TEMPO, di mana subyek memiliki
skor UPDRS relatif tinggi pada awal (rata-rata, 25,0 poin) 0,15 Temuan serupa
yang diamati dalam mata pelajaran di kuartil tertinggi skor UPDRS yang
menerima rasagiline dengan dosis 1 mg per hari.
Pengamatan ini konsisten dengan hipotesis bahwa efek dari gejala yang
berhubungan dengan dosis 2 mg per hari mungkin memiliki bertopeng efek
penyakit-memodifikasi pada populasi ini subyek dengan penyakit yang sangat
ringan. Sejak penjelasan ini terutama didukung oleh analisis post hoc, tidak
dapat dianggap konklusif, dan kita tidak bisa mengesampingkan kemungkinan
bahwa temuan dengan rasagiline pada dosis 1 mg per hari merupakan hasil
positif palsu daripada bahwa temuan dengan 2 mg per hari merupakan hasil
negatif palsu. Dalam studi tertunda-start masa depan, mungkin ada baiknya
untuk memasukkan subyek dengan penyakit yang sedikit lebih maju.
Meskipun hasil penelitian tidak konsisten untuk dua dosis, mereka memberikan
dukungan untuk kemungkinan bahwa rasagiline dengan dosis 1 mg per hari
memiliki efek penyakit-memodifikasi, karena pada dosis ini, pengobatan dini
dikaitkan dengan kurang memburuk di UPDRS skor daripada pengobatan
tertunda. Efek ini tidak dapat langsung dijelaskan oleh efek pada gejala saja,
karena kedua kelompok menerima perlakuan yang sama selama 9 bulan terakhir
penelitian. Secara teori bahwa hasil ini karena efek pada gejala yang
berkembang selama jangka waktu lama, tetapi penjelasan ini tampaknya tidak
mungkin, mengingat bahwa tidak ada indikasi bahwa lereng di awal-awal dan
kelompok-start tertunda yang konvergen setelah 9 bulan pengobatan.
Kemungkinan bahwa rasagiline mungkin memiliki efek neuroprotektif didukung
oleh penelitian laboratorium menunjukkan bahwa obat, dan metabolit yang 1(R) -aminoindan, memiliki efek antiapoptotic dan melindungi neuron dari
berbagai racun dalam berbagai models.9-12,18 -20 pelindung saraf dalam model
ini tampaknya berkaitan dengan sebuah cincin propargyl dimasukkan dalam
molekul rasagiline daripada MAO-B inhibition.20,21 lain MAO inhibitor-B dan
propargylamines telah diuji untuk efek penyakit-memodifikasi pada penyakit
Parkinson. Beberapa percobaan telah menunjukkan hasil yang positif dengan
selegiline, tetapi efek pembaur dari obat pada gejala tidak bisa dikesampingkan
out.22,23 Sebaliknya, percobaan TCH346 menunjukkan hasil negatif, tapi dosis
yang benar tidak mungkin telah used.24 Meskipun pelindung saraf adalah
penjelasan yang masuk akal untuk hasil terlihat dengan rasagiline pada dosis 1

mg per hari, mekanisme alternatif dapat menjelaskan hasil positif dalam studi
tertunda-start. Mekanisme ini termasuk pelestarian respon kompensasi yang
menguntungkan itu, sekali hilang, tidak dapat dipulihkan dan pencegahan respon
kompensasi maladaptif itu, setelah dibentuk, tidak dapat dibalik. Memang, telah
diusulkan bahwa pengenalan awal dari agen yang mempengaruhi gejala dapat
mempengaruhi respon kompensasi dan memberikan manfaat jangka panjang
dibandingkan dengan pengenalan kemudian dari agent.25 sama
Ada beberapa kekhawatiran mungkin dengan tertunda-start design26 dan
dengan sidang ini secara khusus. Pertama, tingkat putus sekolah yang tinggi
selama fase plasebo bisa mengacaukan hasil dengan tidak proporsional
mempengaruhi subyek dalam kelompok tertunda-start. Namun, kami mampu
mempertahankan tingkat putus sekolah relatif rendah, dan hasilnya dikonfirmasi
oleh beberapa analisis sensitivitas yang mencakup berbagai strategi imputasi.
Kedua, pasien dalam penelitian ini memiliki penyakit yang sangat awal, dan ada
risiko misdiagnosis dalam populasi tersebut. Namun, pengacakan harus
didistribusikan mata pelajaran ini sama-sama di antara kelompok perlakuan.
Ketiga, kami menggunakan estimasi kemiringan untuk perubahan dalam skor
UPDRS sebagai yang pertama titik akhir hirarkis, meskipun titik akhir ini belum
pernah digunakan sebelumnya dalam studi tentang penyakit Parkinson, dan
tidak ada jaminan bahwa memburuknya dalam skor UPDRS adalah linear.
Namun, hasil positif dan dikonfirmasi oleh analisis kategoris alternatif. Akhirnya,
fase plasebo bisa terlalu singkat untuk memungkinkan efek penyakitmemodifikasi terjadi. Namun, kami memang melihat manfaat dengan 1 mg
rasagiline per hari, dan memberikan plasebo untuk subyek dengan penyakit
Parkinson selama lebih dari 9 bulan mungkin akan menghasilkan tingkat putus
sekolah yang tidak dapat diterima. Signifikansi klinis dari perbedaan 1,7 poin di
UPDRS skor antara awal-awal dan tertunda-start kelompok yang menerima
rasagiline dengan dosis 1 mg per hari tidak diketahui, tetapi tidak mewakili
penurunan 38% dalam tingkat berubah dari awal. Selanjutnya, UPDRS adalah
ukuran relatif tidak sensitif pada subyek dengan penyakit dini dan mungkin tidak
menangkap peningkatan areas.27 nonmotor
Hal ini penting untuk mempertimbangkan konsekuensi klinis penelitian ini. Dari
sudut pandang praktis, temuan studi menunjukkan manfaat yang mungkin dari
penggunaan awal rasagiline dengan dosis 1 mg per hari; Namun, mengingat
temuan negatif untuk dosis 2 mg, kita tidak bisa sepenuhnya menyimpulkan
rasagiline bahwa pada dosis 1 mg per hari memiliki efek penyakit-memodifikasi.
Ini akan menjadi penting untuk menentukan apakah hasil ini dapat dikonfirmasi
dan apakah manfaat terlihat pada 18 bulan akan bertahan dan diterjemahkan ke
dalam mengurangi kecacatan kumulatif di daerah klinis yang bermakna seperti
gangguan cara berjalan dan keseimbangan dan disfungsi kognitif.