Sebuah dua Blind, Tertunda-Mulai Uji Coba

dari rasagiline di Penyakit Parkinson

Seorang pria 62 tahun datang dengan kelemahan dan koordinasi terganggu.

Fisik
Pemeriksaan mengungkapkan tremor istirahat dari tangan kanan, dengan
kekakuan ringan di
pergelangan tangan kanan, dan lambat, kiprah menyeret. Pasien dirujuk ke
seorang ahli saraf, yang
membuat diagnosis penyakit Parkinson dan memulai terapi dengan amantadine.
Awalnya, ada perbaikan dalam kondisi pasien. Namun, selama berikutnya
2 tahun, tremor pasien memburuk, dan tulisan tangannya menjadi penting untuk
huruf kecil. Gerakannya juga menjadi melambat di lengan kiri. Pada titik ini,
ahli saraf menganggap terapi dengan levodopa.

Masalah Klinis
Penyakit Parkinson adalah gangguan neurodegenerative yang penyebabnya
tidak diketahui. Pasien dengan
penyakit memiliki satu atau lebih temuan karakteristik, termasuk istirahat
tremor, kekakuan,
gerakan melambat, menurun ketangkasan, tulisan tangan kecil, postur tertekuk,
kiprah
gangguan, dan ketidakseimbangan. Selain perkembangan dari gangguan
gerakan setelah
beberapa tahun, demensia dapat mengembangkan, terutama di patients.1,2 tua
Usia rata-rata saat onset penyakit Parkinson adalah 57 tahun, 3 dan penyakit
mempengaruhi

1 sampai 2% dari populasi di atas usia 60 tahun. Kurang umum, penyakit ini
bisa
dimulai pada usia yang jauh lebih muda. Di antara pasien yang terkena penyakit
Parkinson,
kecepatan dan tingkat kemajuan dalam defisit neurologis bervariasi. Beban
pada kualitas-hidup tindakan
ketidaknyamanan minimal

menempati

spektrum

yang

luas,

dari

dan cacat untuk penurunan ditandai kemampuan sehubungan dengan

kemerdekaan,
keselamatan, dan komunikasi.

Patofisiologi dan Pengaruh Terapi

Patogenesis penyakit Parkinson belum dijelaskan secara penuh, dan penyakit
mungkin memiliki beberapa penyebab, termasuk faktor risiko genetik. Di antara
pasien dengan
Penyakit Parkinson, 10 sampai 15% memiliki riwayat keluarga sugestif kelainan
bawaan,
dan 11 bentuk genetik dari penyakit telah identified.5 Untuk kasus sporadis,
beberapa petunjuk metabolik telah diakui yang membimbing upaya pelindung
saraf
untuk pasien, 6 tetapi faktor memulai dan jalur akhir yang umum belum
belum didefinisikan.
The gangguan motorik penyakit Parkinson muncul dari hilangnya selektif
berpigmen
neuron otak tengah di pars substantia nigra compacta.7 neuron ini
proyek ke putamen dan berekor (striatum), di mana mereka melepaskan
dopamin.

Dopaminergik neurotransmisi di striatum adalah langkah pertama dalam sinyal

jalur yang melintas, secara berurutan, melalui globus yang
pallidus, inti subthalamic, dan
thalamus perjalanan ke korteks motorik. Parkinsonian
fitur muncul ketika lebih dari setengah
terminal saraf dopaminergik di striatum adalah
mati

Penelitian perintis setengah abad yang lalu oleh ahli saraf

Arvid Carlsson dan Oleh Hornykiewicz
mengungkapkan bahwa parkinson dapat dibalik
sementara oleh intervensi farmakologis untuk mengembalikan
striatal dopaminergik neurotransmission.10
Pembalikan ini dapat dicapai dengan dopaminergik
agonis, senyawa yang secara langsung merangsang
postsynaptic reseptor dopamin striatal.

administrasi dopamin itu sendiri tidak efektif karena dopamin tidak dapat
melewati sawar darah otak. Levodopa (3,4-dihidroksi-l-fenilalanin), sebuah
alami asam amino, adalah perantara dalam jalur sintesis dopamin (Gambar. 2).
Setelah konsumsi oral, levodopa secara aktif diangkut dari usus kecil bagian
atas ke dalam sirkulasi oleh mekanisme khusus untuk, netral asam amino l-

besar. Karena metabolisme yang sedang berlangsung dan distribusi levodopa

seluruh tubuh, hanya sebagian kecil dari obat mencapai
otak setelah transpor aktif di seluruh barrier.11 darah-otak Sesampai di sana,
dopamin cepat terbentuk dari levodopa oleh-l amino aromatik asam
dekarboksilase (AAAD). Meskipun konversi ke dopamin adalah mekanisme
utama yang menyebabkan efek farmakologis levodopa, obat juga
memiliki neuromodulatory langsung dan neurotransmitter actions12 yang
mungkin berkontribusi terhadap hasil antiparkinson nya. The coadministration
obat lain dapat meningkatkan efektivitas levodopa.13 Untuk menghambat
konversi ke dopamin di luar sistem saraf pusat, sehingga membatasi efek
samping sistemik, sebuah perifer
bertindak AAAD inhibitor (baik carbidopa atau benserazide) dikombinasikan
dengan levodopa. Obat lain dapat memodifikasi farmakokinetik dan
farmakodinamik dari levodopa. Levodopa yang
diberikan dalam bentuk langsung-release memiliki
izin paruh 1-3 jam, yang dapat
berkepanjangan oleh penghambatan catechol- perifer
O-methyltransferase (COMT) dengan entacapone
atau efek tolcapone.14 dopaminergik dapat ditingkatkan
dengan pusat bertindak monoamine oxidase
tipe B (MAO-B) inhibitor, selegiline atau rasagiline;
obat ini menghambat pemecahan dopamin
dihasilkan dari levodopa di pusat
sistem saraf

Bukti klinis
Meskipun pengalaman klinis dalam penggunaan levodopa
untuk mengobati parkinson telah banyak dilaporkan,

hanya dua publikasi sejak 1969 telah dijelaskan

terkontrol plasebo studies.17,18 Dalam lebih baru
dari dua, yang disebut Awal vs Kemudian Levodopa
Terapi di Penyakit Parkinson (ELLDOPA)
studi, para peneliti membandingkan 18 rejimen dari
150 mg, 300 mg, dan 600 mg levodopa (dengan
carbidopa) per hari. Selama 40 minggu pengobatan,
ada peningkatan dosis terkait di tingkat keparahan
parkinson, dibandingkan dengan plasebo
(Gambar. 3). Pengobatan levodopa telah dibandingkan
dengan agonis dopaminergik di sejumlah acak
uji klinis dan, kurang ketat, dengan
perawatan antiparkinson lainnya (seperti antikolinergik
obat, amantadine, dan inhibitor MAO-B).
Sebuah tinjauan sistematis dari percobaan yang tersedia
menunjukkan bahwa levodopa lebih mujarab ketimbang
pembanding yang diuji untuk gejala
monoterapi dari disease.1 Parkinson

Klinis Gunakan
Meskipun pengakuan efektivitas
levodopa diperlukan beberapa tahun penyelidikan, 21
obat akhirnya menjadi diterima sebagai pilihan
pengobatan untuk penyakit Parkinson. Sebagai

paling obat yang efektif untuk menghilangkan tanda-tanda motorik

dan gejala gangguan ini, levodopa juga bisa
berfungsi untuk memberikan konfirmasi diagnosis
Penyakit Parkinson. Dalam waktu 15 sampai 30 menit
setelah menerima dosis oral levodopa, pasien
dapat pulih dari gangguan sebelumnya dalam pidato,
ketangkasan, dan kiprah.
Namun, tidak semua fitur dari penyakit Parkinson
yang selalu dibantu oleh levodopa. Getaran
kadang-kadang tidak membaik, 22 dan retropulsive
ketidakseimbangan hampir tidak pernah melakukan. Selain itu, pola respon
terhadap levodopa dapat berubah dengan sesegera
2 tahun setelah memulai pengobatan. Dalam
5 tahun, hingga setengah dari pasien yang memakai levodopa
memiliki fluktuasi motorik, diskinesia, atau both.23-27
Sejak kombinasi levodopa dan dopaminergik sebuah
agonis menurunkan risiko masalah tersebut, 25,26
beberapa ahli merekomendasikan bahwa strategi ini menjadi
digunakan dalam memulai pengobatan dengan levodopa.
Pendekatan ini sangat cocok untuk muda
pasien dengan penyakit Parkinson yang lebih
rentan terhadap diskinesia. Meskipun penggunaan levodopa
dapat ditunda jika manifestasi klinis
penyakit Parkinson ringan dan ditoleransi, itu
mungkin satu-satunya pilihan yang efektif untuk mengontrol ketidaknyamanan

dan cacat bahkan dalam sedikit terpengaruh

pasien. Obat lain (misalnya, dopaminergik
agonis, amantadine, dan obat-obatan antikolinergik)
juga bisa sangat berguna sebagai terapi awal.
Levodopa ini paling sering digunakan dalam kombinasi
dengan AAAD inhibitor perifer
carbidopa (atau di luar Amerika Serikat dengan benserazid,
yang sama-sama berkhasiat pada permilligram sebuah
dasar). Dosis awal yang khas adalah onehalf
tablet mengandung 100 mg levodopa
dan 25 mg inhibitor AAAD, diminum tiga kali sehari untuk dosis total harian
150 mg
levodopa. Kedua carbidopa dan benserazid membutuhkan
dosis minimal 75 mg per hari untuk maksimal
penghambatan AAAD perifer untuk menghindari perifer
Efek samping levodopa (misalnya, hipotensi dan
mual).
Setelah terapi dimulai, levodopa biasanya
dititrasi ke atas selama beberapa minggu untuk dosis menyediakan
manfaat klinis yang memuaskan. Ini mungkin membutuhkan
hingga 400 sampai 800 mg sehari, dibagi menjadi tiga
atau empat dosis. Jika fitur parkinsonian tidak
dikendalikan oleh dosis harian lebih dari 1000 mg
levodopa, kemungkinan kesalahan diagnosis
Seharusnya dipertimbangkan.

Levodopa juga tersedia dalam controlledrelease sebuah

tablet mengandung 100 mg atau 200 mg
obat dalam kombinasi dengan carbidopa. Dengan ini
formulasi, bioavailabilitas levodopa menurun
sekitar 25%, dibandingkan dengan
yang segera-release product.28 Meskipun tersedia
persiapan dikendalikan-release dirancang
untuk pengiriman obat lebih luas, mereka umumnya melakukan
tidak mencapai banyak perpanjangan kadar plasma
levodopa atau menghindari berdenyut (dan nonphysiological)
stimulasi dopaminergik, 29 bahkan
bila dikombinasikan dengan inhibitor COMT atau
MAO-B.
Levodopa kadang-kadang diambil dengan makanan untuk
mencegah mual. Namun, makanan dengan protein tinggi
konten mungkin perlu dihindari, karena beban asam amino yang dihasilkan
dapat mengurangi serapan
levodopa dengan bersaing dengan operator di seluruh
usus mukosa dan darah-otak barrier.30-32
Pada beberapa pasien, mungkin diinginkan untuk meningkatkan
penyerapan levodopa oleh dosis penjadwalan
antara waktu makan. Dosis levodopa umumnya
tidak perlu disesuaikan pada pasien dengan ginjal
kegagalan atau penyakit hati.
Untuk meningkatkan kontrol gejala dalam memajukan

penyakit, levodopa dapat dikombinasikan dengan dopaminergik

agonis, inhibitor amantadine, MAO-B,
atau inhibitor COMT. Obat antikolinergik
atau amantadine dapat sangat berguna untuk beristirahat
getaran. Untuk pasien yang sudah memiliki diskinesia
atau efek samping dopaminergik lain,
dosis levodopa mungkin perlu diturunkan. Pasien
dengan penyakit Parkinson kadang-kadang telah rumit
rejimen obat menggabungkan beberapa
obat untuk mengoptimalkan mengurangi gejala-gejala. Meskipun
penggunaan dari polifarmasi dan sering administrasi
dosis strategi dibenarkan untuk beberapa
pasien untuk memaksimalkan kontrol parkinson,
dokter harus menyadari bahwa ketidakpatuhan
dengan jadwal yang rumit dari obat yang umum
occurs.33
Levodopa kompatibel dengan sebagian besar obat-obatan,
dengan beberapa interaksi obat. Suplemen zat besi dapat
mengurangi penyerapan levodopa dan harus
diambil minimal 2 jam sebelum atau setelah levodopa.
Piridoksin (vitamin B6) dapat meningkatkan metabolisme
levodopa dikelola sendiri tetapi tidak
mempengaruhi metabolisme obat ketika
diberikan dengan inhibitor AAAD.

Pengobatan pasien dengan Parkinson

penyakit selama inisiasi dan penyesuaian
dosis levodopa membutuhkan rutin tindak lanjut
menilai respon terhadap terapi. Karena kompleks
farmakologi levodopa dan obat
sering digunakan dengan itu, sebagian besar spesialis membuat
perubahan obat secara bertahap selama periode
minggu. Untuk dokter perawatan primer yang mengikuti
pasien dengan penyakit Parkinson, tinjauan
tanggapan farmakologis oleh ahli saraf adalah
dianjurkan pada interval 6 sampai 12 bulan. Checklist A
untuk mengoptimalkan terapi levodopa disediakan di
Tabel 1.
Seiring waktu, levodopa sering membutuhkan dosis lebih lanjut
penyesuaian atau obat ajuvan untuk mengoptimalkan
dampaknya. Peningkatan dosis atau jarak dekat
dosis dapat meniadakan kebutuhan untuk penggunaan adjunctive
MAO-B atau COMT inhibitor. Penghentian
levodopa, jika perlu, tidak boleh tiba-tiba, karena ini menimbulkan risiko
hiperpireksia parah
dan kekakuan mirip dengan neuroleptik ganas
syndrome.34 Meskipun obat "liburan" hingga
2 minggu telah digunakan dalam upaya untuk mengurangi bermotor
fluktuasi atau diskinesia, keselamatan seperti
pendekatan dipertanyakan, dan terapi

Penggunaan belum validated.35

Levodopa adalah obat yang paling hemat biaya
untuk mengobati berbagai macam masalah yang terkait
dengan penyakit Parkinson. Pada tahun 2007, rata-rata
Harga grosir 100 tablet 25 mg carbidopa
dan 100 mg levodopa adalah sekitar
$ 80; untuk 25 mg carbidopa dan 250 mg
levodopa, harga adalah sekitar $ 100. Itu
formulasi dikendalikan-release sedikit lebih
mahal.

Dampak buruk
Account stimulasi dopaminergik untuk levodopa ini
dampak buruk. Ketika dimulai, levodopa dapat menyebabkan
mual, muntah, hipotensi postural, dan jarang,
gangguan irama jantung. Kadang-kadang ini
masalah dibantu oleh titrasi lebih bertahap atau
dengan meningkatkan asupan harian inhibitor AAAD.
Di Amerika Serikat, carbidopa juga tersedia
sebagai produk terpisah yang dapat ditambahkan ke
tetap-kombinasi rejimen carbidopa-levodopa.
Midodrine atau fludrocortisone dapat berguna dalam
mengelola hypotension.37 postural Domperidone,
blocker reseptor dopamin perifer bertindak

yang tidak tersedia di Amerika Serikat, dapat

sangat efektif untuk mengendalikan mual dan muntah
tanpa memperburuk parkinsonisme.
Sedasi, mimpi hidup, mimpi buruk, dan halusinasi
kadang-kadang terjadi sebagai sisi-dosis terkait
efek, terutama pada pasien usia lanjut dengan kognitif
menurun. Jarang, gangguan kejiwaan lainnya
termasuk kebingungan, paranoia, dan negara-negara manik
dapat berkembang. Quetiapine atau clozapine mungkin efektif
dalam mengelola manifestasi seperti bermimpi hidup
atau hallucinations.38 Namun, konvensional
obat antipsikotik dapat memperburuk parkinsonisme.
Gangguan pengendalian impuls atau perilaku disfungsional
adalah masalah yang telah semakin
diakui dengan agonis dopaminergik tapi itu
terjadi lebih jarang dengan levodopa.39 ini
gangguan termasuk hypersexuality, judi kompulsif,
kegiatan berarti dan berulang-ulang (punding),
negara hypomanic, dan berlebihan adiktif
levodopa.
Seperti dibahas di atas, pengobatan levodopa jangka panjang
dapat dikaitkan dengan pengembangan
fluktuasi motorik dan diskinesia. Fluktuasi motorik
termasuk onset tertunda levodopa yang terapeutik

efek atau yang mengenakan off antara dosis.

Mengenakan off dari kepentingan levodopa ditandai
oleh munculnya kembali gejala Parkinson
penyakit, kejang otot yang menyakitkan, dan
berbagai symptoms40 nonmotor (misalnya, perubahan mood,
kecemasan, dysesthesias, dan diaphoresis). Diskinesia,
yang akhirnya dapat terjadi pada sampai
sepertiga dari pasien yang memakai levodopa, yang disengaja
gerakan choreiform yang dapat melibatkan setiap bagian
tubuh dan kadang-kadang memaksakan menonaktifkan atau
menyakitkan postures.26,27 Masalah-masalah ini dapat
dibantu oleh strategi memperluas farmakokinetik yang
profil dari levodopa.23,28 Amantadine kadang-kadang
berguna untuk memperbaiki levodopa-diinduksi diskinesia,
41 dan dopaminergik agonis dapat
membantu dalam mengelola fluktuasi motorik. Itu
Peran Helicobacter pylori infeksi dalam berkontribusi
fluktuasi motorik adalah subyek dari
penelitian terbaru, yang melaporkan bahwa kedua levodopa
penyerapan dan peringkat klinis membaik setelah
Infeksi ini eradicated.42

Area Ketidakpastian

Meskipun levodopa terus meningkatkan motorik

gangguan sepanjang perjalanan Parkinson
penyakit, juga telah diduga mempromosikan
perkembangan penyakit. Keprihatinan ini harus
sebagian besar telah didiskontokan dengan pandangan konsensus
dari dokter dan peneliti di field43 dan oleh
analisis retrospektif dari studi skala besar
levodopa treatment.44 Pemeriksaan lebih lanjut ini
pertanyaan datang dari acak, terkontrol plasebo
uji klinis menyelidiki tiga dosis harian
levodopa diberikan lebih dari 40 weeks.18 Di
dasar penilaian klinis, levodopa dikaitkan
dengan berkurangnya dosis terkait perkembangan
Penyakit Parkinson. Namun, ini jelas pelindung
efek tidak dikonfirmasi pada single-photonemission
computed tomography dari striatal yang
lesi dopaminergik; sebaliknya, ada doserelated
peningkatan kerugian dopaminergik, seperti
dibandingkan
dengan plasebo. Perbedaan antara
hasil klinis dan neuroimaging menanti lanjut
penjelasan.
Dua penelitian pengembangan penyakit telah membandingkan
neuroimaging dari jalur nigrostriatal

pada pasien yang secara acak ditugaskan untuk menerima

baik levodopa atau rejimen
Dibandingkan dengan levodopa,

baik

ropinirole45

atau

pramipexole.46

pengobatan dengan masing-masing agonis dopaminergik untuk

beberapa tahun mengakibatkan pengurangan kurang dopaminergik
proyeksi nigrostriatal. Apakah ropinirol
atau pramipexole dilindungi terhadap perkembangan
atau levodopa dipromosikan tidak bisa dipetik
dari studi ini. Saat ini, tidak ada klinis bermakna
pengobatan saraf untuk Parkinson
Penyakit telah identified.6
Sejak levodopa adalah prekursor melanin, memiliki
diduga bahwa obat bisa memicu ganas
melanoma. Namun, hubungan hipotetis ini
belum didukung oleh eksperimen
atau evidence.47 epidemiologi Kekhawatiran lain memiliki
didasarkan pada elevasi sederhana dalam plasma
tingkat homocysteine yang disebabkan oleh metabolisme levodopa.
Sejak tingkat homocysteine tinggi memberi sebuah
ditingkatkan risiko stroke, penyakit arteri koroner,
dan demensia, efek ini levodopa telah
diselidiki, namun bukti kesehatan didirikan
konsekuensi adalah lacking.48

Pedoman
Beberapa organisasi profesional telah mengeluarkan
pedoman yang berkaitan dengan efektivitas levodopa
pada pasien dengan penyakit Parkinson. Sebuah subkomite
American Academy of Neurology
direkomendasikan memulai pengobatan
dengan baik levodopa atau agonis dopaminergik
dan berkomentar bahwa kontrol yang unggul levodopa ini
gejala motor diimbangi dengan risiko dyskinesia.
49 subkomite juga menemukan bukti bahwa
kurang yang dikendalikan-release levodopa, sebagai
dibandingkan dengan produk segera-release,
meningkat "pada" waktu (jam dengan kontrol yang baik dari
gejala parkinsonian) pada pasien dengan bermotor
fluctuations49 atau meningkatkan hasil jangka panjang
di patients.50 Di Inggris, sebuah laporan oleh
Institut Nasional untuk Kesehatan dan Clinical Excellence
dari National Health Service direkomendasikan
bahwa dosis levodopa dijaga serendah
mungkin untuk mengurangi risiko komplikasi motorik.
51 Review berbasis bukti terapi
oleh gugus tugas dari Gerakan Masyarakat Disorder
(yang digambarkan levodopa monoterapi sebagai

pengobatan standar untuk keberhasilan gejala

terhadap penyakit Parkinson) menyimpulkan bahwa menambahkan
agonis dopaminergik untuk rejimen levodopa
meyakinkan mengurangi risiko jangka panjang
Motor complications.19,20

Rekomendasi
Levodopa adalah terapi yang efektif untuk kedua awal dan
stadium lanjut penyakit Parkinson akan dan
optimal untuk pasien dijelaskan dalam sketsa.
The coadministration levodopa dan
agonis dopaminergik akan mengurangi risiko
dari diskinesia dan motor fluktuasi, tapi 25,26
Kombinasi menambahkan beban dan kemungkinan sisi
efek. Sebuah rejimen perawatan khas adalah salah satu
100-mg segera-release tablet levodopa
dikombinasikan dengan 25 mg carbidopa atau benserazide
diberikan
tiga kali sehari pada waktu makan. Ada
ada keuntungan dari dimulai dengan berkelanjutan-release
levodopa.
52
Jika respon terhadap levodopa mulai luntur,

peningkatan setiap dosis 150-250 mg

mungkin cukup untuk memulihkan perbaikan klinis
pasien mungkin memiliki. walaupun
Penggunaan persiapan levodopa dikendalikan-release
dan inhibitor COMT atau MAO-B dimaksudkan
untuk lebih efek antiparkinson terus menerus,
kombinasi tersebut cenderung kurang efektif
dari dosis yang tumpang tindih dari segera-release
levodopa pada interval sedekat 2-3 hours.28
Dr. LeWitt melaporkan biaya kuliah penerimaan dari Allergan, Boehringer
Ingelheim, GlaxoSmithKline, Novartis, Schwarz Pharma
(sekarang UCB), Solstice, dan Vernalis (sekarang Ipsen), biaya konsultasi
dari Asubio, Boehringer Ingelheim, Brittania, Eisai, GlaxoSmithKline,
IMPAX, Kyowa, Merck, Neurim, neuroderm, Neurologix,
Novartis, Orion, Prestwick, SANTHERA, Schering-Plough, Schwarz
Pharma, Solvay, Spherics, Supernus, Valeant, Vernalis, dan XenoPort,
dan memberikan dukungan dari Boehringer Ingelheim, Chelsea
Therapeutics, Novartis, SANTHERA, Schering-Plough, dan Schwarz
Pharma. Tidak ada potensi konflik kepentingan lain yang relevan dengan ini
Artikel dilaporkan.