OBAT PENYAKIT PARKINSON

Pendahuluan Penyakit Parkinson (paralisis agitans) merupakan suatu sindrom dengan gejala utama berupa trias gangguan neuromuscular : tremor, rigiditas, alkinesia (hipokinesia) disertai kelainan postur tubuh dan gaya berjalan. Gerakan halus yang memerlukan koorinasi kerja otot skelet sukar dilakukan pasien misalnya menyuap makanan, mengancingkan baju dan menulis. Akibat gejala ini pasien sangat bergantung pada orang lain dalam kegiatan hidupnya sehari-hari. Berdasarkan etiologinya dikenal 3 jenis penyakit Parkinson yaitu parkinsonisme pascaensefalitis, parkinsonisme akibat obat, dan

parkinsonisme idiopatik. Berdasarkan gejala klinik Lonis Herzberg mengemukakan 5 tahap penyakit : a. Tahap 1. Gejala begitu ringan sehingga pasen tdak merasa terganggu. Hanya seorang ahli akan mendeteksi gejala dini penyit ini. b. Tahap 2. Gejala ringan dan mulai sedikit mangganggu. Biasanya berupa tremor ringan, bersifat variable, dan timbul hilang. Pasien merasa ada yang tidak beres seakanakan tangannya tidl lagi menurut perintah sehingga gelas dan barang lain lepas dari tangannya. c. Tahap 3. Gejala bertambah berat. Pasien sangat terganggu dan gangguan bertambah dari hari ke hari. Banyak pasien dengan bradikinetik berat tidak mengalamitremor sedangkan lebih sedikit pasien dengan tremor tidaak mengalami bredikinesia . Volume suara melemah dan menjadi monoton, wajah bagai topeng, disertai

tremor

dan

rigiditas.

Jalan

dengan

langkah

kecil

dan

kecendeerungan terjatuh mencolok pada tahap ini. d. Tahap 4. Tidak mampu lagi berdiri tegak, kepala, leher, dan bahu jatuh ke depan. Ini merupakan postur khas penyakit Parkinson. Pada tahap ini umumnya pasien juga mengalami efek samping levodopa yang mengganggu karena dosis yang diperlukan cukup besar. Mental pasien saat ini juga memburuk. Harus cepat membedakan memberatnya penyakit dan efek samping levodopa. e. Tahap 5. Memburuknya gejala terjadi terutama sewaktu kadar levodopa menurun tetapi efek samping tidak memungkinkan penambahan obat.pada tahap ini pengendalian penyakit sangat sulit dan menimbulkan keputusasaan baik pada pasien maupun keluarga.

Pada umumnya, penyebab Parkinson tidak diketahui. Penyakit ini ada hubungannya dengan penurunan aktivitas inhibitor neuron dopaminergik dalam substansi nigra dan korpus stratum-bagian dari system ganglia basalis otak yang berfungsi mengatur gerakan. Factor genetic tidak memainkan peran dominan dalam penyakit Parkinson, meskipun dapat mempengaruhi pada orang-orang yang peka pada penyakit tersebut. Mungkin factor lungkungan yang belum diketahui ikut mempengaruhi kenapa neuron dopaminergik tersebut berkurang. a. Substansia nigra : bagian dari system ekstrapiramidal merupakan sumber neuron dopaminergik yang berakhir dalam striatum. Setiap neuron dopaminergik akan membuat ribuan kontak sinaptikdalam striatum dan memodulasi sebagian besar aktivitas sel. Cabang dopaminergik dari substansi nigra ini mengeluarkan pacu secara tonik, bukan berdasakan respon gerakan muscular spesiik ataupun input sensoris. System dopaminergik memberikan pengaruh yang

bersifat tonik, terus menerus selama aktivitas motorik, bukan hanya dalam gerakan-gerakan tertentu. b. Striatum : biasanya, striatum dan substansia nigra dihubungkan oleh neuron yang mengeluarkan transmitter inhibitor GABA diterminalnya. Jalur inhibisi bersama ini biasanya mempertahankan suatu derajat inhibisi dari kedua daerah yang terpisah ini. Serabut saraf korteks serebri dan thalamus dalam neostriatum asetilkolin, berfungsi eksikatif, memacu dan mengatur gerakan-gerakan tubuh dibawah kehendak. Pada penyakit parkinson, destruksi sel dalam substansia nigra menimbulkan degenerasi neuron sehingga sekresi dopamine dalam neostriatum menurun. Inhibisi modulasi akan mengurangi pengaruh dopamine pada neostriatum, menyebabkan control gerakan otot pada Parkinson akan menurun. c. Parkinson sekunder : gejala Parkinson kadang-kadang terjadi setelah ensefalitis virus atau lesi vascular kecil yang multiple. Obatobat seperti fenotiazin da haloperidol yang berfungsi menghamba reseptor dopamine di otak, dapat juga memperlihatkan gejala Parkinson. Obat-obat ini tidak boleh digunakan pada penderita parkinson. Obat-Obat Anti Parkinson 1. Obat dopaminergik sentral a. Precursor dopamine (levodopa) Substitusi defisiensi dopamine-striatum tidak dapat dilakukan dengan pemberian dopamine, sebab dopamine tidak melintasi sawardarah otak. Dengan dilaporkannya hasil terapi parkinsonisme dengan dopa-rasemik oleh Cotzias dkk, pengobatan klinik penyakit Parkinson memasuki babak baru. Kemudian ternyata bahwa pengobatan dopa-

rasemik

banya

menimbulkan

efek

samping

yang

mengganggu.

Levodopa, sebagai isomer aktif lebih efektif dan kurang toksik. Mekanisme kerja levodopa pada gejala parkinsonisme diduga berdasarkan replesi kekurangan dopamine korpus striatum. Telah dibuktikan bahwa beratnya defisiensi dopamine sejalan dengan beratnya tiga gejala utama parkinsonisme dan konversi levodopa menjadi dopamine terajdi pada manusia. Selain itu, kadar dopamine di striatum pada pasien yang mendapat levodopa lima sampai delapan kali lebih tinggi disbanding yang tidak diobati. Pengubahan levodopa menjadi dopamine membutuhkan adanya dekarboksilase asam L-amino aromatic. Pada sebagain besar pasien Parkinson, aktivitas enzim ini menurun, tetapi agaknya mencukupi untuk mengubah levodopa menjadi dopamine. Kenyataan ini tidaklah menyingkirkan kemungkinan lain mekanisme kerja levodopa sebagai obat penyakit Parkinson.

b. Agonis dopamine Beberapa zat kimia memiliki sifat dopaminergik, dengan

mekanisme kerja merangsang reseptor dopaminergik sentral. Obat yang termuk golongan in ialah apomorfin, piribedil, brmokriptin, dan pergolin. Keterterimaan apomorfin maupun N-propil-noraportin sebagai obat penyakit Parkinson buruk karena efek emesisnya yang kuat. - Bromokriptin merupakan prototip kelompok ergolin yaitu alkaloid ergot yang bersifat dopaminergik, yang dikelompokkan sebagai ergolin. Dalam kelompok ini termasuk lesurid dan pergolid. Walaupun obatobat ini berbeda sifat farmakokinetiknya maupun afinitasnya terhadap berbagai subtype reseptor dopaminergik, efektivitas kliniknya sangat mirip. Bromokriptin merangsang reseptor dopaminergik. Obat ini lebih besar afinitasnya terhadap reseptor D2 dan merupakan antagonis reseptor D1. Organ yang dipengaruhi adalah yang memiliki reseptor

dopamine yaitu SSP, kardiovaskular, poros hopotalamus-hipofisis dan saluran cerna. Efektivitas bromokriptin pada penyakit Parkinson cukup nyata dan lebih nyata lagi pada pasien dengan derajat penyakit lebih berat. Kenyataan didukung oleh fakta : (1) efek terapi bromokriptin tidak tergantung dari enzim dekarboksilase; pada penyakit Parkinson terdapat defisiensi enzim tersebut di ganglia basal dan repon terapi levodopa biasanya kurang memuaskan dalam keadaan penyakit yang berat.; (2) bertambah beratnya penyakit akan lebih meningkatkan sensitivitas reseptor dopminergik

(supersiensitivitas denervasi). Pergolid mesilat, sama efektifnya dengan bromokriptin untuk mengatasi parkinsonisme dan hiperprolaktinemia. Obat yang

merupakan turunan ergolin yang paling poten ini merangsang reseptor D1 dan D2. Pergolid bermanfaat untuk pasien yang tidak responsive terhadap bromokriptin dan sebaliknya bomokriptin bermanfaat untuk pasien yang tidak responsive terhadap pergolid. - Lisurid, sama dengan bomokripin, merupakan agonis D2 dan antagonis D1. Lisurid juga merangasang 5 HT yang diduga mendasari halusinasi dan efek samping lainnya. Sifatnya yang larut aircocok untuk pemberian sebagai infuse. - Apomorfin, merupakan agonis dopamine. Afinitasnya tinggi terhadap reseptor D4 sedang untuk reseptor D2, D3, D4, dan 1D, 2B, 2C; rendah untuk reseptor D1. Apomorfin diindikasikan untuk terapi fenomena off pada terapi levodopa/karbidopa. Efek samping berupa halusinasi, diskinesia dan tingkah laku abnormal, perpanjangan interval Q-T juga dapat terjadi. Karena efek sampingnya dan berpotensi menyebabkan adiksi, apomorfin hanya diberikan bila pengobatan dengan agonis dopamine lain gagal. Karena sifat emetogenik perlu perlu pemberian antiemetic, yaitu trimetobenzamid,

300 mg tiga kali sehari, diberikan 3 hari sebelumnya dan diteruskan seama 2 bulan awal pengobatan. Jangan memberikan antiemetic antagonis dopamine, misalnya ondansetron kerena dilapokan

terjadinya hilang kesadaran dan hipotensi - Ripinirol, merupakan agonis murni D2, dopamine non-ergot. Ripinirol diindikasikan kepada penyait Parkinson awal atau lanjut. Dengan penundaan pemberian levodopa diharapkan efek samping diskinesia berkurang. - Pramipreksol, agonis dopamine non-ergot. Obat ini memperlihatkan afinitas khusus pada reseptor D3. Pramipreksol efektif sebagai monoterapi pada penyakit Parkinson ringan. Pada penyakit yang lebih berat berguna untuk menurunkan dosis levodopa. Obat ini diduga bersifat neuroprotektif berdasarkan daya menyingkirkan hydrogen peroksidadan meningkatkan aktivitas neurotropik pada sel

dopaminergik in vitro.

c. Perangsang SSP Pada terapi Parkinson, perangsang SSP bekerja memperlancar transmisi dopamine. Defisiensi dopamine tidak diperbaiki. Efek anti Parkinson hanya lemah dan perlu dikombinasikan dengan

antikolinergik. Untuk tujuan ini dekstroamfetamin diberikan 2 kali 5 mg sehari;metamfetamin 2 kali 2,5 mg sehari; atau metilfenidat, 2 kali 5 mg sehari.

2. Obat antikolinergik sentral Antikolinergik merupakan obat alternative levodopa dalam

pengobatan parkinsonisme. Prototip kelompok ini ialah triheksifenidil. Termasuk dalam kelompokini ialah biperidin, prosiklidin, benztropin, dan antihistamin dengan efek antikolinergik difenhidramin dan etopropazin.

Dasar kerja obat ini ialahmengurangi aktivitas kolinergik yang berlebihan di ganglian basal. Efek antikolinergik perifernya relative rendah dibandingkandengan atropine. Atropine dan alkaloid belladon lainnya merupakan obat pertama yang dimanfaatkan pada penyakit Parkinson tetapi bukan pilihan karena efek perifernya terlalu mengganggu. a. Triheksifenidil, senyawa kongeneriknya, dan benztropin. Obat-obat ini terutama berefek sentral. Dibandingkan dengan potensi atropine, triheksifenidil memperlihatkan potensi antispasmodic setengahnya, efek midriatik sepertiganya, efek terhadap kelenjar ludah dan vagus sepersepuluhnya. Seperti atropin, triheksifenidil dosis besa menyebabkan perangsangan otak. Ketiga senyawa kongenerik

triheksifenidil yaitu biperiden, sikrimin, dan prosiklidin, pada umumnya serupa triheksifenidil dalam efek antiparkinson maupun efek

sampingnya. Apabila terjadi toleransi terhadap triheksifenidil, obat-obat tersebut dapat digunakan sebagai pengganti Benztropin tersedia sebagai benzropin mesilat yaitu suatu

metansulfonat dari eter tropinbenzohidril. Eter ini terdiri atas gugus basa tropin dan gugus antihistamin (difenhidramin). Masing-masing bagian tetap mempertahankan sifat-sifatnya termasuk efek

antiparkinson. Efek sedasi gugus difenhidramin bermanfaat bagi mereka yang justru mengalami perangsangan akibat penggunaan obat lain, khususnya pada pasien yang berusia lanjut. Sebaliknya bagian basa tropinnya menimbulkan perangsangan. b. Senyawa antihistamin Beberapa antihistamin dapat dimanfaatkan efek antikolinergiknya untuk terapi penyakit Parkinson yaitu difenhidramin, fenindamin, orfenadrin, dan klorfenoksamin. Keempat senyawa ini memiliki sifat farmakologik yang mirip satu dengan lainnya.

Difenhidramin 50 mg, 3-4 kali sehari diberikan bersaa levodopa untuk mengatasi efek ansietas dan insomnia akibat levodopa. Walaupun menimbulkan perasaan kantuk, obat kelompk ini dapat memperbaiki suasana perasaan karena efek psikotropiknya

menghasilkan euphoria. Efek antikolinergik perifer lemah, sehingga besar ludah hanya sedikit dipengaruhi. c. Turunan fenotiazin Turunan fenotiazin merupakan kelompok obat yang paling sering menyebabkan gangguan ekstrapiramidal. Tetapi beberapa diantaranya justru berefek antiparkinson yaitu etopropazin, prometazin, dan dietazin. Perbedaan antara kedua sifat yang berlawanan ini mungkin dapat dijelaskan dengan SAR. Rumus kimia ketiga senyawa tersebut di atas memiliki atom N pada cincin inti fenotiazin oleh dua atom C sedangkan pada senyawa dengan sifat berlawanan pemisahan terjadi pada tiga atom C. Di samping ini ketiga senyawa tersebut memiliki gugus dietil pada atom N rantai alifatik. Rigiditas dan tremor dikurangi oleh obat ini sedangkan terhadap gejala lain efektivitasnya lebih kecil. Efek samping kantuk, pusing, dan gejala antikolinergik dapat terjadi. Dietazin dapat menyebabkan depresi sumsum tulang dengan manifestasi granulositopenia atau

agranuloitosis yang mngkin berbahaya. 3. Obat dopamino-antikolinergik a. Amantadin Amantadin adalah antivirus yang digunakan terhadap influenza Asia. Secara kebetulan penggunaan amantadin pada seorang pasien influenza yang juga menderita penyakit Parkinson memperlihatkan perbaikan gejala neurologic. Kenyataan ini merupakan titik tolak penggunaan amantadin pada pengobatan penyakit antiparkinson.

Amantadin diduga meningkatkan aktivitas dopaminergik serta menghambat aktivitas kolinergik di korpus striatum. Sebagai penjelasan telah dikemukakan bahwa amantadin membebaskan dopamine dari ujung saraf dan menghambat ambilan prasinaptik dopamine, sehingga memperpanjang waktu paruh dopamine di sinaps. Berbeda dengan levodopa, amantadin tidak meningkatkan HVA dalam CSS. Mekanisme kerjanya belum diketahui dengan pasti. Efektivitasnya sebagai antiparkinson lebih rendah daripada

levodopa tetapi respon lebih cepat (2-5 hari) dan efek sampingnya lebih rendah. Efektivitas amantdin tidak dipengaruhi umur, jenis kelamin, lamanya penyakit, jenis penyakit, dan pengobatan terdahulu.

Efektivitasnya paling nyata pada pasien yang kurang baik responnya terhadap levodopa. Pemberian amantadin dan levodopa bersamasama bersifat sinergis. Pada terapi dengan amatadin tunggal, efektivitasnya tidak bertahan dan hasil pengobatan menurun setelah 3-6 bulan. Pemberinamantadin dimulai dengan 100 mg sehari. Jika pasien cukup toleran setelah 1 minggu dosis dapat ditambah menjadi 2 kai 100 mg sehari dan kemudian menjadi 3 kali 100 mg sehari. Tetapi menurut Schwab dkk dosis lebih dari 200 mg sehari tidak memperlihatkan kenaika manfaat terapi yang berarti. Efek samping amantadin mnyerupai gejala intoksikasi atropine. Gejala yang dapat timbul adalah disorientasi, depresi, gelisah, insomnia, pusing, gangguan saluran cerna, mulut kering, dan dermatitis. Lima persen pasien menderita ganggaun proses berpikir, bingung, halusinasi, dan ansietas. Gejala ini terjadi pada awal terapi. Bersifat ringan dan bersifat reversible dan kadang-kadang menghilang walaupun pengobatan diteruskan. Aktivitas yang membutuhkan

kewaspadaan mental sebaiknya dihindarkan sampai kelompok gejala

jelas tidak ada. Livedo retikularis umum terjadi setalah 1 bulan setelah pengobatan dengan amantadin tetapi tidak memerlukan penghentian terapi. Terjadinya livedo retikularis diduga merupakan respon fisiologik akibat deplesi katekolamin dari depot ujung saraf perifer. Pada beberapa pasien, livedo retikularis disertai dengan edema pergelangan kaki. Amantadin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien epilepsy, ulkus peptic, atau pengobatan dengan perangsang SSP, misalnya amfetamin. Kombinasi amantadin dengan levodopa hanya dianjurkan bagi mereka yang tidak dapat mentoleransi levodopa dalam dosis optimal. b. Antidepresan trisiklik Imipramin atau amitriptilin sekali yang tetapi digunakan bia tersendiri efek

antiparkinsonnya

kecil

dikombinasi

dengan

anikolinergik dapat sangat bermanfaat. Dengan kombinasi ini, selain meningkatkan perbaikan rigiditas dan akinesia, gejala depresi juga diperbaiki. Untuk terapi penyakit Parkinson, imipramin atau amitriptilin dapat diberikan 10-25 mg, 4 kali sehari, pemberian ini dapat diteruskan dengan aman untuk waktu yang lama. 4. Penghambat enzim pemecah dopamine a. Penghambat monoamine oksidase-B Salah satu contoh obtnya adalah selegilin. Selegilin merupakan penghambat MAO-B yang relative spesifik. Saat ini dikenal dua bentuk penghambat MAO, tipe A yang terutama berhubungan dengan deaminasi oksidatif norepinefrin dan serotonin, tipe B yang

memperlihatkan aktivitas terutama pada dopamine. Penghambat MAO-A menyebabkan hipertensi bila terdapat tiramin yang masuk dari makanan, deimikian juga bila dikombinasi dengan levodopa. Selegilin dapat diberikan secara aman dalam kombinasi

dengan levodopa. Selektivitas ini hanya berlaku untuk dosis sampai 10 mg/hari. Selegilin menghambat deaminasi dopamine sehingga kadar dopamine diujung saraf dpaminergik lebih tinggi. Selain itu, ada hipotesis yang mengemukakan bahwa selegilin mungkin mencegah pembentukan neurotoksin endogen yang membutuhkan aktivasi ole MAO-B. Secara eksperimental pada hewan, selegilin mencegah parkinsonisme akibat MPTP. Mekanisme lain diduga berdasarkan pengaruh metabolitnya yaitu N-desmetil-selegilin, L-metamfetamin dan L-amfetamin. Metamfetamin dan amfetamin menghambat ambilan dopamine dan meningkatkan penglepasan dopamine. b. Penghambat katekoloksimetil transferase (COMT-inhibitor) Entakapon dan tolkapon merupakan inhibitor COMT yang bersifat reversible. Penambahan obat-obat ini pada karbidopa memperpanjang masa kerja karbidopa. Obat ini tertama berguna bila masa kerja karbidopa semakin memendek setelah pengobatan jangka panjang. Karena obat ini meningkatkan kadar levodopa di otak pada awal pengobatan, dosis karbidopa sebaiknya diturunkan kira-kira

sepertiganya. Efek samping levodopa dapat meningkat setelah pemberian obat golongan ini. Tolkapon dilaporkan lebih sering menimbulkan diare daripada entakapon. Tes fungsi hati peru dilaporkan setiap 2 minggu dalam 1 tahun pemberian tlkapon; tidak pada entakapon.

OBAT ANTIPARKINSON

OLEH: CITRA RAHAYU N11108320

MAKASSAR 2010