Cover Tugas

Kata Pengantar

Daftar Halaman

Bab I : Pendahuluan

Bab II : MOA, Faramakokinetik, Farmakodinamik, Dosis, Sediaam) Penyakit

Bab III : Rangkuman / Kesimpulan

LEVODOPA SEBAGAI PENGOBATAN PARKINSON

Seorang pria 62 tahun datang dengan kelemahan dan koordinasi terganggu. Pemeriksaan fisik

menunjukkan tremor saat istirahat (resting tremor) pada tangan kanan , dengan kekakuan ringan

di pergelangan tangan kanan , dan gaya berjalan dengan kaki yang menyeret dan lambat. Pasien

dirujuk ke dokter saraf, dimana dokter saraf mendiagnosis sebagai penyakit Parkinson dan

memulai terapi dengan Amantadine . Awalnya , terdapat perbaikan dalam kondisi pasien . Namun,

dalam 2 tahun terakhir, tremor pasien semakin memburuk , dan tulisan tangannya menjadi kecil .

Pergerakan pada tangan kiri juga mulai melambat . Dengan kondisi seperti ini, dokter saraf yang

menangani pasien tersebut mempertimbangkan untuk menggunakan terapi Levodopa.

1
MASALAH KLINIS: Penyakit Parkinson adalah gangguan neuro-degeneratif dengan penyebab

yang belum diketahui. Pada pasien dengan penyakit ini memiliki satu atau beberapa gejala klinis,

yaitu tremor pada saat istirahat, kekakuan, gerakan yang melambat, penurunan keterampilan,

tulisan menjadi kecil , postur tertekuk, gangguan pada gaya berjalan, dan ketidakseimbangan.

Sebagai akibat dari gangguan pergerakan atau movement disorder, pasien akan mengalami

demensia setelah beberapa tahun, khususnya pada orang yang lanjut usia.

Usia rata-rata pada penderita Parkinson adalah 57 tahun, dan penyakit mempengaruhi 1 sampai

2% dari populasi di atas usia 60 tahun. Penyakit ini jarang pada usia yang jauh lebih muda. Di

antara pasien yang menderita penyakit Parkinson, progresi dalam defisit neurologis bervariasi.

Beban pada kualitas hidup bervariasi mulai dari dari ketidaknyamanan yang minimal dan

penurunan kemampuan sehubungan dengan kemandirian, keselamatan, dan komunikasi.

PATOFISIOLOGI DAN EFEK DARI TERAPI: Patogenesis Parkinson belum sepenuhnya

dipahami, dan penyakit ini dapat memiliki beberapa penyebab, termasuk diantaranya faktor risiko

genetik. Di antara pasien dengan Parkinson, 10 sampai 15% memiliki riwayat keturunan

keluarga,dan 11 bentuk genetik dari penyakit ini telah teridentifikasi. Untuk kasus sporadik,

beberapa petunjuk metabolik yang telah diketahui , memberikan panduan terhadap

neuroprotection untuk pasien, tetapi faktor dasar dan jalur akhir yang umum belum didefinisikan.

Kerusakan motorik pada penyakit Parkinson muncul dari hilangnya pigmen neuron otak tengah

tertentu di pars substantia nigra compacta. Neuron-neuron ini berhadapan dengan putamen dan

membelakangi (striatum), di mana neuron-neuron ini melepaskan dopamin. Neurotransmisi

dopaminergik di striatum merupakan langkah awal dalam memberikan sinyal jalur yang melintas,

secara berurutan, melalui globus yang pallidus, inti subthalamic, dan jalur thalamus ke

2
Parkinsonian bermotor cortex. Gejala klinis muncul ketika lebih dari setengah terminal saraf

dopaminergik di striatum menghilang (Gbr. 1).

Penelitian setengah abad yang lalu oleh ahli saraf Arvid Carlsson dan Oleh Hornykiewicz

mengungkapkan bahwa Parkinson dapat diperbaiki sementara dengan menggunakan intervensi

farmakologis untuk mengembalikan striatal dopaminergik neurotransmission. Perbaikan ini dapat

dicapai dengan dopaminergik agonis, senyawa yang secara langsung merangsang postsynaptic

reseptor dopamin striatal.

3
 Gambar 1 : Hilangnya Neuron yang mensintesis Dopamine pada Batang Otak Penderita Parkinson
Sebuah perbandingan dari potongan otak coronal dari sebuah subyek kontrol (kiri) dan seorang
penderita Parkinson (kanan) yang mengilustrasikan hilangnya sebagian besar neuron yang
mengsintesis dopamin di substansia nigra pars compacta pada batang otak, yang memproyeksikan
caudatum dan putamen di cerebrum. Levodopa memasuki ke otak sebagai pengobatan Parkinson,
dimana Levodopa akan menstimulasi dopaminergic neurotransmission.

Pemberian dopamin itu sendiri tidak efektif karena dopamin tidak bisa melewati awar darah otak.

Levodopa (3,4-dihidroksi-l-fenilalanin), sebuah asam amino yang natural,yang merupakan

4
perantara dalam jalur sintesis dopamin (Gambar. 2). Setelah di konsumsi, Levodopa secara aktif

diangkut dari bagian atas usus halus ke dalam sirkulasi oleh mekanisme tertentu untuk asam-l

amino yang besar dan netral. Dikarenakan metabolisme yang tengah berlangsung dan distribusi

Levodopa ke seluruh tubuh, hanya sebagian kecil dari obat yang mencapai otak setelah transpor

aktif melewati sawar darah otak. Sesampai di sana, dopamin dengan cepat terbentuk dari Levodopa

oleh aromatik asam amino l- dekarboksilase (AAAD). Meskipun pengubahan atau konversi ke

dopamin merupakan mekanisme utama yang mengarah ke efek farmakologis dari Levodopa, obat

ini juga memiliki neuromodulatory langsung dan neurotransmitter actions yang dapat

berkontribusi untuk efek antiparkinson. Pemberian obat lain juga dapat meningkatkan efek

Levodopa. Untuk menghambat konversi ke dopamin di luar sistem saraf pusat, sehingga

membatasi efek samping sistemik, AAAD inhibitor (baik carbidopa atau benserazid)

dikombinasikan dengan Levodopa. Obat lain dapat memodifikasi farmakokinetik dan

farmakodinamik Levodopa.

5
 Gambar 2. Jalur Metabolisme Levodopa dan Dopamine, Menunjukkan Sites of Action oleh
Penggunna Obat-Obatan yang Menghambat dengan Levodopa
AAAD menunjukan aromatic l-amino acid decarboxylase,ALDH aldehyde dehydrogenase,
COMT catechol-O-methyltransferase, dan MAO-B monoamine oxidase tipe B

Levodopa yang dilepaskan dalam bentuk immediate memiliki waktu paruh 1-3 jam, yang dapat

diperpanjang dengan penghambatan catechol- perifer O-methyltransferase (COMT) dengan

entacapone atau efek tolcapone. Efek dopaminergik dapat ditingkatkan dengan pusat bertindak

monoamine oxidase tipe B (MAO-B) inhibitor, selegiline atau rasagiline; obat ini menghambat

pemecahan dopamine dihasilkan dari levodopa di pusat system saraf

GEJALA KLINIS: Meskipun pengalaman klinis dalam penggunaan levodopa untuk mengobati

parkinson telah banyak dilaporkan, hanya dua publikasi sejak 1969 telah mejelaskan studi

terkontrol plasebo. Pada dua studi yang terbaru, yang disebut Earlier versus Later Levodopa

6
Therapy in Parkinson Disease (ELLDOPA), para peneliti membandingkan rejimen dari 150 mg,

300 mg, dan 600 mg Levodopa (dengan carbidopa) per hari. Selama 40 minggu pengobatan, ada

peningkatan dosis yang terkait dengan tingkat keparahan parkinson, dibandingkan dengan placebo

(Gambar. 3). Pengobatan Levodopa telah dibandingkan dengan agonis dopaminergik di sejumlah

uji klinis acak dan dengan perawatan antiparkinson lainnya (seperti obat antikolinergik,

amantadine, dan inhibitor MAO-B). Sebuah tinjauan sistematis dari uji yang tersedia menunjukkan

bahwa Levodopa lebih efektif dibandingkan dengan pembanding yang diuji untuk monoterapi

penyakit Parkinson.

PENGGUNAAN SECARA KLINIS: Meskipun efektivitas Levodopa awalanya diragukan dalam

beberapa tahun penelitian, namun pada akhirnya obat ini diterima sebagai pilihan pengobatan

untuk penyakit Parkinson. Sebagai obat yang paling efektif untuk menghilangkan tanda-tanda

motorik dan gejala pada gangguan ini, Levodopa juga dapat berfungsi untuk memberikan

diagnosis konfirmasi Penyakit Parkinson. Dalam waktu 15 sampai 30 menit setelah mengkonsumis

Levodopa, pasien dapat membaik dari gangguan sebelumnya dalam berbicara,

kecekatan/keterampilan, dan gaya berjalan.

Namun, tidak semua gejala dari penyakit Parkinson dapat diperbaiki oleh Levodopa. Tremor

terkadang tidak membaik, dan ketidakseimbangan juga tidak ada perubahan yang signifikan.

Selain itu, pola respon terhadap levodopa dapat berubah dengan segera setelah dua tahun

dimulainya pengobatan. Dalam waktu 5 tahun, setengah dari pasien yang mengkonsumsi

Levodopa mengalami peningkatan motorik, diskinesia, atau keduanya. Setelah kombinasi dari

Levodopa dan dopaminergik menurukan masalah diatas, beberapa ahli merekomendasikan bahwa

cara ini dapat digunakan saat memulai pengobatan dengan Levodopa. Pendekatan ini sangat cocok

untuk penderita Parkinson dengan usia yang lebih muda dikarenakan lebih rentan terhadap

7
diskinesia. Meskipun penggunaan Levodopa dapat ditunda jika manifestasi klinis penyakit

Parkinson ringan dan dapat di tolerir, Levodopa mungkin menjadi satu-satunya pilihan yang efektif

untuk mengontrol ketidaknyamanan dan ketidakmampuan pada pasien. Obat lain (misalnya,

dopaminergik agonis, amantadine, dan obat-obatan antikolinergik) juga bisa sangat berguna

sebagai terapi awal.

Levodopa paling sering dikombinasikan dengan AAAD inhibitor perifer carbidopa (atau di luar

Amerika Serikat dengan benserazid, yang sama-sama memiliki efek pada permilligram sebuah

dasar). Dosis awal yang khas adalah satu setengah tablet yang mengandung 100 mg levodopa dan

25 mg inhibitor AAAD, diminum tiga kali sehari untuk dosis total harian 150 mg levodopa.

Carbidopa dan benserazid membutuhkan dosis minimal 75 mg per hari untuk penghambatan

8
AAAD perifer yang maksimal untuk menghindari efek samping perifer Levodopa (misalnya,

hipotensi dan mual).

Setelah terapi dimulai, Levodopa biasanya ditingkatkan selama beberapa minggu agar

mendapatkan manfaat klinis yang memuaskan. Hal ini membutuhkan 400 sampai 800 mg sehari,

dibagi menjadi tiga atau empat dosis. Jika gejala klinis parkinson tidak terkendali dengan dosis

harian Levodopa lebih dari 1000 mg, kesalahan diagnosis harus dipertimbangkan.

Levodopa juga tersedia dalam controlled release sebuah tablet mengandung 100 mg atau 200 mg

obat dalam kombinasi dengan carbidopa. Dengan ini formulasi, bio availabilitas levodopa

menurun sekitar 25%, dibandingkan dengan yang segera-release product.28 Meskipun tersedia

persiapan dikendalikan-release dirancang untuk pengiriman obat lebih luas, mereka umumnya

melakukan tidak mencapai banyak perpanjangan kadar plasma levodopa atau menghindari

berdenyut (dan nonphysiological) stimulasi dopaminergik, bahkan bila dikombinasikan dengan

inhibitor COMT atau MAO-B. Levodopa kadang-kadang diambil dengan makanan untuk

mencegah mual. Namun, makanan dengan protein tinggi konten mungkin perlu dihindari, karena

resultan beban asam amino dapat mengurangi serapan levodopa dengan bersaing dengan operator

di seluruh usus mukosa dan sawar darah otak. Pada beberapa pasien, mungkin diinginkan untuk

meningkatkan penyerapan levodopa oleh dosis penjadwalan antara waktu makan. Dosis levodopa

umumnya tidak perlu disesuaikan pada pasien dengan gagal ginjal atau penyakit hati. Untuk

meningkatkan kontrol gejala dalam memajukan penyakit, levodopa dapat dikombinasikan dengan

dopaminergik agonis, inhibitor amantadine, MAO-B, atau inhibitor COMT. obat antikolinergik

atau amantadine dapat sangat berguna untuk beristirahat getaran. Untuk pasien yang sudah

memiliki diskinesia atau efek samping dopaminergik lain, dosis levodopa mungkin perlu

diturunkan. Pasien dengan penyakit Parkinson kadang-kadang telah rumit rejimen obat

9
menggabungkan beberapa obat untuk mengoptimalkan mengurangi gejala-gejala. Meskipun

penggunaan dari polifarmasi dan sering administrasi dosis strategi dibenarkan untuk beberapa

pasien untuk memaksimalkan kontrol parkinson, dokter harus menyadari bahwa ketidakpatuhan

dengan jadwal yang rumit dari obat yang umum terjadi. Levodopa kompatibel dengan sebagian

besar obat-obatan, dengan beberapa interaksi obat. Suplemen zat besi dapat mengurangi

penyerapan levodopa dan harus diambil minimal 2 jam sebelum atau setelah levodopa. Piridoksin

(vitamin B6) dapat meningkatkan metabolism levodopa dikelola sendiri tetapi tidak

mempengaruhi metabolisme obat ketika diberikan dengan inhibitor AAAD. Pengobatan pasien

dengan Parkinson penyakit selama inisiasi dan penyesuaian dosis levodopa membutuhkan rutin

tindak lanjut menilai respon terhadap terapi. Karena kompleks farmakologi levodopa dan obat

sering digunakan dengan itu, sebagian besar spesialis membuat perubahan obat secara bertahap

selama periode minggu. Untuk dokter perawatan primer yang mengikuti pasien dengan penyakit

Parkinson, tinjauan tanggapan farmakologis oleh ahli saraf adalah dianjurkan pada interval 6

sampai 12 bulan. checklist A untuk mengoptimalkan terapi levodopa disediakan di Tabel 1. Seiring

waktu, levodopa sering membutuhkan dosis lebih lanjut penyesuaian atau obat ajuvan untuk

mengoptimalkan dampaknya. Peningkatan dosis atau jarak dekat dosis dapat meniadakan

kebutuhan untuk penggunaan adjunctive MAO-B atau COMT inhibitor. Penghentian levodopa,

jika perlu, tidak boleh tiba-tiba, karena ini menimbulkan risiko hiperpireksia parah dan kekakuan

mirip dengan neuroleptik ganas syndrome. Meskipun obat "diistirahatkan” hingga 2 minggu

semenjak digunakan dalam upaya untuk mengurangi fluktuasi motorik atau diskinesia,

keselamatan seperti pendekatan dipertanyakan, dan terapi Penggunaan belum validated. Levodopa

adalah obat yang paling hemat biaya untuk mengobati berbagai macam masalah yang terkait

dengan penyakit Parkinson. Pada tahun 2007, rata-rata Harga grosir 100 tablet 25 mg carbidopa

10
dan 100 mg levodopa adalah sekitar $ 80; untuk 25 mg carbidopa dan 250 mg levodopa, harga

adalah sekitar $ 100. Itu formulasi dikendalikan-release sedikit lebih expensive.

DAMPAK BURUK: Account stimulasi dopaminergik untuk levodopa ini dampak buruk. Ketika

dimulai, levodopa dapat menyebabkan mual, muntah, hipotensi postural, dan jarang, gangguan

irama jantung. Kadang-kadang ini masalah dibantu oleh titrasi lebih bertahap atau dengan

meningkatkan asupan harian inhibitor AAAD. Di Amerika Serikat, carbidopa juga tersedia sebagai

produk terpisah yang dapat ditambahkan ke tetap-kombinasi rejimen carbidopa-levodopa.

Midodrine atau fludrocortisone dapat berguna dalam mengelola hypotension. postural

Domperidone, blocker reseptor dopamin perifer bertindak yang tidak tersedia di Amerika Serikat,

dapat sangat efektif untuk mengendalikan mual dan muntah tanpa memperburuk parkinsonisme.

Sedasi, mimpi hidup, mimpi buruk, dan halusinasi kadang-kadang terjadi sebagai sisi-dosis terkait

efek, terutama pada pasien usia lanjut dengan kognitif menurun. Jarang, gangguan kejiwaan

lainnya termasuk kebingungan, paranoia, dan negara-negara manic dapat berkembang. Quetiapine

atau clozapine mungkin efektif dalam mengelola manifestasi seperti bermimpi hidup atau

hallucinations. Namun, konvensional obat antipsikotik dapat memperburuk parkinsonisme.

Gangguan pengendalian impuls atau perilaku disfungsional adalah masalah yang telah semakin

diakui dengan agonis dopaminergik tapi itu terjadi lebih jarang dengan levodopa. Gangguan ini

termasuk hypersexuality, judi kompulsif, kegiatan berarti dan berulang-ulang (punding), negara

hypomanic, dan berlebihan adiktif levodopa. Seperti dibahas di atas, pengobatan levodopa jangka

panjang dapat dikaitkan dengan pengembangan fluktuasi motorik dan diskinesia. Fluktuasi

motorik termasuk onset tertunda levodopa yang efek terapeutik atau yang mengenakan off antara

dosis. Mengenakan off dari kepentingan levodopa ditandai oleh munculnya kembali gejala

Parkinson penyakit, kejang otot yang menyakitkan, dan berbagai gejala nonmotor (misalnya,

11
perubahan mood, kecemasan, dysesthesias, dan diaphoresis). Diskinesia, yang akhirnya dapat

terjadi pada sampai sepertiga dari pasien yang memakai levodopa, yang disengaja gerakan

choreiform yang dapat melibatkan setiap bagian tubuh dan kadang-kadang memaksakan

menonaktifkan atau menyakitkan postures. Masalah-masalah ini dapat dibantu oleh strategi

memperluas farmakokinetik yang profil dari levodopa. Amantadine kadang-kadang berguna untuk

memperbaiki levodopa-diinduksi diskinesia, dan dopaminergik agonis dapat membantu dalam

mengelola fluktuasi motorik. Itu Peran Helicobacter pylori infeksi dalam berkontribusi fluktuasi

motorik adalah subyek dari penelitian terbaru, yang melaporkan bahwa kedua levodopa

penyerapan dan peringkat klinis membaik setelah Infeksi ini diberantas.

Area Ketidakpastian: Meskipun levodopa terus meningkatkan motorik gangguan sepanjang

perjalanan Parkinson penyakit, juga telah diduga mempromosikan perkembangan penyakit.

Keprihatinan ini harus sebagian besar telah didiskontokan dengan pandangan consensus dari

dokter dan peneliti di field dan oleh analisis retrospektif dari studi skala besar pengobatan dengan

levodopa. Pemeriksaan lebih lanjut ini pertanyaan datang dari acak, terkontrol placebo uji klinis

menyelidiki tiga dosis harian levodopa diberikan lebih dari 40 minggu. Di dasar penilaian klinis,

levodopa dikaitkan dengan berkurangnya dosis terkait perkembangan Penyakit Parkinson. Namun,

ini jelas pelindung efek tidak dikonfirmasi pada single-photonemission computed tomography dari

striatal yang lesi dopaminergik; sebaliknya, ada doserelated peningkatan kerugian dopaminergik,

seperti dibandingkan dengan plasebo. Perbedaan antara hasil klinis dan neuroimaging menanti

lanjut penjelasan. Dua penelitian pengembangan penyakit telah membandingkan neuroimaging

dari jalur nigrostriatal pada pasien yang secara acak ditugaskan untuk menerima baik levodopa

atau rejimen baik ropinirol atau pramipexole. Dibandingkan dengan levodopa, pengobatan dengan

masing-masing agonis dopaminergik untuk beberapa tahun mengakibatkan pengurangan kurang

12
dopaminergik proyeksi nigrostriatal. apakah ropinirol atau pramipexole dilindungi terhadap

perkembangan atau levodopa dipromosikan tidak bisa dipetik dari studi ini. Saat ini, tidak ada

klinis bermakna pengobatan saraf untuk Parkinson Penyakit telah diidentifikasi Sejak levodopa

adalah prekursor melanin, memiliki diduga bahwa obat bisa memicu ganas melanoma. Namun,

hubungan hipotetis ini belum didukung oleh eksperimen atau evidence. epidemiologi

Kekhawatiran lain memiliki didasarkan pada elevasi sederhana dalam plasma tingkat

homocysteine yang disebabkan oleh metabolisme levodopa. Sejak tingkat homocysteine tinggi

memberi sebuah ditingkatkan risiko stroke, penyakit arteri koroner, dan demensia, efek dari

levodopa ini telah diselidiki, namun bukti kesehatan didirikan konsekuensi adalah masih kurang

atau sedikit.

Pedoman: Beberapa organisasi profesional telah mengeluarkan pedoman yang berkaitan dengan

efektivitas levodopa pada pasien dengan penyakit Parkinson. Sebuah subkomite American

Academy of Neurology direkomendasikan memulai pengobatan dengan baik levodopa atau agonis

dopaminergik dan berkomentar bahwa kontrol yang unggul levodopa ini gejala motor diimbangi

dengan risiko dyskinesia. subkomite juga menemukan bukti bahwa kurang yang dikendalikan-

release levodopa, sebagai dibandingkan dengan produk segera-release, meningkat "pada" waktu

(jam dengan kontrol yang baik dari gejala parkinsonian) pada pasien dengan fluktuasi motorik atau

meningkatkan hasil jangka panjang pada pasien. Di Inggris, sebuah laporan oleh Institut Nasional

untuk Kesehatan dan Clinical Excellence dari National Health Service direkomendasikan bahwa

dosis levodopa dijaga serendah mungkin untuk mengurangi risiko komplikasi motorik. Review

berbasis bukti terapi oleh gugus tugas dari Gerakan Masyarakat Disorder (yang digambarkan

levodopa monoterapi sebagai pengobatan standar untuk keberhasilan gejala terhadap penyakit

13
Parkinson) menyimpulkan bahwa menambahkan agonis dopaminergik untuk rejimen levodopa

meyakinkan mengurangi risiko jangka panjang komplikasi motorik.

Rekomendasi: Levodopa adalah terapi yang efektif untuk stadium awal dan stadium lanjut pada

penyakit Parkinson dan bisa mengoptimalkan keadaan pada pasien. The coadministration

levodopa dan agonis dopaminergik dapat mengurangi risiko dari diskinesia dan fluktuasi motorik,

tetapi kombinasi dengan penambahan beban dan kemungkinan munculnya efek samping. Sebuah

rejimen perawatan khas adalah salah satu 100-mg segera-release tablet levodopa dikombinasikan

dengan 25 mg carbidopa atau benserazide diberikan tiga kali sehari pada waktu makan. Ada ada

keuntungan dari dimulai dengan berkelanjutan-release levodopa. respon terhadap levodopa

dimulai pada saat keadaan santai, peningkatan dosis dari 150-250 mg mungkin cukup untuk

memulihkan perbaikan klinis pada pasien. Walaupun penggunaan persiapan levodopa

dikendalikan-release dan inhibitor COMT atau MAO-B dimaksudkan untuk lebih efek

antiparkinson terus menerus, kombinasi tersebut cenderung kurang efektif dari dosis yang

tumpang tindih dari segera-release levodopa pada intervalwaktu sekitar 2 sampai 3 jam.

14