CLOZAPINE

APG II sering disebut juga sebagai Serotonin Dopamin

Antagosis (SDA) atau antipsikotik atipikal. APG II
mempunyai mekanisme kerja melalui interaksi antara
serotonin dan dopamin pada ke 4 jalur dopamin di otak. Hal
ini yang menyebabkan efek samping EPS lebih rendah dan
sanagat efektif untuk mengatasi gejala negatif. Perbedaan
antara APG I dan APG II adalah APG I hanya dapat memblok
reseptor D2 sedangkan APG II memblok secara bersamaan
reseptor serotonin (5HT2A) dan reseptor dopamin (D2).
Kerja obat antipsikotik generasi kedua pada dopamin
pathways:

1. Mesokortikal Pathways
Antagonis 5HT2A tidak hanya akan menyebabkan
berkurangnya blokade terhadap antagonis D2 tetapi juga
menyebabkan terjadinya aktivitas dopamin pathways sehingga
terjadi keseimbangan antara keseimbangan antara serotonin
dan dopamin. APG II lebih berpengaruh banyak dalam
memblok reseptor 5HT2A dengan demikian meningkatkan
pelepasan dopamin dan dopamin yang dilepas menang dari
pada yang dihambat di jalur mesokortikal. Hal ini
menyebabkan berkurangnya gejala negatif maka tidak terjadi
lagi penurunan dopamin di jalur mesokortikal dan gejala
negatif yang ada dapat diperbaiki.
APG II dapat memperbaiki gejala negatif jauh lebih baik
dibandingkan APG I karena di jalur mesokortikal reseptor
5HT2A jumlahnya lebih banyak dari reseptor D2, dan APG II
lebih banyak berkaitan dan memblok reseptor 5HT2A dan
sedikti memblok reseptor D2 akibatnya dopamin yang di lepas
jumlahnya lebih banyak, karena itu defisit dopamin di jalur
mesokrtikal berkurang sehingga menyebabkan perbaikan
gejala negatif skizofrenia.1,6,8
2. Mesolimbik Pathways
APG II di jalur mesolimbik, antagonis 5HT2A gagal untuk
mengalahkan antagonis D2 di jalur tersebut. jadi antagonsis
5HT2A tidak dapat mempengaruhi blokade reseptor D2 di
mesolimbik, sehingga blokade reseptor D2 menang. Hal ini
yang menyababkan APG II dapat memperbaiki gejala positif
skizofrenia. Pada keadaan normal serotonin akan menghambat
pelepasan dari dopamin.1,6
3. Tuberoinfundibular Pathways
APG II di jalur tuberoinfundibular, antagonis reseptor 5HT2A
dapat mengalahkan antagonis reseptor D2. Hubungan antara
neurotransmiter serotonin dan dopamin sifatnya antagonis dan
resiprokal dalam kontrol sekresi prolaktin dari hipofise.
Dopamin akan menghambat pengelepasan prolaktin,
sedangkan serotonin menigkatkan pelepasan prolaktin.
Pemberian APG II dalam dosis terapi akan menghambat
reseptor 5HT2A sehingga menyebabkan pelepasan dopamin
menigkat. Ini mengakibatkan pelepasan prolaktin menurun
sehingga tidak terjadi hiperprolaktinemia.1,6
4. Nigrostriatal Pathways
Jalur ini berproyeksi dari substansia nigra menuju ganglia
basalis. Fungsi jalur nigrostriatal adalah untuk mengontrol
pergerakan. Bila jalur ini diblok, akan terjadi kelainan
pergerakan seperti pada Parkinson yang disebut
extrapyramidal reaction (EPR). Gejala yang terjadi antara lain
akhatisia, dystonia (terutama pada wajah dan leher), rigiditas,
dan akinesia atau bradikinesia.
APG II dalam klinis praktis, memiliki empat keuntungan,
yaitu:
1. APG II menyebabkan EPS jauh lebih kecil dibandingkan
APG I, umunya pada dosis terapi sangat jarang terjadi EPS.
2. APG II dapat mengurangi gejala negatif dari skzofrenia dan
tidak memperburuk gejala negatif seperti yang terjadi pada
pemberian APG II.
3. APG II menurunkan gejalan afektif dari skizofrenia dan
sering digunakan untuk pengobatan depresi dan gangguan
bipolar yang resisten.
4. APG II menurunkan gejala kognitif pada pasien skizofrenia
dan penyakit Alzheimer.1,6
Antipsikotik generasi kedua yang digunakan sebagai:
First line: Risperidone, Olanzapine, Quetiapine, Ziprasidone,
Aripiprazole
Second line: Clozapine.
Keuntungan yang didapatkan dari pemakaian APG II selain
efek samping yang minimal juga dapat memperbaiki gejala
negatif, kognitif dan mood sehingga mengurangi
ketidaknyamanan dan ketidakpatuhan pasien akibat pemakian
obat antipsikotik. Pemakaian APG II dapat meningkatkan
angka remisi dan menigkatkan kualitas hidup penderita
skizofrenia karena dapat mengembalikan fungsinya dalam
masyarakat.
Merupakan APG II yang pertama dikenal, kurang
menyebabkan timbulnya EPS, tidak menyebabkan terjadinya
tardice dyskinesia dan tidak terjadi peningkatan dari prolaktin.
Clozapine merupakan gold standard pada pasien yang telah
resisten dengan obat antipsikotik lainnya. Profil
farmakoligiknya atipikal bila dibandingkan dengan
antipsikotik lain. Dibandingkan terhadap psikotropik yang
lain, clozapine menunjukkan efek dopaminergik rendah, tetapi
dapat mempengaruhi fungsi saraf dopamin pada sistem
mesolimbik-mesokortikal otak, yang berhubungan dengan
fungsi emosional dan mental yang lebih tinggi, yang berbeda
dari dopamin neuron di daerah nigrostriatal (darah gerak) dan
tuberoinfundibular (daerah neruendokrin). 1
Clozapine efektif untuk menggontrol gejala-gejala psikosis
dan skizofrenia baik yang positif (iritabilitias) maupun yang
negatif (social disinterest dan incompetence, personal
neatness). Efek yang bermanfaat terlihat dalam waktu 2
minggu, diikuti perbaikan secara bertahap pada minggu-
minggu berikutnya. Obat ini berguna untuk pasien yang
refrakter dan terganggu berat selam pengobatan.1,3
Secara farmakokinetik, clozapine di absorpsi secara cepat dan
sempurna pada pemberian per oral. Kadar puncak plasma
tercapai pada kira-kira 2 jam setelah pemberian obat, dengan
waktu paruh rata-rata 12 jam (antara 10-16 jam) sehingga
pemberiannya dianjurkan 2 kali dalam sehari. Distribusi dari
clozapine dibandingkan obat antipsikotik lainnya lebih
rendah. Umunya afinitas dari clozapine rendah pada reseptor
D2 dan tinggi pada reseptor 5HT2A sehingga cenderung
rendah untuk menyebabkan terjadinya efek samping EPS.
1,3,8
Dosis :1,3
- Hari 1 : 1 – 2 x 12,5 mg.
- Berikutnya ditingkatkan 25 – 50 mg / hari sp 300 – 450 mg /
hari dengan pemberian terbagi.
- Dosis maksimal 150-600 mg / hari.
- Sediaan tablet 25 mg dan 100 mg
Efek samping : 1,3
- Granulositopeni, agranulositosis, trombositopeni, eosinofilia,
leukositosis, leukemia.
- Ngantuk, lesu, lemah, tidur, sakit kepala, bingung, gelisah,
agitasi, delirium.
- Mulut kering atau hipersalivasi, penglihatan kabur, takikardi,
postural hipotensi, hipertensi.
Kontra indikasi :
- Ada riwayat toksik/hipersensitif.
- Gangguan fungsi Sumsum tulang.
- Psikosis alkoholik dan psikosis toksik lainnya.
- Koma.
- Depresi SSP.
- Ganguan jantung dan ginjal berat.
- Gangguan liver.