TUGAS BIOMEDIK

“LEVODOPA MECHANISM as ANTIPARKINSONIAN DRUG”

AZKA TAJUSSYAROF EL MUZAKKA

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS DIPONEGORO
 Pendahuluan

Levodopa merupakan terapi gold standard dalam mengobati penyakit parkinson.

Levodopa merupakan precursor dopamin yang dapat menembus Blood Brain Barrier.
Levodopa umumnya ditambah dengan karbidopa yang merupakan inhibitor dekarboksilase
perifer (PDI). karbidopa menghambat dekarboksilasi levodopa menjadi dopamin dalam
sirkulasi sistemik, sehingga memungkinkan untuk distribusi levodopa lebih besar ke dalam
sistem saraf pusat. Levodopa memberikan manfaat antiparkinson terbesar untuk tanda-tanda
dan gejala motorik, dengan efek samping paling sedikit dalam jangka pendek. Namun untuk
penggunaan jangka panjang levodopa dikaitkan dengan fluktuasi motorik ("wearing-off ")
dan diskinesia.

Secara umum efek terapi levodopa untuk memperbaiki rigiditas, akan tetapi kurang
efektif untuk mengatasi tremor dan gangguan keseimbangan. Terapi dengan levodopa
dimulai pada dosis rendah dan dinaikkan dosisnya perlahan-lahan. Beberapa efek samping
dari levodopa antara lain hipotensi, diskinesia, artimia, gangguan gastrointestinal, serta
gangguan pernafasan. Selain itu dapat muncul juga gangguan psikiatrik seperti ansietas,
halusinasi pendengaran, dan gangguan tidur.

Efek samping levodopa pada pemakaian bertahun-tahun adalah diskinesia yaitu

gerakan motorik tidak terkontrol pada anggota gerak maupun tubuh. Respon penderita yang
mengkonsumsi levodopa juga semakin lama semakin berkurang. Untuk menghilangkan efek
samping levodopa, jadwal pemberian diatur dan ditingkatkan dosisnya, juga dengan
memberikan tambahan obat-obat yang memiliki 20 mekanisme kerja berbeda seperti dopamin
agonis, COMT inhibitor atau MAO-B inhibitor.
Farmakokinetik

Farmakokinetik levodopa hampir seluruhnya diabsorpsi.

Absorpsi

Absorpsi levodopa per oral hampir seluruhnya diabsorpsi dengan hanya 2% yang ekskresi di
feses. Namun hanya 30% konsentrasi levodopa yang berhasil masuk sistem peredaran darah
dan tidak dimetabolisme di saluran pencernaan pada pemberian levodopa tanpa karbidopa.
Peningkatan dosis levodopa tidak menambah konsentrasi levodopa dalam darah.

Bioavailabilitas levodopa meningkat 2-3 kalinya jika pemberian bersamaan dengan inhibitor
dekarboksilase. Konsentrasi puncak di plasma absorbsi via oral levodopa adalah 30 menit
sampai 2 jam. Waktu paruh levodopa meningkat bermakna dari 1-3 jam menjadi 15 jam
dengan pemberian bersamaan dengan karbidopa.

Penyerapan levodopa juga dipengaruhi oleh komposisi protein, semakin tinggi konsumsi
protein (65-104 gram protein) saat pemberian intravena levodopa konstan membuktikan
bahwa lebih banyak LNAA akan membuat efek terapeutik levodopa menurun. Protein yang
direkomendasikan per harinya adalah 0.8 gram protein/kgbb/hari, agar tidak mengganggu
kerja levodopa.

Distribusi

Levodopa didistribusikan ke seluruh tubuh sebanyak 65% dari total volume tubuh. Distribusi
yang mencapai hingga sistem saraf pusat hanya kurang dari 1%. Levodopa dapat melewati
sawar darah otak dimediasi oleh stereospesifik sistem transpor large neutral amino
acid (LNAA). Pemberian levodopa intravena 50 mg Vss (Volume steady state) pada populasi
usia muda dan sehat ditemukan meningkat sebanyak 70% dibandingkan dengan populasi usia
tua. Levodopa melewati plasenta dan didistribusikan ke ASI.

Metabolisme

95% metabolisme levodopa terdekarbosilasi menjadi dopamin terjadi pre-sistemik oleh

enzim L-aromatic amino acid decarboxylase (AAAD) di gaster, lumen usus halus, ginjal,
adrenal, limfa, jantung, liver, dan pembuluh darah otak. Levodopa juga termetoksilasi oleh
enzim liver catechol-O-methyltransferase (COMT)menjadi 3-O-methyldopa (3-OMD)
dimana tidak dapat diubah menjadi dopamin sentral. Levodopa juga dimetabolisme oleh
tyrosine aminotransferase lewat proses transamilasi. Proses transamilasi ini bersifat
reversibel, maka 3,4-dihydroxyphenylpyruvat, berfungsi sebagai prekursor levodopa.
Levodopa juga teroksidasi oleh enzim tyrosinase dan oksidan lainnya, hasilnya adalah
cysteinyldopa menjadi dopa quinone yang kemudian dimetabolisme menjadi melanin. Oleh
karena kedua hal ini levodopa yang berhasil sampai sistem saraf pusat hanya berkisar 1%.

Ekskresi

Administrasi oral dosis 100 mg levodopa, sebanyak 90% dosis radioaktif dapat ditemukan di
urin 48 jam kemudian. Apabila dikombinasikan dengan karbidopa (100 mg dosis tunggal
maupun 100 mg 3 kali sehari) ekskresi berkurang sebanyak 60% pada urin 48 jam.

Di dalam otak levodopa dirubah menjadi dopamine. L-dopa akan diubah menjadi
dopamine pada neuron dopaminergic oleh L-aromatik asam amino dekarboksilase
(dopadekarboksilase). Walaupun demikian, hanya 1-5% dari L-Dopa memasuki neuron
dopaminergik, sisanya dimetabolisme di sembarang tempat, mengakibatkan efek samping
yang luas. Karena mekanisme feedback, akan terjadi inhibisi pembentukan L-Dopa endogen.
Carbidopa dan benserazide adalah dopa dekarboksilase inhibitor, membantu mencegah
metabolisme L-Dopa sebelum mencapai neuron dopaminergik.
 Mekanisme dari levodopa dan interaksi dengan obat parkinson lainnya.

Levodopa mengurangi tremor, kekakuan otot dan memperbaiki gerakan. Penderita

penyakit parkinson ringan bisa kembali menjalani aktivitasnya secara normal. Obat ini
diberikan bersama carbidopa untuk meningkatkan efektivitasnya & mengurangi efek
sampingnya. Banyak dokter menunda pengobatan simtomatis dengan levodopa sampai
memang dibutuhkan. Bila gejala pasien masih ringan dan tidak mengganggu, sebaiknya
terapi dengan levodopa jangan dilakukan. Hal ini mengingat bahwa efektifitas levodopa
berkaitan dengan lama waktu pemakaiannya. Levodopa melintasi sawardarah-otak dan
memasuki susunan saraf pusat dan mengalami perubahan enzimatik menjadi dopamin.
Dopamin menghambat aktifitas neuron di ganglia basal.
Sumber :

1. Khor SP, Hsu A. The Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Levodopa in the

Treatment of Parkinson's Disease. In Current Clinical Pharmacology.: Bentham Science
Publishers Ltd p. 234-43

2. National Center for Biotechnology Information. http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.

[Online]. Available from:
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/levodopa#section=Top

3. Munchau A, Bhatia KP. www.ncbi.nlm.nih.gov. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1741769/pdf/v076p00602.pdf

4. Okereke CS. sites.ualberta.ca. [Online].; 2002. Available from:

https://sites.ualberta.ca/~csps/JPPS5(2)/C.Okereke/levodopa.htm

5. MIMS. www.mims.com. Available from:

http://www.mims.com/indonesia/drug/info/levodopa?mtype=generic

6. Contin M, Martinelli P. www.ncbi.nlm.nih.gov. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21080186

7. Nonnekes J, Timmer M, de Vries N, Rascol O, Heimlich R, Bloem B.

www.ncbi.nlm.nih.gov. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27430479