METOTREKSAT

Karakteristik klinis dan Radiologis oleh Pengobatan Metotreksat dengan Akut

Ensefalopati pada Pasien Pediatrik dengan Kanker
H. Inaba1,2, R. B. Khan3,4, F. H. Laningham3,5, K. R. Crews6,7, C.-H. Pui1,2 & N. C. Daw1,2*
1Department of Oncology; 3Department of Radiological Sciences; 6Department of
Pharmaceutical Sciences, St Jude Childrens Research Hospital, Memphis, TN;
2Department of Pediatrics; 4Department of Neurology; 5Department of Radiology; College of
Medicine; 7College of Pharmacy, University of Tennessee Health Science
Center, Memphis, TN, USA
Received 20 June 2007; revised 27 August 2007; accepted 29 August 2007
Pendahuluan
Metotreksat adalah analog 4-amino, N 10-metil asam folat. Oral, intravena, atau intratekal (IT)
metotreksat (MTX) secara luas digunakan untuk terapi kanker pada anak. Dosis tinggi
metotreksat harus diikuti dengan leucovorin untuk menyelamatkan sel normal dan mencegah
toksisitas sistemik pada terapi osteosarkoma (8-12 g/m2) dan akut limphoblastik leukemia
(ALL) (8 g/m2). Efek toksik dari metotreksat adalah supresi myelin, mukositis, nefrotoksik,
hepatotoksik, dan neurotoksik dengan akut atau kronik ensefalopati. Akut ensefalopati pada
umumnya berkembang dalam 5-14 hari. Setelah pengobatan metotreksat mungkin ada beberapa
efek yang ditimbulkan yakni termasuk nyeri kepala, mual, muntah, letargi, perubahan status
mental, pandangan kabur, afasia, hemiparesis, dan kejang. Kronik ensefalopati berkembang
secara lambat, mungkin progresif dan dapat mengakibatkan kerusakan fungsi neurologis secara
permanen. Sementara akut ensefalopati secara klinis tampak pada 3%-15% pasien kanker
setelah mendapatkan dosis tinggi metotreksat.
Sebagian besar pasien dapat kembali tanpa perburukan neurologis yang permanen, walaupun
10%-56% mungkin mengalami kekambuhan. Patofisiologi metotreksat yang menginduksi akut
ensefalopati secara garis besar masih belum diketahui tetapi hal ini tidak nampak berhubungan
dengan farmakokinetik metotreksat.

Metode penelitian
Peneliti mencari database leukemia dan solid tumor dari St Jude childrens Research Hospital
untuk mengidentifikasi abak yang didiagnosis dampak metotreksat ensefalopati akut, dilakukan
selama 6 tahun dari Januari 2000 hingga Agustus 2006, MRI dengan diffusion-weighting
imaging (DWI) dilakukan secara rutin untuk mengevaluasi gejala neurologis. Peneliti

menginklusi pasien yang memiliki gejala neurologis abnormal yang terjadi dalam 2 minggu
setelah pengobatan metrotreksat dan tidak pernah teridentifikasi penyebabnya oleh dokter saraf.
Farmakokinetik
Data farmakokinetik untuk semua pasien yang menerima dosis tinggi
metoteksat intravena
dianalisis. Konsentrasi plasma metotreksat diukur sebelumnya dan 6, 23, 42,
dan 72 jam setelah
awal setiap 24 jam infus metotreksat terus-menerus dan sebelum serta 4 ,
24 , 48 , dan 72 jam setelah awal setiap 4 jam infus. Kecepatan clearance
metotreksat diperkirakan sebagai volume
kompartemen sentral kali laju eliminasi konstan.
Hasil
Dari pasien yang menerima segala bentuk MTX dari Januari 2000 hingga
Agustus 2006, 6 dari 754 ( 0,8 % ) dengan leukemia atau limfoma dan 2 dari
44 ( 4,5 % ) dengan osteosarcoma atau histiositoma fibrosa ganas. Usia
rata-rata pasien pada saat ensefalopati adalah 14 tahun . Tidak ada yang
memiliki keterlibatan tumor sistem saraf pusat atau asupan steroid akhirakhir ini. Tujuh pasien tidak memiliki riwayat gangguan neurologis ; 7 Pasien
mengalami sakit karena cairan cerebrospinal transient ( CSF ) bocor setelah
reseksi tumor dari bagian tulang belakang .
Empat anak telah menerima baik dosis tinggi metotreksat iv ( 4,4-5 g / m2 )
maupun intratekal metotreksat ( 12 mg), sedangkan dua anak telah
menerima i.v. metotreksat dosis singgi saja ( 12 g / m2 ), dan sisanya yakni
dua anak telah menerima intratekal metotreksat saja ( 12 mg ) dalam 2
minggu. Tidak ada ensefalopati akut yang tampak setelah dosis rendah i.v.
metotreksat atau oral metotreksat.

Gejala neurologis
Tanda dan gejala neurologis terjadi setelah 2-9 hari pemberian metotreksat dan selesei setelah 17 hari. Manifestasi klinis sering didahului oleh muntah dan mual serta nyeri kepala kemudian
seluruh pasien mengalami stroke seperti hemiparesis atau bilateral hemiparesis. Tanda dan
gejala semakin progresif selama periode menit hingga beberapa jam. Empat pasien mengalami
hemiparesis, kelemahan terjadi pada satu sisi dan berkembang ke sisis lainnya. Enam pasien
mengalami disfasia ekspresif dan sedikit gerakan orofasial dan lingual tetapi memiliki
kemampuan pemahaman membaca dan menulis yang utuh. Satu pasien mengalami gejala
apraksia ditandai dengan gangguan menelan dan kesulitan membuka mulut secara volunter.
Enam pasien memiliki perkembangan emosi yang labil dari ketidaksesuaian tertawa hingga
menangis yang tidak diprovokasi oleh sesuatu apapun, cemas, dan tidak berespon. Manifestasi
lain yakni kejang (pada dua pasien), transient gait ataxia (satu pasien), dan gangguan
penglihatan sementara (selama 2 jam ), lalu pasien disorientasi (pada satu pasien).

Manajemen Ensefalopati
Empat pasien yang diterapi dengan iv aminofilin dan satu pasien dengan aminofilin dan
leucovorin. Kejang pada empat pasien dan enam pasien diterapi dengan fenitoin dan berikutnya
menggunakan gabapentin. Pasien dengan ALL melanjutkan terapi metotreksat, tiga menerima
profilaksis leucovorin atau aminofilin dengan high dose metotreksat. Tiga pasien berkembang
mengalami nyeri kepala berat setelah menggunakan kembali high dose metotreksat yang tidak
kontinu dan setelah itu pengobatan dilanjutkan dengan leucovorin. Lima pasien mengalami
pengobatan high dose metotreksat secara komplit sebelum ensefalopati berkembang. Tidak ada
pasien yang memiliki gejala sisa defisit neurologis
Gambaran CT Scan
Lima pasien telah dilakukan CT scan otak otak beberapa saat setelah timbulnya gejala
neurologis ; tak ada kelainan terlihat. Delapan pasien semua dilakukan MRI, median dari 3 hari
(kisaran , 0-5 hari) setelah timbulnya gejala. Semua pasien memiliki MRI konvensional dengan
DWI (Diffusion-Weighting Imaging) ; tujuh memiliki T1 studi kontras gadolinium dan enam
memiliki angiogram MR . Hasil studi kontras gadolinium dan angiogram normal, tetapi pada
tujuh pasien DWI tampak adanya restriksi difusi air dalam otak sedalam bagian white matter, di
lokasi anatomi yang berhubungan dengan terjadinya penurunan motorik. Lima pasien alternated
hemiparesis atau kelemahan bilateral menunjukkan restriksi difusi bilateral pada bagian white
matter. Pasien dengan gangguan penglihatan sementara (pasien 3) memiliki restriksi difusi dalam
white matter dikedua hemiparesis serebral.
Pada delapan pasien, MRI 5 hari setelah onset gejala menunjukkan peningkatan difusi bilateral di
daerah putamen dan cauda ekuina. Pasien lain dengan choreoathetosis memiliki kelemahan
bilateral, pada pemeriksaan MRI menunjukkan restriksi difusi dalam semiovale centrum ,
corona radiat, dan kapsula interna.

Methotrexate: Keuntungan yang Optimal Pada Rheumatoid Arthritis

Jurgen Braun
Ther Adv Musculoskel Dis
(2011) 3(3) 151_158
DOI: 10.1177/
1759720X11408635
Pendahuluan
Saat ini metotreksat adalah obat yang paling sering digunakan untuk pengobatan Reumatoid
Artritis. Metotreksat adalah modifikasi obat antirematik atau Disease Modifying Antirheumatoid
Drugs ( DMARD) dan menjadi pilihan pertama untuk pengobatan RA di sebagian besar negara
di seluruh dunia. Mengenai rute pemberian metotreksat terdapat beberapa bukti penelitian,
bahwa pemberian secara parenteral lebih sering dilakukan yakni melalui subkutan dan memiliki
beberapa tambahan keuntungan dari rute oral. Pada terapi metotreksat monoterapi, dosis yang
digunakan hingga 30 mg/minggu sekarang banyak digunakan.
Perbandingan Metotreksat dengan Disease-Modifying Antirheumatic Drug lainnya
(DMARDs).
DMRADs pada RA adalah komponen yang menghambat efek perkembangan gambaran
radiografi. Perbandingan antara metotreksat dengan DMRADs lainnya yakni diperkirakan bahwa
metotreksat lebih efektif untuk pengobatan rheumatoid arthritis.
Pada berbagai multicenter, dengan double blind trial, 999 pasien diacak dengan leflunamide atau
oral metotreksat selama 52 minggu. Pengobatan dengan metotreksat menghasilkan hasil yang
lebih baik untuk tingkat kekakuan dan pembengkakan sendi, penilaian dokter terhadap pasien
secara menyeluruh, serta nilai sedimentasi eritrosit. Pada studi komparatif dengan gold dan dosis
rendah oral metotreksat , kedua terapi menunjukan kenaikan yang signifikan pada parameter
klinis. Namun, efek yang menguntungkan terlihat lebih awal dan nilai kesembuhan lebih besar
dengan metotreksat (contohnya kesembuhan dalam bentuk kekakuan dan pembengkakan sendi
pada 70% dengan metotreksat dan 41% dengan oral gold), akan tetapi 22% pasien mengalami
efek yang merugikan dari metotreksat.

Terapi Kombinasi dengan Konvensional DMARDs

Terdapat 3 kombinasi yang memegang peranan penting: Metotreksat ditambah Sulfasalazine
ditambah hydroclroroquin (HCQ), metotreksat ditambah leflunomide, dan metotreksat ditambah
biological seperti anti tumor necrosis factor (anti-TNF) and komponen baru lainnya yang
memblok interleukin 6 (IL6) atau mengaktifkan reseptor dan menghancurkan Sel B.

Terdapat 3 grup dengan total 180 pasien, grup I hanya menggunakan satu obat dari ketiga obat
tersebut, grup II menerima kombinasi dari metotreksat+sulfasalazine, dan grup III diterapi
dengan kombinasi dari ketiga agen. Setelah dua tahun >50% terjadi kenaikan klinis dan
parameter laboratorium dengan pencapaian 49%, 73% dan 87%, dan remisi dilaporkan pada
31%, 45%, dan 60% secara respektif. Pasien pada grup II tidak menunjukan efek yang
merugikan daripada grup yang lainnya.
Kombinasi Terapi dengan Terapi Biologis
Kombinasi infliximab dengan metotreksat juga menunjukan keuntungan yang bagus dan aman
pada pasien dewasa dengan RA berat : sekitar 60% pasien mengalami kemajuan fungsi fisik.
Kombinasi metotreksat dengan infliksimab menunjukan perbaikan klinis dan radiologis setelah
mendapatkan 2 tahun pengobatan.

Kesimpulan
Metotreksat masih banyak digunakan untuk terapi RA dan penyakit reumatik lainnya.
Metotreksat sering kali dikombinasikan dengan NSAID dan kortikosteroid, atau obat
konvensional dan biologis lain. Jalur parenteral metotreksat lebih unggul daripada rute oral
karena bioavailability dari metotreksat. Peningkatan dosis oral memiliki efek klinis yang sama
tanpa peningkatan toksisitas yang tampak.

Terapi untuk Arthritis Rheumatoid Aktif setelah Kegagalan Methotrexate

July 25, 2013
vol. 369 no. 4
James R. ODell, M.D., Ted R. Mikuls, M.D., M.S.P.H., Thomas H. Taylor, M.D., Vandana
Ahluwalia, M.D., Mary Brophy, M.D., M.P.H., Stuart R. Warren, J.D., Pharm.D., Robert A. Lew,
Ph.D., Amy C. Cannella, M.D., Gary Kunkel, M.D., Ciaran S. Phibbs, Ph.D., Aslam H. Anis,
Ph.D., Sarah Leatherman, M.A., and Edward Keystone, M.D., for the CSP 551 RACAT
Investigators*
Pendahuluan
Prognosis untuk pasien dengan rheumatoid arthritis telah meningkat secara
dramatis selama dua decade terakhir. Untuk meningkatkan prognosis yang
lebih baik, penegakan diagnosis harus tepat, pengobatan harus tepat untuk
mengurangi kekambuhan dan meningkatkan kekambuhan, penggunaan
obat-obat modifikasi penyakit rheumatoid arthritis (DMRADs). Sebagian
besar klinisi akan memulai terapi dengan metotreksat, namun hanya 30%
pasien yang memiliki aktifitas penyakit yang rendah dengan hanya
menggunakan metrotreksat saja. Seluruh Sembilan obat agen biologis telah
diterima oleh Food And Drug Administration juga beberapa kombinasi obat
konvensional DMRADs yang lebih efektif dibandingkan dengan placebo
ditambah metotreksat pada populasi, dan beberapa pilihan yang banyak
juga dipilih oleh klinisi adalah menambahkan tumor nekrosis factor (TNF)
inhibitor ke metotreksat. Hanya saja penggunaan TNF inhibitor ini lebih
mahal dibandingkan dengan penggunaan DMRADs.
Metode
Peneliti melakukan studi multisenter secara acak, dengan metode
noninferiority trial, pada pasien dengan aktif rheumatoid arthritis yang
secara acak mendapatkan sulfasalazine dan hidroklorokuin ditambah
metotreksat (triple terapi), atau etanercept (Enbrel, Amgen) ditambah
metotreksat ( terapi etanercept-metotreksat). Pasien pada kedua grup yang
tidak mengalami respon selama pemberian terapi, ditukar pada minggu ke
24. Untuk mengevaluasi outcome, peneliti menggunakan Disease Activity Score untuk
28 jumlah sendi (DAS28, dengan rentang skor dari 2-10 dan skor lebih tinggi mengindikasikan
aktifitas penyakit yang lebih) pada minggu ke 48 berdasarkan dari awal terapi pada peserta yang
dilakukan secara acak.
Dari bulan Juli tahun 2007 hingga Desember 2010, peserta terdiri dari 353 orang yang berusia 18
tahun atau lebih yang sesuai untuk criteria rheumatoid arthritis berdasarkan American College of
Rheumatology dan telah menerima metotreksat dengan dosis stabil yakni 15-25 mg/minggu
sedikitnya selama 12 minggu, memiliki DAS28 4,4 atau lebih. Peserta dilanjutkan untuk
menerima metotreksat seluruh percobaan. Peserta grup yang ditetapkan mendapat triple terapi
menerima sulfasalazine dengan dosis 1 g setiap hari untuk 6 minggu pertama ,
dengan dosis yang meningkat setelahnya yakni 2 g sehari, dan juga
menerima hydroxychloroquine dengan dosis 400 mg setiap hari, dan
suntikan

plasebo etanercept setiap minggu. Peserta grup yang ditetapkan sebagai

kelompok etanercept metotreksat menerima suntikan etanercept pada
dosis 50 mg mingguan dan plasebo sulfasalazine dan tablet
hydroxychloroquine setiap hari . Jika skor pada DAS28 menurun
( menunjukkan perbaikan ) sebesar 1,2 atau lebih selama 24 minggu, terapi
awal dilanjutkan. Jika skor pada DAS28 menurun kurang dari 1,2 , peserta
adalah beralih ke rejimen alternatif. Sulfasalazine dapat dikurangi menjadi
500 mg dua kali sehari jika peserta memiliki efek samping yang tidak dapat
diterima dengan dosis yang lebih tinggi. Peserta terus menerima agen
antiinflamasi nonsteroid dan prednisone ( 10 mg per hari ) dengan dosis
yang stabil. Peserta akan dievaluasi dari hasil laboratorium dan efeksamping
selama 6 minggu.
Hasil
Kedua grup memiliki perbaikan yang signifikan pada 24 minggu pertama, namun skor DAS28
tidak ada perbedaan dikuedua grup. Kedua grup tidak ada perbedaan yang signifikan mengenai
progresifitas gambaran radiologis, tetapi pada kedua regimen grup sama-sama memiliki
progresifitas fungsi fisik yang membaik.
Frekuensi efek samping pada kedua grup sama, yakni sama-sama memiliki efek samping
gangguan gastrointestinal. Gangguan gastrointestinal lebih banyak terjadi pada peserta yang
mendapatkan triple terapi, sedangkan infeksi dan gangguan kulit dan subkutan lainnya lebih
banyak terjadi pada terapi entanercept metotreksat.

52 Minggu Percobaan Membandingkan Briakinumab dengan Metotreksat

Pada Pasien dengan Psoriasis

Psoriasis adalah penyakit kulit kronis yang ditandai dengan

mediasi
inflamasi sistemik T - cell dan berhubungan dengan penurunan kualitas
kesehatan yang berhubungan dengan fungsi fisik dan mental. Interleukin-12
dan interleukin-23 bermain peran penting dalam patogenesis psoriasis.
Interleukin-12 adalah terkait dengan sel T helper tipe 1 (Th1) fenotipe,
menyebabkan produksi interferon- ; interleukin-23 menumbuhkan sel T
helper tipe 17 ( Th17 ) fenotip dan produksi interleukin- 17 dan interleukin22 . Bersama p40 subunit dari interleukin-12 dan interleukin-23 yang
diekspresikan dalam kulit psoriasis dan terkait dengan psoriasis pada
penelitian genetika. Ustekinumab (CNTO 1275, Centocor) dan briakinumab
(ABT-874, Abbott Laboratorium) - antibodi monoclonal menargetkan molekul
p40 bersama oleh interleukin-12 dan interleukin-23 telah menunjukkan
kemanjuran klinis pada pasien dengan psoriasis.
Penelitian dilakukan dengan 3 fase, multisenter, acak , percobaan doubleblind dari Mei 2008 sampai November 2009 di 43 lokasi di Eropa dan Kanada.
Pasien berusia 18 tahun atau lebih tua yang memenuhi syarat untuk
berpartisipasi yakni mereka yang memiliki psoriasis dan telah didiagnosis
klinis, selama minimal 6 bulan dengan plak psoriasis yang stabil selama
minimal 2 bulan; baru memulai terapi atau fototerapi sistemik; memiliki
setidaknya 10 % dari luas permukaan tubuh mereka terkena psoriasis; dan
memiliki skor pada penilaian global dokter dengan nilai 3 dan skor Psoriasis
Area and Severity Index (PASI ) yakni 12 atau lebih saat awal. Skor pada
kisaran penilaian global dokter dari 0 hingga 5 , dengan skor 2 , 3 , 4 , dan 5
menunjukkan penyakit ringan, sedang, berat, dan sangat berat, masingmasing; Skor PASI berkisar dari 0 sampai 72, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan penyakit yang lebih berat.
Tata Cara
Pada awal (minggu 0) , pasien dipilih secara acak, dengan rasio 1:1, untuk menerima terapi
briakinumab, diberikan subkutan dengan dosis 200 mg padaminggu 0 dan 4, serta 100 mg setiap
4 minggu dari minggu 8 hingga minggu 48, sedangkan methotrexate diberikan secara oral
dengan dosis 5 sampai 25 mg per minggu, ditambah folat yang juga diberikan secara oral dengan
dosis 5 mg per minggu, dari minggu 0 hingga minggu 51. Pasien di kelompok metotreksat
menerima 5 mg metotreksat pada minggu ke 0, 10 mg pada minggu 1, dan 15 mg per minggu
dari minggu 2 sampai minggu 9. Dosis methotrexate meningkat menjadi 20 mg per minggu di
minggu 10 dan 25 mg per minggu pada minggu 16 pada pasien yang tidak memenuhi kriteria
minimal 75 % peningkatan dalam skor PASI atau skor pada penilaian global dokter yakni 0 atau
1.
Sebanyak 317 pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan secara acak diterapi dengan
briakinumab (154) atau methotrexate (163) (intention-to-treat populasi). Karakteristik demografi
dan dasar klinis serta keparahan penyakit umumnya serupa pada kedua kelompok; tidak ada
perbedaan penyakit yang signifikan dari kedua kelompok terapi (p=0,04). Sebanyak 17 pasien di

grup methotrexate diperlukan peningkatan dosis 20 mg per minggu di minggu ke-10, dan 100
pasien dalam kelompok tersebut diperlukan peningkatan dosis sebanyak 25 mg per minggu pada
minggu ke 16 .
Efektivitas terapi
Secara signifikan banyak pasien pada grup briakinumab dibandingan grup metotreksat memiliki
criteria primer minimal 75% peningkatan skor PASI, baik di minggu 24 dan minggu 52.
Persentase rata-rata kenaikan berdasarkan skor PASI mengalami kenaikan pada kedua grup tapi
secara signifikan lebih tinggi pada grup briakinumab di semua titik waktu. Secara signifikan
persentasi pasien pada grup briakinumab memiliki skor 0 atau 1 pada saat minggu keempat
hingga minggu ke 52. Penelitian selama 52 minggu, efek samping serius terjadi pada 9,1%
pasien dengan grup briakinumab (12,9 kejadian per 100 pasien dalam setahun) dan 6,1% pada
grup metotreksat (10,6 kejadian per 100 pasien dalam tahun).
Efek samping
Selama 52 minggu percobaan terapi, secara umum efek samping yang
muncul adalah nasopharyngitis, sakit kepala, diare, arthralgia, dan infeksi
saluran pernapasan atas. Diare dan kejadian merugikan yang berkaitan
dengan tempat suntikan terjadi lebih sering terjadi pada pasien yang
menerima briakinumab dibandingkan pasien yang menerima methotrexate.
Sebanyak 12 pasien dalam kelompok briakinumab (7,8 %) menghentikan
penelitian, karena terdapat efek yang merugikan; dalam kasus 5 pasien ini,
terdapat efek merugikan yang serius (hypomotility gastrointestinal
bertepatan dengan infeksi legionella, neoplasma payudara,
karsinoma
intraductal, kanker prostat, dan herpes zoster). Sebanyak 10 pasien dalam
kelompok methotrexate (6,1 %) dihentikan terapinya studi karena efek
samping; dalam 5 kasus pasien, efek samping yang serius (peningkatan
kadar enzim hati dan hepatitis, sakroiliitis, diverticulitis, psoriasis
eritroderma, dan angioedema dan urtikaria ).
Sebanyak 14 pasien dalam kelompok briakinumab (9.1%) dan 10 pada
kelompok methotrexate (6,1%) memiliki efek pengobatan yang merugikan
muncul; 7 pasien memiliki infeksi serius: 4 di grup briakinumab (satu kasus
infeksi legionella dengan candidemia dan syok septik, satu kasus
osteomyelitis, satu kasus herpes zoster, dan satu kasus tonsilitis) dan 3 pada
kelompok methotrexate (dua kasus diverticulitis dan satu kasus obat-induced
hepatitis ).
Kanker didiagnosis pada tiga pasien di kelompok briakinumab (kanker
payudara pada satu pasien, neoplasma payudara [intraductal karsinoma]
satu pasien, dan kanker prostat pada satu pasien, di 276, 184, dan 205 hari,
masing-masing, setelah dimulainya terapi). Satu kematian dilaporkan:
seorang pasien di kelompok methotrexate meninggal karena ruptur
esophagus. Tidak ada laporan tentang kardiovaskular major seperti infark
miokard, stroke atau kematian dari penyebab kardiovaskular. Kanker terjadi

pada 1,9% (2 kejadian per 100 pasien dalam setahun)

dengan metotreksat yang memiliki kejadian kanker 0%.

dibandingkan

Kesimpulan
Pada penelitian yang dilakukan selama 52 minggu ini, briakinumab menunjukan secara
signifikan efektivitasnya lebih tinggi dibandingan dengan metotreksat dalam mengurangi tanda
dan gejala plak psoriasis dari sedang hingga berat. Ada ketidakseimbangan yang tidak signifikan
di beberapa efek samping ; efek samping yang serius, efek samping yang mengarah ke penarikan
dari penelitian, infeksi serius, dan kanker lebih sering terjadi pada pasien yang menerima
briakinumab daripada yang menerima methotrexate.

MORPHIN
Morphine, Gabapentin, atau Kombinasi Keduanya untuk Nyeri Neuropati
Latar belakang
Obat yang tersedia untuk mengobati nyeri neuropatik memiliki khasiat yang kurang lengkap dan
dosis yang bisa memiliki dampak buruk. Peneliti membandingkan kemanjuran kombinasi
gabapentin dan morfin dengan masing-masing sebagai agen tunggal pada pasien dengan nyeri
neuropati diabetes atau neuralgia postherpetic. Nyeri neuropathic adalah komplikasi umum
kanker, diabetes mellitus, degenerative penyakit tulang belakang, infeksi human
immunodeficiency virus, dan penyakit menular lainnya. Nyeri neuropati memiliki efek
mendalam pada kualitas hidup dan pengeluaran untuk perawatan kesehatan. Gabapentin dan
opioid telah diusulkan sebagai dua dari beberapa pengobatan lini pertama untuk nyeri
neuropatik. Akan Tetapi, maksimal yang ditoleransi dosis obat ini, diberikan
sebagai agen tunggal, mengurangi rasa sakit dengan hanya 26-38 persen,
karena dosisnya terbatas, memiliki efek samping atau keduanya.
Gabapentin adalah Analog 3 - teralkilasi dari -asam butirat -amino, yang termodulasi sebuah
2-subunit calcium channel, dan memiliki mekanisme dianggap penting dalam nyeri neuropatik.
Analgesia Gabapentin tidak terpengaruh oleh antagonisme opioid, dan pemberian berulang dari
gabapentin tidak menyebabkan toleransi analgesik.
Efek samping umum yang terkait dengan morfin yakni termasuk depresi pernapasan, obat
penenang, mual dan muntah, sembelit, dan pruritus. Sedangkan efek samping umum yang terkait
dengan gabapentin termasuk sedasi, ataksia, dan pusing. Kombinasi antara gabapentin dengan
morphin memiliki efek analgesia lebih tinggi daripada hanya efek sedasi. Neuropati
diabetes yang menyakitkan dan postherpetic neuralgia adalah dua sindrom
nyeri neuropatik yang telah diteliti dalam studi berbasis mekanisme serta
banyak uji klinis dari agen analgesik. Kedua kondisi telah ditunjukkan untuk
merespon opioid dan gabapentin .
Metode
Penelitian ini dilakukan secara acak , double-blind, menggunakan placebocontrolled,
pasien menerima plasebo aktif setiap hari (lorazepam) ,

sustained - release morfin , gabapentin , dan kombinasi gabapentin dan

morfin - masing diberikan secara oral untuk lima minggu. Untuk pengobatan
morfin , kapsul biru mengandung sustained- release morfin (30 mg) dan
kapsul abu-abu mengandung plasebo laktosa; untuk pengobatan dengan
kombinasi gabapentin - morfin, kapsul biru mengandung sustained release
morfin (15 mg) dan kapsul abu-abu yang mengandung gabapentin (300
mg) ; untuk pengobatan gabapentin , kapsul biru mengandung plasebo
laktosa dan kapsul kapsul
berisi gabapentin (400 mg); dan untuk
pengobatan plasebo , kapsul biru terkandung lorazepam ( 0,2 mg ) dan
kapsul abu-abu yang terkandung lorazepam (0,1 mg). Batas tertinggi target
harian dosis morfin yakni dosis 120 mg ( treatment morfin ), morfin dengan
dosis 60 mg dan gabapentin dosis 2400 mg ( kombinasi ptreatment
gabapentin morfin) , gabapentin dosis 3200 mg ( treatment gabapentin ),
dan lorazepam dengan dosis
1,6 mg (plasebo) .
Outcome utama adalah rata-rata intensitas nyeri (pada skala dari 0 sampai
10, dengan 0 menunjukkan tidak ada rasa sakit dan 10 menunjukkan "rasa
sakit terburuk yang bisa dibayangkan" . Penilaian rata-rata lebih dari tujuh
hari di mana pasien menerima dosis toleransi maksimal berdasarkan studi
obat . Outcome sekunder yakni nyeri ( dinilai sesuai dengan penilaian
Questionnare Short- Form McGill), efek samping , dosis maksimal ditoleransi ,
suasana hati , dan kualitas hidup.
Hasil
Dari 57 pasien yang dipilih secara acak (35 dengan neuropati diabetes dan
22 dengan postherpetic neuralgia) , 41 selesai sidang. Artinya nyeri harian
(pada skala dari 0 sampai 10 , dengan angka yang lebih tinggi menunjukkan
rasa sakit lebih parah) dosis toleransi maksimal berdasarkan studio bat
adalah sebagai berikut : 5,72 pada awal, 4,49 dengan plasebo, 4,15 dengan
gabapentin , 3,70 dengan morfin , dan 3,06 dengan kombinasi gabapentin morfin (P < 0,05 untuk kombinasi vs plasebo , gabapentin , dan morfin). Total
skor nyeri berdasarkan Shrot-Form McGill Questionnaire (pada skala 0-45 ,
dengan angka lebih tinggi menunjukkan sakit lebih parah) pada dosis
toleransi maksimal adalah 14,4 dengan plasebo , 10,7 dengangabapentin ,
10,7 dengan morfin , dan 7,5 dengan kombinasi gabapentin morfin (P <
0,05 untuk kombinasi vs plasebo , gabapentin , dan morfin). Dosis maksimal
yang ditoleransi yakni morfin dan gabapentin lebih rendah (P < 0,05)
dengan kombinasi dibandingkan untuk setiap obat sebagai agen tunggal.
Pada dosis toleransi maksimal gabapentin morfin kombinasi menghasilkan
frekuensi sembelit daripada gabapentin saja (P < 0,05) dan frekuensi yang
lebih tinggi dari mulut kering dibandingkan pemberian morfin saja (P <
0,05).

Kesimpulan
Kombinasi gabapentin dan morfin memiliki efek analgesia yang lebih baik
pada dosis yang lebih rendah dari masing-masing obat dari pada sebagai
agen tunggal,
dengan sembelit, sedasi, dan mulut kering sebagai
kebanyakan efek samping yang sering terjadi.