FARMAKOLOGI

OBAT UNTUK PARKINSON

PENGERTIAN
Penyakit Parkinson adalah penyakit neurodegenerative
yang mengganggu sel saraf dopaminergik di suatu area
otak yang disebut substantia nigra. Sel-sel dopaminergik
sendiri bertugas untuk memproduksi dopamin, sehingga
ketika sel-sel ini mengalami degenerasi seperti pada
penyakit Parkinson, kadar dopamin pun akan mengalami
penurunan. Penyakit ini termasuk penyakit yang bersifat
progresif
STADIUM PARKINSON
Penyakit ini memburuk secara bertahap seiring berjalannya waktu,
dan terbagi menjadi 5 tingkatan (stadium) seperti dijelaskan di
bawah ini:

• Stadium 1. Pada stadium 1, gejala penyakit Parkinson tergolong

ringan dan tidak mengganggu aktivitas penderita.

• Stadium 2. Jangka waktu perkembangan penyakit Parkinson dari

stadium 1 ke stadium 2 berbeda pada tiap penderita, dapat
berlangsung dalam hitungan bulan atau tahun. Pada tahap ini,
gejala mulai terlihat.
LANJUTAN
•Stadium 3. Penyakit Parkinson stadium 3
ditandai dengan gejala yang makin jelas
terlihat. Gerak tubuh mulai melambat, dan
mulai mengganggu aktivitas penderita.
•Stadium 4. Pada tahap ini, penderita mulai
kesulitan berdiri atau berjalan. Gerak tubuh
penderita akan semakin melambat, sehingga
membutuhkan bantuan orang lain untuk
menunjang
•Stadium 5. Penyakit Parkinson stadium 5 dapat
membuat penderita sulit atau bahkan tidak
bisa berdiri sama sekali. Penderita juga dapat
mengalami waham (delusi) dan halusinasi.bat
FAKTOR RESIKO
1.Usia. Orang dewasa muda jarang
mengalami penyakit Parkinson. Penyakit ini
biasanya mulai menyerang usia paruh baya
hingga usia lanjut, dengan peningkatan
risiko seiring bertambahnya usia. Usia 60
tahun atau lebih akan lebih berisiko
terserang penyakit ini.
2. Paparan racun. Paparan herbisida dan
pestisida diduga meningkatkan risiko
penyakit Parkinson.ahun
LANJUTAN

3 Keturunan kerabat dekat dengan penyakit

Parkinson akan meningkatkan risiko terjadinya
penyakit ini. Namun, risiko ini terbilang kecil,
kecuali pengidap memiliki banyak kerabat
dalam keluarga dengan riwayat penyakit
Parkinson.
4. Jenis kelamin. Pria lebih sering mengidap
penyakit Parkinson daripada wanita.
 PENYEBAB
• Zat yang disebut dopamin bertindak sebagai pembawa pesan
antara dua area otak, yaitu substantia nigra dan corpus striatum,
untuk menghasilkan gerakan yang halus dan terkendali.
Sebagian besar gejala yang berhubungan dengan penyakit
Parkinson disebabkan oleh kurangnya dopamin karena hilangnya
sel-sel penghasil dopamin di bagian substantia nigra. Ketika
jumlah dopamin terlalu rendah, komunikasi antara substantia
nigra dan corpus striatum menjadi tidak efektif. Akibatnya,
gerakan tubuh pun menjadi terganggu.
• ZaSemakin besar tubuh kehilangan dopamin, maka semakin
buruk gejala yang berhubungan dengan gerakan. Sel-sel lain di
otak juga berdegenerasi dan berkontribusi terhadap gejala-
gejala non-gerakan yang berhubungan dengan Penyakit
Parkinson.
 LANJUTAN
• Meski sudah diketahui bahwa kekurangan dopamin
menyebabkan gejala motorik, tapi tidak jelas mengapa sel-
sel otak yang menghasilkan dopamin memburuk. Studi
genetik dan patologis telah mengungkapkan bahwa
berbagai proses seluler, peradangan, dan stres yang
disfungsional dapat berkontribusi terhadap kerusakan sel.
• Gumpalan abnormal yang disebut badan Lewy yang
mengandung protein alpha-synuclein ditemukan di banyak
sel otak pengidap penyakit Parkinson. Fungsi rumpun ini
dalam kaitannya dengan penyakit Parkinson tidak dapat
dipahami. Secara umum, para ilmuwan menduga bahwa
kehilangan dopamin disebabkan oleh kombinasi faktor
genetik dan lingkungan.
•
GEJALA
• Gejala awal parkinson biasanya
cenderung ringan dan tidak disadari oleh
penderita. Terdapat 3 gejala utama yang
dialami penderita Penyakit Parkinson
yaitu tremor, gerak tumbuh melambat
dan kaku otot.
 LANJUTAN
• Tremor: anggota badan, tangan, postural atau
saat istirahat
• Otot: otot kaku, gerakan tak disadari, gerakan
tubuh lambat, kesulitan berdiri, kesulitan
berjalan, kesulitan dalam gerakan tubuh,
kontraksi otot ritmik, koordinasi bermasalah
atau jalan seok dan lambat
• Tidur: bangun tidur lebih awal, gangguan tidur,
mengantuk di siang hari, mimpi buruk atau tidur
tidak nyenyak
 LANJUTAN
• Seluruh tubuh: kelelahan, gelisah,
keseimbangan buruk atau pusing
• Kognitif: amnesia, kebingungan di malam hari,
demensia atau kesulitan berpikir dan
memahami
• Ucapan: kesulitan berbicara, kotak suara
kejang, suara terganggu atau ucapan lemah
• Hidung: berkurangnya kemampuan penciuman
atau indera penciuman yang terdistorsi
 LANJUTAN
• Kemih: air seni keluar tanpa dapat ditahan atau
air seni menetes
• Suasana hati: apati atau kecemasan
• Perawatan wajah: berkurangnya ekspresi wajah
atau rahang kaku
• Juga umum: depresi, gemetaran, kehilangan
sensitivitas kontras, kekakuan leher, kesulitan
menelan, mengeluarkan air liur, menggeliat
secara tidak sengaja, penurunan berat badan,
sembelit, takut jatuh, tatapan kosong, terjatuh
atau tulisan tangan berukuran kecil
 LANJUTAN
• Tidak ada tes khusus untuk mendiagnosis penyakit Parkinson.
Neurologis (ahli saraf) akan mendiagnosis penyakit Parkinson
berdasarkan riwayat medis, peninjauan tanda dan gejala, serta
pemeriksaan saraf dan fisik. Dokter mungkin menyarankan specific
single-photon emission computerized tomography atau pemindai
dopamine transporter (DAT).
• Meski dapat membantu mendukung diagnosis penyakit Parkinson,
gejala dan pemeriksaan neurologis adalah penentu diagnosis yang
lebih tepat, sehingga kebanyakan orang tidak memerlukan scan
DAT. Dokter mungkin menyarankan tes laboratorium seperti tes
darah untuk menyingkirkan kondisi lain yang mungkin
menyebabkan gejala. Tes pencitraan, seperti MRI, CT, USG otak,
dan PET scan juga dapat digunakan untuk menyingkirkan kondisi
lain yang mungkin menyebabkan gejala. Tes pencitraan, seperti
MRI, CT, USG otak, dan PET scan juga dapat digunakan untuk
membantu menyingkirkan risiko gangguan lainnya.Kemih
 PENGOBATAN
• Hingga kini, belum ditemukan pengobatan yang
tepat untuk menyembuhkan penyakit Parkinson.
Terapi mungkin dilakukan untuk menurunkan
risiko timbulnya gejala motorik dan
memperbaikinya. Semua terapi dirancang untuk
meningkatkan jumlah dopamin di otak, baik
dengan cara mengganti, meniru, maupun
memperpanjang efeknya dengan menghambat
pemecahannya
• Fisioterapi
• Terapi wicara
LANJUTAN
• Terapi dini pada tahap non-motorik dapat
menundatmbulnya gejala motorik, sehingga
memperpanjang kualitas hidup
• Bagi pengidap dengan gejala motorik lanjut dan
tidak dapat dikendalikan, operasi dapat menjadi
pilihan. Dalam deep brain stimulation, dokter
bedah menanamkan elektroda untuk
merangsang area otak yang berkontribusi
dalam gerakan. Pada jenis operasi lainnya, area
spesifik di otak yang menyebabkan gejala
penyakit Parkinson akan dihancurkan.
PENDEKATAN ALTERNATIF
• Pendekatan alternatif yang telah dieksplorasi
adalah penggunaan sel-sel penghasil dopamin
yang berasal dari stem cell. Meski terapi stem
cell memiliki potensi besar, tetapi lebih banyak
penelitian diperlukan sebelum sel-sel tersebut
dapat menjadi tatalaksana terapeutik dalam
pengobatan penyakit Parkinson.
PROGNOSIS
•Walau tidak dapat diobati, Penyakit
Parkinson dapat dicegah.
• Berolahraga /latihan aerobik rutin
• perubahan gaya hidup
• rutin mengonsumsi makanan kaya
antioksidan dipercaya dapat mengurangi
risiko sesorang terkena Penyakit
Parkinson.
OBAT- OBATAN
• Antikolinergik. Antikolinergik digunakan untuk
membantu mengatasi tremor. Salah satu obat
antikolinergik yang dapat digunakan adalah
trihexyphenidyl
• Levodopa. Obat ini diserap oleh sel saraf di
dalam otak, dan diubah menjadi dopamin.
Meningkatnya kadar dopamin akan membantu
mengatasi gangguan gerak tubuh. Levodopa
dapat dikombinasikan dengan carbidopa, untuk
mencegah terbentuknya dopamin di luar otak.
LANJUTAN
• Agonis dopamin. Obat ini memiliki efek yang sama
seperti levodopa, namun tidak menghasilkan
dopamin, melainkan hanya menggantikan fungsi
dopamin di dalam otak. Agonis dopamin digunakan
pada tahap awal Parkinson, karena efek samping
yang ditimbulkan tidak sekuat levodopa. Contoh
obat golongan agonis dopamin adalah pramipexole,
rotigotine, dan ropinirole.
• Entacapone. Entacapone hanya diberikan kepada
pasien penyakit Parkinson tahap lanjut. Obat ini
adalah pelengkap levodopa untuk memperpanjang
efek dari levodopa.
Trihexyphenidyl
FARMAKODINAMIK
• Trihexyphenidyl bekerja melalui efek inhibisi terhadap
sistem saraf parasimpatis. Trihexyphenidyl merupakan
antagonis reseptor muskarinik kompetitif, dengan
mekanisme aksi memblok reseptor muskarinik M1.
Reseptor muskarinik M1 merupakan reseptor asetilkolin
pada sistem saraf parasimpatis. Blokade reseptor
muskarinik M1 oleh trihexyphenidyl mengakibatkan
inhibisi saraf parasimpatis, dan mempengaruhi kerja
otot polos hingga kelenjar saliva.
LANJUTAN
FARMAKOKINETIK
Trihexyphenidyl memiliki farmakokinetik yang baik
dengan pemberian per oral. Absorpsi cepat dan
konsentrasi puncak plasma dapat tercapai dalam 1,3
jam.
• Absorpsi
Absorpsi trihexyphenidyl relatif cepat. Waktu yang
diperlukan oleh trihexyphenidyl hingga mencapai
konsentrasi puncak dalam plasma adalah kurang
lebih 1,3 jam sejak pemberian obat secara oral.
Konsentrasi maksimum trihexyphenidyl dalam
plasma berbeda-beda tergantung dosis. Konsentrasi
maksimum dilaporkan sebesar 10 ng/mL setelah
pemberian dosis 2 mg.
LANJUTAN
• Distribusi

Setelah diabsorpsi melalui saluran cerna, trihexyphenidyl

dengan cepat mencapai konsentrasi puncak dalam
plasma dan mencapai jaringan targetnya. Konsentrasi
tertinggi terdapat pada paru, otak, dan jaringan lemak,
sementara konsentrasinya rendah pada otot dan
jantung. Ikatan trihexyphenidyl pada protein plasma
tidak diketahui pasti.
• Metabolisme

Trihexyphenidyl memiliki kelompok amino tersier alifatik

yang dapat mengalami dealkilasi dan oksidasi, dan dapat
dimetabolisme dengan baik pada manusia. Satu kali
penggunaan oral memiliki durasi aksi selama 6 hingga 12
jam.
LANJUTAN
Eliminasi
•Trihexyphenidyl dieliminasi melalui urin
dalam bentuk obat yang tidak berubah.
Waktu paruh trihexyphenidyl adalah 33
jam. Efek gangguan ginjal terhadap
metabolisme dan eliminasi
trihexyphenidyl tidak diketahui dengan
pasti. Namun, diduga dapat
mengakibatkan peningkatan waktu
paruh, sehingga meningkatkan risiko efek
samping.
 LEVADOPA
• FARMAKODINAMIK
• Degenerasi basal ganglia pada otak penderita Parkinson
menganggu fungsi neuron dopaminergik di substansia
nigra yang menyebabkan penurunan konsentrasi
neurotransmiter dopamin. Oleh karena itu, perlunya
pengganti dopamin dari luar tubuh untuk mengatasi
defisiensi dopamin ini. Levodopa diambil oleh neuron
dopaminergik melalui proses dekarboksilasi pada
terminal presinaptik yang kemudian menghasilkan
dopamin. Levodopa dapat melewati sawar darah otak,
sedangkan dopamin tidak dapat melewati sawar darah
otak. Maka levodopa disebut juga obat prekursor
dopamin.Trihexyphenidyl
LANJUTAN
• FARMAKOKINETIK
• Absorpsi
• Absorpsi levodopa per oral hampir seluruhnya diabsorpsi dengan
hanya 2% yang ekskresi di feses. Namun hanya 30% konsentrasi
levodopa yang berhasil masuk sistem peredaran darah dan tidak
dimetabolisme di saluran pencernaan pada pemberian levodopa
tanpa karbidopa. Peningkatan dosis levodopa tidak menambah
konsentrasi levodopa dalam darah.
• Bioavailabilitas levodopa meningkat 2-3 kalinya jika pemberian
bersamaan dengan inhibitor dekarboksilase.
• Penyerapan levodopa juga dipengaruhi oleh komposisi protein,
semakin tinggi konsumsi protein (65-104 gram protein) saat
pemberian intravena levodopa konstan membuktikan bahwa lebih
banyak LNAA akan membuat efek terapeutik levodopa menurun
LANJUTAN
• Distribusi
• Levodopa didistribusikan ke seluruh tubuh sebanyak
65% dari total volume tubuh. Distribusi yang mencapai
hingga sistem saraf pusat hanya kurang dari 1%.
• Levodopa dapat melewati sawar darah otak dimediasi
oleh stereospesifik sistem transpor large neutral amino
acid (LNAA).
• Pemberian levodopa intravena 50 mg Vss (Volume
steady state) pada populasi usia muda dan sehat
ditemukan meningkat sebanyak 70% dibandingkan
dengan populasi usia tua.
• Levodopa melewati plasenta dan didistribusikan ke ASI.
LANJUTAN
• METABOLISME
• 95% metabolisme levodopa terdekarbosilasi menjadi dopamin
terjadi pre-sistemik oleh enzim L-aromatic amino acid
decarboxylase (AAAD) di gaster, lumen usus halus, ginjal, adrenal,
limfa, jantung, liver, dan pembuluh darah otak. [1]
• Levodopa juga termetoksilasi oleh enzim liver catechol-O-
methyltransferase (COMT) menjadi 3-O-methyldopa (3-OMD)
dimana tidak dapat diubah menjadi dopamin sentralAbsorpsi
• Levodopa juga dimetabolisme oleh tyrosine aminotransferase
lewat proses transamilasi. Proses transamilasi ini bersifat
reversibel, maka 3,4-dihydroxyphenylpyruvat, berfungsi sebagai
prekursor levodopa. Levodopa juga teroksidasi oleh enzim
tyrosinase dan oksidan lainnya, hasilnya adalah cysteinyldopa
menjadi dopa quinone yang kemudian dimetabolisme menjadi
melanin. Oleh karena kedua hal ini levodopa yang berhasil sampai
sistem saraf pusat hanya berkisar 1%.Levodopa
LANJUTAN

EKSKRESI
• Administrasi oral dosis 100 mg levodopa, sebanyak 90% dosis
radioaktif dapat ditemukan di urin 48 jam kemudian. Apabila
dikombinasikan dengan karbidopa (100 mg dosis tunggal maupun
100 mg 3 kali sehari) ekskresi berkurang sebanyak 60% pada urin
48 jam.
RESISTENSI
• Resistensi levodopa harus dibedakan dengan pseudoresisten
levodopa, kedua hal ini ditandai oleh menurunnya efek levodopa
dalam memperbaiki gejala motorik dan non motorik penyakit
Parkinson. Untuk ditegakkannya diagnosis resistensi levodopa,
harus disingkirkan terlebih dahulu pseudoresisten levodopa.
AGONIS DOPAMINE
• Contoh obat golongan agonis dopamin adalah
pramipexole, rotigotine, dan ropinirole.
• Entacapone. Entacapone hanya diberikan kepada
pasien penyakit Parkinson tahap lanjut. Obat ini adalah
pelengkap levodopa untuk memperpanjang efek dari
levodopa.
• OObat ini memiliki efek yang sama seperti levodopa,
namun tidak menghasilkan dopamin, melainkan hanya
menggantikan fungsi dopamin di dalam otak. Agonis
dopamin digunakan pada tahap awal Parkinson, karena
efek samping yang ditimbulkan tidak sekuat levodopa.
Contoh obat golongan agonis dopamin adalah
pramipexole, rotigotine, dan ropinirole
ENTACAPONE
• FARMAKODINAMIK

• Entacapone adalah inhibitor selektif dan reversibel dari

enzim katekol- O- metiltransferase (COMT). [1] Ketika
diambil bersama-sama dengan levodopa ( L -DOPA) dan
carbidopa, entacapone menghentikan katekol- O-
metiltransferase dari memecah dan memetabolisme
levodopa, menghasilkan peningkatan keseluruhan
levodopa yang tersisa di otak dan tubuh.
LANJUTAN
PENYERAPAN
• Waktu untuk konsentrasi plasma darah tertinggi adalah sekitar
satu jam. Substansi mengalami metabolisme lintas pertama yang
ekstensif . Bioavailabilitas oral mutlak ( F ) adalah 35%.
DISTRIBUSI
• The Volume distribusi (V d ) setelah injeksi intravena adalah sekitar
20 liter. 98% entacapone yang bersirkulasi terikat pada albumin
serum , yang membatasi distribusinya ke dalam jaringan .
METABOLISME DAN ELIMINASI
• Entacapone terutama dimetabolisme menjadi glukuronidanya di
hati, dan 5% diubah menjadi Z- isomer . [9] Ia memiliki waktu paruh
sekitar 0,3-0,7 jam, dengan hanya 0,2% yang diekskresikan tidak
berubah dalam urin.
DAFTAR PUSTAKA
• Soundy, A. et al. (2014). The Experience of Parkinson’s Disease: A Systematic
Review and Meta-Ethnography. The Scientific World Journal, 2014, 613592.
• American Parkinson Disease Association. Understanding the Basics of
Parkinson’s Disease
• Khor SP, Hsu A. The Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Levodopa
in the Treatment of Parkinson's Disease. In Current Clinical Pharmacology.:
Bentham Science Publishers Ltd p. 234-43
• . Joseph L, Thomsen M. Effects of muscarinic receptor antagonists on cocaine
discrimination in wild-type mice and in muscarinic receptor M1, M2, and M4
receptor knockout mice. Behav Brain Res. 2017 Jun 30;329:75-83.Peranan
• Pahwa R, Lyons KE (April 2009). "Pengikisan terkait Levodopa pada penyakit
Parkinson: identifikasi dan manajemen". Penelitian dan Opini Medis Saat Ini .
25 (4): 841–9.
Terima kasih