Journal Reading

Updated Perspectives on the Management of Drug-

Induced Parkinsonism (DIP): Insights from the Clinic

Pembimbing :
dr. Riza Putra, Sp.KJ.

Disusun Oleh:
Enjeline Grecielya Appy / 112022157

KEPANITERAAN KLINIK SMF ILMU PENYAKIT JIWA

FKIK UNIVERSITAS KRISTEN KRIDA WACANA
RUMAH SAKIT JIWA PROVINSI JAWA BARAT
PERIODE 6 MARET 2023 – 8 APRIL 2023
Abstrak:
Parkinsonism mengacu pada kombinasi klinis yaitu bradikinesia, kekakuan,
tremor, dan ketidakstabilan postural. Parkinsonism sering kali bersifat
neurodegeneratif, tetapi bisa juga bersifat sekunder atau iatrogenik, seperti pada
parkinsonism yang diinduksi oleh obat (DIP), yang merupakan topik dari tinjauan ini.
Kami meninjau patofisiologi DIP, membedakan DIP dan penyakit Parkinson idiopatik
(PD), membuat daftar obat penyebab DIP, mendiskusikan diagnosis DIP serta tanda
dan gejala motorik dan non-motorik yang dapat membantu membedakan DIP dan PD,
dan merinci penatalaksanaan DIP.
Kata kunci: parkinsonism yang diinduksi oleh obat, parkinsonism yang diinduksi
oleh neuroleptik, penyakit Parkinson

Perkenalan
Parkinsonism mengacu pada kombinasi klinis bradikinesia, kekakuan, tremor,
dan ketidakstabilan postural. Parkinsonism dapat disebabkan oleh gangguan
neurodegeneratif primer, seperti pada penyakit Parkinson; atau bisa juga sekunder,
seperti yang terlihat pada penyakit pengendapan logam (seperti toksisitas mangan atau
penyakit Wilson). Parkinsonism juga dapat bersifat iatrogenik, yang merupakan topik
dari ulasan ini.
Penggunaan neuroleptik, seperti antipsikotik tipikal dan atipikal (di antara
kelas obat lainnya), dapat menyebabkan parkinsonism yang diinduksi oleh obat akut
atau subakut (DIP) atau dapat menyingkap penyakit Parkinson idiopatik (PD) yang
mendasarinya. DIP pertama kali dideskripsikan pada tahun 1954 pada pasien yang
diobati dengan chlorpromazine dan reserpin.1 Gejala dapat muncul dalam beberapa
hari setelah inisiasi pengobatan, dengan sebagian besar muncul dalam waktu 3 bulan.2
Puncak gejala kedua pada 12 bulan paparan telah dilaporkan, terutama dengan
penggunaan calcium channel blocker.3 Parkinsonism cenderung bilateral dan simetris.
Antipsikotik tipikal ditemukan berikatan lebih erat daripada dopamin terhadap
reseptor D2 dan memiliki konstanta disosiasi yang lebih rendah. Sebaliknya,
antipsikotik atipikal ditemukan tidak terlalu berikatan daripada dopamin, dengan
konstanta disosiasi yang lebih tinggi, menambah “fast-off” hypothesis.4 Satu studi
farmakokinetik menunjukkan bahwa haloperidol antipsikotik tipikal memiliki tingkat
disosiasi 6,4 dan 3,9 kali lebih lambat dibandingkan dengan antipsikotik atipikal
clozapine dan quetiapine.5 Selain itu, clozapine memberikan efek terapeutiknya
terutama dengan antagonisme reseptor D1, sedangkan antipsikotik tipikal seperti
haloperidol memberikan efeknya melalui blokade reseptor D2.6 Perbedaan afinitas
reseptor dopamin ini dapat berkontribusi pada peningkatan risiko efek samping
ekstrapiramidal.
Dengan penghentian obat yang berkaitan, sebagian besar kasus parkinsonism
akan membaik dalam beberapa hari hingga beberapa bulan.2 Sekitar dua pertiga
pasien pulih dalam waktu 7 minggu, beberapa bertahan hingga 18 bulan. 7 Sebagai
alternatif, gejala dapat menetap dan perlahan-lahan berkembang atau hanya berhenti
kambuh seiring berjalannya waktu. Ketika gejala-gejala tetap ada dan memburuk
seiring berjalannya waktu, PD idiopatik (yang bersifat praklinis pada saat paparan
neuroleptik) harus dicurigai. Istilah parkinsonism tardive telah digunakan untuk
pasien dengan gejala yang menetap setelah penghentian obat, tetapi bukti patologis
menunjukkan bahwa sebagian besar kasus parkinsonism tardive adalah PD yang tidak
terdeteksi.8 Pemindaian transporter dopamin (DAT) dapat dilakukan, dan hasilnya
akan normal pada parkinsonism yang diinduksi oleh obat atau parkinsonism tardive.9
Di klinik, seorang ahli saraf dapat diminta untuk membantu membedakan
parkinsonism yang diinduksi oleh obat dari PD idiopatik. Meskipun tes tambahan,
seperti pemindaian jantung metaiodobenzylguanidine (MIBG)10 dan pemindaian DAT
dapat memastikan, riwayat yang tepat, dengan fokus pada tinjauan pengobatan, fitur
nonmotorik, dan pemeriksaan fisik dapat membantu memandu seseorang ke arah
diagnosis yang benar. Pengenalan dan manajemen dini adalah penting dan memiliki
implikasi jangka panjang karena DIP adalah kondisi yang dapat diobati, dan tanpa
manajemen yang tepat dapat menyebabkan resiko jatuh, penempatan di panti jompo,
dan peningkatan angka kematian.11 Pengenalan akan mengarah pada penghentian agen
penyebab secara dini dan meniadakan kebutuhan akan terapi dopaminergik.
Dalam naskah ini, kami membedakan DIP dan PD idiopatik, membuat daftar obat
penyebab dalam pengembangan DIP, mendiskusikan tanda dan gejala motorik dan
nonmotorik yang dapat membantu diferensiasi, dan merinci manajemen DIP.

Kriteria Diagnostik
Dalam DSM-V, DIP didefinisikan sebagai:
Tremor Parkinson, kekakuan otot, akinesia (yaitu kehilangan gerakan atau
kesulitan memulai gerakan), atau bradikinesia (yaitu gerakan yang melambat dengan
respons yang menurun) yang berkembang dalam beberapa minggu setelah memulai
atau meningkatkan dosis obat (misalnya, neuroleptik) atau setelah mengurangi dosis
obat yang digunakan untuk mengobati gejala ekstrapiramidal.12
Penting untuk dicatat bahwa tidak seperti kriteria diagnostik untuk penyakit
Parkinson, bradikinesia tidak diperlukan untuk diagnosis DIP.

Patofisiologi
Skema klasik sirkuit ganglia basal berguna dalam memahami patofisiologi
parkinsonism yang diinduksi oleh obat. Neuroleptik, termasuk antipsikotik,
antiemetik, dan antagonis dopamin lainnya memblokir reseptor dopamin D2 di
striatum. Pengurangan transmisi dopamin di striatum menyebabkan disinhibisi jalur
tidak langsung melalui neuron striatal yang mengandung GABA dan Enkephalin.
Nukleus subthalamic dihambat, yang mengarah ke eksitasi globus pallidus dan
substantia nigra pars reticulata. Pada gilirannya, proyeksi thalamokortikal semakin
terhambat. Bradikinesia dan tanda-tanda parkinsonisme lainnya adalah manifestasi
dari kaskade biokimia ini dan ketidakseimbangan berikutnya di jalur langsung dan
tidak langsung.13 Keterlambatan perbaikan setelah penghentian obat mungkin
disebabkan oleh waktu paruh yang lama dan persistensi agen neuroleptik dalam
jaringan tubuh. Neuroleptik yang lebih tua sangat aktif di permukaan dan larut dalam
lemak dan mudah terkonsentrasi di membran sel.
 Gangguan pada keseimbangan dopaminergik-kolinergik yang disebabkan oleh
neuroleptik dapat menjelaskan mengapa parkinsonisme terjadi, dan mengapa
antikolinergik bermanfaat untuk mengatasi gejala-gejala ini. Neuroleptik
menyebabkan peningkatan pergantian dopamin yang terus berlanjut setelah
penghancuran jalur striatal. Antikolinergik memusuhi peningkatan pergantian
dopamin yang disebabkan oleh neuroleptik dengan mengurangi aktivitas tirosin
hidroksilase. Antikolinergik seperti benztropin juga dapat menghambat pengambilan
kembali dopamin ke dalam terminal saraf.14
Obat Penyebab
DIP telah digambarkan sebagai gejala sisa dari neuroleptik termasuk obat
antipsikotik tipikal dan atipikal, meskipun risikonya rendah pada quetiapine dan
clozapine. Ringkasan penyebabnya tercantum dalam Tabel 1.
Antipsikotik
Agen antipsikotik menyebabkan DIP dengan bekerja secara antagonis
terhadap reseptor dopamin pusat. Sebuah meta-analisis baru-baru ini menunjukkan
bahwa prevalensi gabungan gejala ekstrapiramidal pada pasien yang menggunakan
antipsikotik mencapai 20%.19 Penelitian lain yang melibatkan setiap penduduk
Piedmont, Italia, yang berusia di atas 39 tahun menunjukkan bahwa risiko
parkinsonism tiga kali lipat lebih tinggi pada penduduk yang menggunakan
antipsikotik.20 Data juga menunjukkan bahwa antipsikotik tipikal lebih mungkin
dibandingkan dengan antipsikotik atipikal yang membuat pasien berisiko terkena
parkinsonism. Terdapat banyak kasus pasien PD idiopatik yang ternyata hanya
mengidap parkinsonism terinduksi obat namun tidak diketahui.
Meskipun demikian, literatur seperti ini menggarisbawahi parkinsonism yang
signifikan pada pasien yang menggunakan antipsikotik generasi pertama dan kedua.
Penting juga untuk memahami perbedaan risiko DIP yang dibawa oleh kedua generasi
tersebut, yang agak berbeda.
Antipsikotik tipikal (juga dikenal sebagai generasi pertama) memiliki afinitas
yang lebih tinggi untuk reseptor D2 sentral daripada antipsikotik atipikal (generasi
kedua).20 Preferensi antipsikotik atipikal untuk bekerja antagonis terhadap reseptor
serotonin dibandingkan reseptor D2 dianggap berkontribusi pada insiden keseluruhan
yang lebih rendah dari gejala ekstrapiramidal dibandingkan antipsikotik tipikal.21
Selain itu, diperkirakan bahwa disosiasi yang lebih cepat dari reseptor D2
berkontribusi pada risiko yang lebih rendah secara keseluruhan.22
Namun, perbedaannya kemungkinan tergantung pada dosis dan juga afinitas
reseptor dopamin. Sebagai contoh, sebuah meta-analisis dari semua uji coba
terkontrol secara acak yang membandingkan antipsikotik generasi kedua dengan
antipsikotik generasi pertama dengan dosis yang lebih rendah menunjukkan bahwa
perbedaannya tidak signifikan.23 Sebagai konsekuensi dari hal ini, sebuah studi kohort
retrospektif menunjukkan bahwa antipsikotik generasi kedua dengan dosis tinggi
memiliki risiko yang sama untuk mengembangkan DIP dengan antipsikotik generasi
pertama.24 Secara khusus, hanya agen-agen yang memiliki potensi tertinggi
(haloperidol, perphenazine, dan thiothixene) yang secara keseluruhan ditemukan
memiliki risiko yang lebih tinggi dibandingkan dengan antipsikotik yang tidak lazim.
Terdapat perbedaan risiko tambahan di antara antipsikotik generasi kedua
yang berbeda. Satu meta-analisis dari 54 studi menunjukkan bahwa pasien yang
menggunakan risperidone lebih mungkin memerlukan pengobatan untuk
parkinsonism daripada pasien yang menggunakan ziprasidone, yang lebih mungkin
memerlukan pengobatan daripada pasien yang menggunakan olanzapine, quetiapine,
dan zotepine. Semua populasi ini lebih mungkin membutuhkan pengobatan daripada
pasien yang menggunakan clozapine.3 Penggunaan pada lansia lebih lanjut
menunjukkan perbedaan antara antipsikotik generasi kedua. Hingga saat ini, hanya
clozapine dan quetiapine yang memiliki bukti tingkat DIP yang lebih rendah pada
lansia.25

Neuroleptik Non-Antipsikotik
 Antihistamin tertentu diketahui dapat meningkatkan risiko DIP. 3 Faktanya,
antihistamin generasi pertama memiliki risiko yang jauh lebih tinggi, yang
diperkirakan karena obat ini merupakan turunan fenotiazin. 3 Fenotiazin bekerja
antagonis terhadap D2 perifer dan sentral, oleh karena itu diklasifikasikan dalam
tinjauan ini sebagai neuroleptik.
Antiemetik tertentu juga diketahui dapat meningkatkan risiko DIP, terutama
yang memiliki antagonisme dopaminergik. Antiemetik ini tercantum dalam Tabel 1
dan termasuk metoklopramid, clebopride, prometazin, dan domperidone. Meskipun
domperidone, misalnya, diketahui lebih mudah melintasi blood brain barrier, 26
pembatasan relatif ini tidak terlalu berpengaruh pada anak-anak dan orang tua. Ini
adalah salah satu alasan mengapa diduga antiemetik ini memiliki risiko lebih tinggi
menyebabkan DIP pada anak-anak dan orang tua dibandingkan dengan populasi
lainnya.3
Turunan benzamida adalah obat neuroleptik yang digunakan untuk berbagai
indikasi termasuk korea Huntington (tiapride) dan sebagai gastroprokinetik
(cisapride). Obat-obat ini memiliki aksi reseptor anti-D2 sentral dan telah lebih jarang
diamati, sehingga membuat pasien berisiko terkena DIP; oleh karena itu, risikonya
tetap ada, tetapi jauh lebih rendah.3

Non-Neuroleptik
Sejumlah obat lain yang tidak diketahui merupakan dopamine-receptor
blockade dalam literatur dilaporkan menyebabkan DIP. Yang paling berisiko tinggi
untuk mendorong perkembangan DIP adalah agen yang dirancang untuk menguras
penyimpanan atau sintesis dopamin sentral.1 Obat-obatan ini termasuk α-metildopa,
tetrabenazin, deutetrabenazin, valbenazin, dan reserpin.32,33 Hal ini dapat
menimbulkan banyak tantangan saat merawat, di antara gangguan lainnya, pasien
dengan Penyakit Huntington.
Salah satu hal yang menjadi kontroversi adalah hubungan antidepresan dengan
DIP. Meskipun secara umum mekanisme obat seharusnya tidak ada hubungannya
dengan parkinsonism, laporan dalam literatur dapat beberapa kali ditemukan. Dalam
studi farmakovigilans Prancis yang disebutkan sebelumnya yang berlangsung selama
17 tahun, terdapat 21 laporan parkinsonisme setelah menggunakan antidepresan, yang
merupakan 8% dari semua laporan. 12/21 laporan berasal dari pasien yang
menggunakan SSRI, 3 berasal dari imipraminics (1 amitriptyline, 1 clomipramine,
dan 1 dosulepin), 5 berasal dari pasien yang menggunakan venlafaxine, dan 1 berasal
dari pasien yang menggunakan mirtazapine. Sebuah tinjauan farmakologis yang
berbeda menemukan bahwa memulai antidepresan serotonergik pada pasien yang
sudah menggunakan L-dopa diikuti dengan peningkatan yang lebih cepat dalam obat
antiparkinson.34 Satu seri kasus pada tahun 2001 mengumpulkan sekitar 100 kasus
gejala ekstrapiramidal yang terkait dengan penggunaan SSRI.35 Laporan yang sama
memperkirakan bahwa insiden tahunan adalah sekitar 1-2 kasus per 1000 pasien. Satu
studi tentang agonis 5-HT1A, Sarizotan, ditemukan memperburuk gejala
parkinsonism.36 Antidepresan serotonergik telah ditunjukkan pada hewan untuk
menurunkan konsentrasi dopamin di striatum. 37 Oleh karena itu, beberapa bukti
tingkat rendah ada untuk hubungan patofisiologis, dan tingkat laporan kasus yang
rendah tetapi tidak sepele menunjukkan bahwa antidepresan harus dianggap berisiko
rendah tetapi tidak menyebabkan DIP.
Dari antiepilepsi, asam valproat dan (lebih jarang) fenitoin 38 dan per satu
laporan kasus, oxcarbazepine39 secara khusus telah dilaporkan menyebabkan DIP.
Kumpulan penelitian menunjukkan bahwa sebanyak 5% pasien yang menggunakan
asam valproat menderita parkinsonisme yang diinduksi oleh obat. 31,40,41
Mekanismenya belum diketahui, namun beberapa penulis menyatakan bahwa stres
oksidatif dan disfungsi mitokondria diketahui terjadi pada toksisitas yang diinduksi
oleh valproat, dan mencatat bahwa hal ini juga terlibat dalam Penyakit Parkinson.23
Dua calsium channel blockers, flunarizine dan cinnarizine, memiliki sejarah
panjang yang berhubungan dengan DIP27 dan dilaporkan secara luas sampai-sampai di
sebagian besar sumber, obat ini memiliki namanya sendiri: FCIP, flunarizine-
cinnarizine induced parkinsonism. Adanya tremor esensial yang sudah ada
sebelumnya dan usia yang lebih tua tampaknya merupakan faktor risiko independen. 28
Mayoritas pasien cenderung berjenis kelamin perempuan, sebanyak 89% dalam
sebuah penelitian dengan 74 pasien.29 Mekanismenya belum sepenuhnya dipahami,
tetapi hipotesisnya penting untuk dipahami untuk membedakan obat ini dengan
calsium channel blockers lainnya, yang tampaknya memiliki risiko lebih rendah
terhadap DIP. Beberapa penulis percaya bahwa FCIP disebabkan oleh hilangnya
penipisan prekursor dopamin serta blokade dopamin pascasinaps. 27 Flunarizine dan
cinnarizine berbeda dari penghambat saluran kalsium lainnya karena mereka
membawa inti piperazine, yang diketahui mengganggu penyimpanan, pelepasan, dan
fungsionalitas reseptor dopamin.30 Presentasi FCIP cenderung merupakan sindrom
akinetik-kaku asimetris, sedangkan DIP tradisional yang disebabkan oleh agen lain
lebih sering bersifat simetris.31
Di luar cinnarizine dan flunarizine, yang telah dibahas di atas, antihipertensi
calsium channel blockers dianggap berisiko rendah untuk DIP. Verapamil dan
diltiazem hanya terlibat dalam beberapa laporan kasus hingga saat ini.42-44 Terdapat
laporan kasus DIP yang diinduksi kaptopril,45 meskipun sebuah penelitian tahun 2013
menunjukkan bahwa kaptopril melindungi neuron dopamin nigrostriatal pada model
hewan parkinsonisme.46 Tidak ada agen tekanan darah lain yang tampaknya terkait
dengan DIP hingga saat ini.
Salah satu non-neuroleptik mood stabilizer yang muncul dalam literatur yang
terkait dengan DIP adalah litium. Litium terkenal, seperti banyak obat yang
disebutkan di atas, untuk interaksi obat-obat. Menariknya, beberapa laporan gejala
ekstrapiramidal yang terkait dengan penggunaan litium terkait dengan interaksi
farmakokinetik dengan bromokriptin pada pasien yang sudah memiliki PD yang
sudah ada sebelumnya.3 Kasus-kasus lain telah dipublikasikan pada pasien yang
mengalami DIP yang nyata meskipun tidak ada gejala sebelumnya. 46-48 Insiden ini
jarang terjadi, tetapi menggarisbawahi pentingnya mempertimbangkan interaksi obat-
obat dalam asal mula DIP.
Golongan obat lain yang jarang tetapi menarik yang terkait dengan DIP adalah
cholinesterase inhibitors. Senyawa ini telah diketahui dapat memperburuk gejala
penyakit Parkinson.49 Salah satu penulis mencatat bahwa salah satu hipotesis di balik
mengapa litium dapat menyebabkan DIP adalah karena litium memiliki beberapa
aktivitas anticholinesterase.50 Sebagai catatan, kelas obat ini (termasuk donepezil,
rivastigmine, dan galantamine) memiliki inti piperazine yang sama, yang juga berlaku
untuk flunarizine dan cinnarizine seperti yang disebutkan di atas. 13 Meskipun
demikian, obat anticholinergic belum menunjukkan bukti yang jelas tentang
manfaatnya pada pasien DIP.51
Obat-obat lain yang jarang dilaporkan menyebabkan DIP tercantum pada
Tabel 1. Obat-obatan ini termasuk antiaritmia, beberapa antibiotik, beberapa
imunosupresan, dan agen endokrin.

Epidemiologi dan Faktor Risiko

Keakuratan prevalensi DIP dibatasi oleh kesalahan diagnosis dan banyaknya
kriteria, yang menyebabkan kurangnya kriteria tunggal yang diterima secara
universal.1 Kemungkinan ada beberapa alasan untuk diagnosis yang kurang tepat,
termasuk fokus pada penyakit yang menjadi penyebabnya, dan kecenderungan untuk
meremehkan kemungkinan neuroleptik yang lebih baru menyebabkan DIP, meskipun
dalam frekuensi yang lebih rendah. Selain itu, pada kasus-kasus lain yang
terlewatkan, fitur motorik mungkin ringan, tanpa gejala, atau tertunda. 1 Sebaliknya,
ada bukti diagnosis yang berlebihan, yaitu di satu pusat akademis di mana hanya 1
dari 24 rujukan untuk DIP yang pada akhirnya mempertahankan diagnosis.11 Oleh
karena itu, data prevalensi sangat bervariasi antar penelitian. Studi populasi yang
mencoba untuk mengidentifikasi berapa persen pasien dengan gejala parkinson yang
memiliki diagnosis DIP menghasilkan angka seperti 22% di Spanyol Tengah,52 20%
di Olmsted, MN,53 37% di Bambui, Brasil,54 dan 5% dari semua kasus dalam sebuah
penelitian kolaboratif di seluruh Eropa.55 Penyakit ini condong ke arah wanita dan
orang tua, yang mungkin disebabkan oleh frekuensi penyakit penyerta, kondisi yang
membutuhkan neuroleptik, pengaruh hormonal, dan interaksi obat.3 Faktor risiko
independen lainnya termasuk tanda-tanda ekstra-piramidal awal, jenis neuroleptik,
tingkat keparahan demensia,56 riwayat keluarga dengan parkinsonisme,57 dosis obat,3
cedera otak sebelumnya,58 tingkat keparahan penyakit kejiwaan,59 hiposmia yang tidak
dapat dijelaskan,60 dan infeksi HIV.61 Anamnesis yang cermat harus dilakukan untuk
mengetahui potensi pajanan obat dan faktor risiko lainnya.

Manifestasi Klinis/Diagnosis
Manifestasi motorik pada DIP tidak dapat dibedakan dari PD idiopatik.
Prevalensi fitur motorik tertentu pada DIP dapat diperoleh dari serangkaian pasien
yang dipublikasikan. Hassin-Baer dkk melaporkan karakteristik motorik dari 75
pasien dengan PD.62 Pada kohort ini, sebagian besar, 61%, pasien memiliki gejala
simetris. Tremor, termasuk tremor saat istirahat dan saat beraktivitas, terdapat pada
44%. Gangguan gaya berjalan ringan pada kelompok ini, dan freezing of gait jarang
terjadi (hanya terlihat pada 2 dari 75 pasien). Prevalensi gejala asimetris yang serupa
dilaporkan oleh Sethi dan Zamrini, pada 60% dari 20 pasien.63
 Adanya tanda dan gejala yang terkait dapat membantu membuat perbedaan
klinis antara DIP dan PD. Diagnosis DIP didukung oleh adanya sindrom tardive yang
terjadi bersamaan.2 Sindrom-sindrom ini termasuk tardive lingual oral-bukal dan
tardive wajah lainnya, tardive pernafasan, akatisia, senandung, distonia, mioklonus,
tics, dan korea.11 Mempertimbangkan lingkup gejala non-motorik dapat membantu.
Kim et al menemukan bahwa jika dibandingkan dengan pasien DIP, pasien PD
memiliki skor yang lebih tinggi secara signifikan pada Skala Gejala Non-Motorik
(NMSS). Gejala kemih, gangguan tidur, masalah konsentrasi, dan anosmia secara
signifikan terkait dengan PD dibandingkan dengan DIP. 64 Morley et al
membandingkan 97 pasien dengan DIP dan 97 kontrol yang sesuai dengan usia
dengan PD dan menentukan bahwa penciuman yang tidak normal, disfungsional
seksual, dan konstipasi secara signifikan lebih sering terjadi pada PD, masing-masing
terdapat pada 88%, 49%, dan 47%, dibandingkan dengan 57%, 30%, dan 30% pada
pasien DIP.65 Hingga 60% pasien dengan PD memiliki gangguan perilaku tidur REM
(RBD),6 dibandingkan dengan kurang dari 1% pada populasi umum;10 dan RBD lebih
banyak terjadi pada PD dibandingkan dengan DIP.65 Sialorea telah lama dikenal
sebagai efek samping ekstrapiramidal dari obat neuroleptik,66 tetapi dapat dilihat pada
PD dan DIP, dan prevalensi komparatifnya belum diteliti sepengetahuan kami.
Diagnosis DIP didasarkan pada riwayat paparan pasien terhadap neuroleptik,
atau obat penyebab lainnya. Gambaran motorik DIP dan PD bisa jadi identik. Gejala
nonmotorik harus ditimbulkan, dan tidak adanya RBD, anosmia, atau konstipasi
adalah hal negatif yang sangat berkaitan dalam tinjauan gejala. Di antara gejala
nonmotorik, hiposmia dapat berfungsi sebagai biomarker potensial, yang dapat dinilai
di samping tempat tidur, untuk membedakan DIP dari sinukleinopati degeneratif yang
mendasarinya. Dalam sebuah penelitian, di antara 16 pasien DIP, mereka yang
mengalami penurunan pengikatan pelacak pada pemindaian DAT juga ditemukan
memiliki fungsi penciuman yang abnormal, yang menunjukkan etiologi
neurodegeneratif dari parkinsonisme mereka.60 Dalam penelitian lain, di antara pasien
dengan DIP, skor penciuman yang lebih rendah berdasarkan usia dan jenis kelamin
serta tingkat anosmia yang lebih tinggi ditemukan pada pasien dengan pemindaian
DAT yang tidak normal.67 Selain itu, gangguan penciuman mungkin dapat
memprediksi respons terhadap penghentian obat. Dalam sebuah penelitian di antara
13 pasien DIP, tidak hanya hiposmia secara signifikan lebih sering terjadi pada
kelompok PD yang mendasarinya tetapi pada 11 dari 13 pasien ini dapat memprediksi
dengan benar pemulihan gejala setelah penghentian obat.68 Meskipun fitur non-
motorik memberikan petunjuk sugestif, fitur tersebut tidak memberikan kepastian
diagnostik.
Penyelesaian parkinsonism dengan penghentian pengobatan adalah diagnostik.
Jika Anda tidak dapat menunggu, maka pencitraan Dopamine Transporter (DAT)
dapat memberikan kejelasan yang cepat, dengan pencitraan abnormal yang
menunjukkan PD idiopatik yang mendasarinya.69 Penting untuk menunjukkan bahwa
pemindaian DAT mengevaluasi kepadatan terminal presinaptik, tetapi reseptor
pascasinaptiklah yang biasanya distimulasi oleh agen penghambat reseptor dopamin.
Ini adalah mekanisme inti di balik kegunaan pemindaian dalam membedakan DIP dari
PD. Penggunaan imaging DAT telah memberi kami data retrospektif yang menarik.
Pasien yang didiagnosis dengan DIP yang kemudian menjalani pemindaian DAT
positif mungkin berbeda secara klinis dengan mereka yang menjalani pemindaian
negatif. Satu artikel mempelajari populasi 34 veteran AS yang didiagnosis dengan
DIP, 12 di antaranya kemudian ditemukan mengalami degenerasi nigrostriatal pada
pemindaian DAT.70 Pada populasi dengan degenerasi, terdapat beban kelainan gaya
berjalan yang jauh lebih tinggi dan gejala non-motorik. Secara khusus, kinerja yang
lebih rendah pada fungsi penciuman (juga dilaporkan di tempat lain), tes Timed Up
and Go, dan beban gejala nonmotorik total merupakan prediktor yang signifikan
untuk pemindaian DAT yang abnormal pada populasi ini. 63 Sebuah penelitian
retrospektif serupa menganalisis 51 pasien di pusat khusus gangguan gerakan yang
melakukan pemindaian DAT untuk membedakan DIP dan PD. 71 Analisis mencatat
bahwa pasien dengan lebih dari 2 manifestasi utama parkinsonism (tremor, kekakuan,
akinesia, ketidakstabilan postural) secara signifikan lebih mungkin (63,89% vs
93,33%, p = 0,04) untuk memiliki pemindaian DAT positif, tetapi sebaliknya,
sindrom ini secara klinis serupa. Sebuah investigasi yang menarik tentang DIP onset
dini vs onset lambat, dalam kaitannya dengan inisiasi neuroleptik, mencatat bahwa
pasien yang onsetnya lebih awal lebih mungkin memiliki kelainan DAT. 72 Hal ini
mendukung diskusi bahwa banyak pasien yang didiagnosis dengan DIP telah
memiliki kerentanan yang mendasari untuk mengembangkan parkinson. Secara
keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa beberapa pasien DAT-positif dan DAT-
negatif yang menjalani pemeriksaan untuk DIP vs PD mungkin memiliki gambaran
klinis yang berbeda. Ciri-ciri ini mungkin tidak cukup spesifik untuk membuat
diagnosis sendiri, tetapi masih perlu dipertimbangkan untuk digunakan bersama data
klinis lain yang tersedia ketika membuat keputusan manajemen praktis.

Pengobatan
Pencegahan DIP dapat dilakukan dengan pemantauan klinis parkinsonism
selama titrasi awal obat penyebab untuk menentukan "ambang batas neuroleptik." 73
Tanda-tanda DIP dapat dideteksi sedini mungkin dalam waktu 24 hingga 48 jam
setelah pemberian neuroleptik pada pasien muda, dan dalam waktu 96 jam pada
pasien lansia.74 Frekuensi pemantauan klinis dapat dikurangi setelah tiga bulan
pertama setelah inisiasi atau peningkatan dosis neuroleptik, karena sebagian besar
kasus DIP muncul dengan sendirinya dalam periode waktu ini.75,76
Pengobatan DIP dapat dilakukan dengan pengurangan dosis, penghentian agen
penyebab, atau beralih ke agen alternatif. Proses ini harus dilakukan bersama dengan
psikiater yang merawat pasien. Penghentian obat penyebab disarankan jika
memungkinkan dengan tetap mempertimbangkan risiko kambuh.1 Untuk pasien yang
gejalanya sudah stabil, pengurangan dosis neuroleptik merupakan pilihan yang tepat.
Seperti disebutkan di atas, karena waktu paruh obat neuroleptik yang panjang,
perbaikan parkinsonism tidak akan segera terjadi. Dengan pengurangan dan
penghentian dosis, ada risiko terjadinya diskinesia yang muncul saat penarikan.
Peralihan ke obat dengan afinitas yang lebih rendah terhadap reseptor D2
disarankan jika gejala kejiwaan memburuk pada dosis yang lebih rendah. Hanya
quetiapine dan clozapine yang terbukti tidak memperburuk parkinsonism, dengan
clozapine yang mendapatkan bukti Level A dalam sebuah tinjauan. 77 Sebagai catatan,
pasien yang beralih ke clozapine harus dimonitor untuk perkembangan agranulositosis
dan diperingatkan mengenai potensi perkembangan hipersalivasi, yang dapat terjadi
pada 54% dari mereka yang menerima obat ini.78
Antikolinergik seperti triheksifenidil dan benztropin biasanya digunakan untuk
mengobati DIP. Benztropin ditemukan efektif mengobati gejala ekstrapiramidal pada
DIP dengan dosis 4mg per hari.79 Obat-obatan ini harus dihindari pada lansia karena
efek sentral dari gangguan kognitif, halusinasi, delusi, dan delirium di samping efek
samping perifer dari takikardia, mulut kering, retensi urin, dan konstipasi.
Penggunaan antikolinergik juga dapat menyebabkan penurunan konsentrasi plasma
neuroleptik.80 Selain itu, satu tinjauan menemukan bahwa penggunaan benztropin
menghambat kemanjuran obat neuroleptik di antara pasien skizofrenia, yang
menyebabkan perburukan gejala positif.81 Karena alasan ini, penggunaan
antikolinergik pencegahan pada pasien yang menggunakan neuroleptik tidak
dianjurkan.82
Amantadine, termasuk formulasi Osmolex yang diperpanjang masa edarnya,
telah mendapat persetujuan FDA untuk pengobatan DIP. Obat ini mungkin
merupakan pilihan yang lebih baik pada pasien usia lanjut dengan DIP atau pada
pasien yang tidak dapat mentoleransi efek samping antikolinergik. Dalam studi
crossover terkontrol plasebo tersamar ganda, amantadine dengan dosis 100mg dua
kali sehari sama efektifnya dengan triheksifenidil 4mg dua kali sehari dalam
mengobati DIP dan menghasilkan lebih sedikit efek samping.51 Satu studi crossover
tersamar ganda tidak menemukan adanya perbedaan kemanjuran antara amantadine
dan benztropin.83 Dalam studi double-blind lainnya, amantadine ditemukan memiliki
efek samping yang lebih sedikit daripada dan kemanjuran yang sebanding dengan
benztropin dalam mengobati DIP, dengan pengecualian benztropin memiliki efek
yang lebih besar pada kekakuan.84 Selain itu, tinjauan sistematis memberikan bukti
Level C untuk penggunaan amantadine pada sindrom tardive.85
Mengenai dopaminergik, levodopa tidak umum digunakan untuk pengobatan
DIP, dan kehati-hatian dianjurkan pada pasien dengan psikosis. 86 Satu studi
menemukan bahwa di antara pasien yang gejala DIP-nya dikontrol dengan
antikoliner, ketika beralih ke levodopa, mereka mengalami perburukan tremor,
kekakuan, ataksia, diaforesis, kegelisahan, kelesuan, dan depresi.87 Dalam penelitian
lain, pasien dengan parkinsonisme dan SPECT abnormal yang diobati dengan
levodopa mengalami peningkatan skor UPDRS motorik selama periode tiga bulan,
sementara pasien dengan SPECT normal tidak. Namun, kelompok dengan pemindaian
SPECT abnormal dan responsif terhadap levodopa ini kemungkinan besar memiliki
PD idiopatik yang disamarkan oleh neuroleptik, karena kombinasi temuan ini
menunjukkan penyebab degeneratif yang mendasari parkinsonisme yang diamati,
bukan DIP.88 Satu studi menunjukkan hasil positif dengan levodopa: 15 pasien dengan
DIP akibat antipsikotik diobati dengan levodopa (dosis 300-1000mg) hingga empat
tahun; sebagian besar tidak mengalami efek samping: hanya satu pasien yang
mengalami perburukan kondisi kejiwaan dan dua pasien mengalami tardive. Namun,
dari pasien-pasien ini, delapan di antaranya tidak mengalami perbaikan atau sedikit
perbaikan pada gejala motorik yang diukur dengan skor Webster. Hanya dua dari
pasien yang obat penyebabnya ditarik dalam penelitian ini yang mengalami resolusi
gejala ekstrapiramidal secara lengkap atau sementara (12 bulan).89 Penelitian lain
mengevaluasi penggunaan rotigotine agonis dopamin pada pasien dengan DIP karena
antipsikotik. Dua puluh pasien diobati dengan 3-8mg rotigotine dan ditemukan
memiliki peningkatan yang signifikan dalam total skor UPDRS, UPDRS Bagian III,
Skala Simpson-Angus, dan Barnes Akathisia Rating Scale; peningkatan ini
dipertahankan setidaknya selama satu bulan. Semua pasien kecuali satu orang dapat
menoleransi rotigotine dengan baik tanpa memburuknya gejala psikotik.90
Terapi elektrokonvulsif (ECT) juga telah terbukti memperbaiki gejala motorik
DIP. Dalam sebuah uji coba kontrol acak, empat belas dari dua puluh lima pasien
mengalami perbaikan sementara pada parkinsonism dan psikosis mereka setelah
ECT.91 ECT juga terbukti bermanfaat bagi pasien usia lanjut dengan DIP, dengan
perbaikan gejala motorik yang tercatat hingga enam bulan setelah perawatan.92
Meskipun olahraga telah terbukti bermanfaat pada PD, dengan perbaikan pada
gejala penyakit, mobilitas, keseimbangan, gaya berjalan, dan kualitas hidup,
penelitian belum membuktikan keampuhannya pada DIP.93 Meskipun kurangnya
bukti, olahraga dan fisioterapi harus menjadi bagian dari rejimen pengobatan untuk
pasien DIP.

Prognosis
Gejala DIP akan sembuh dalam waktu enam bulan setelah penghentian obat
penyebab.53 Namun, satu seri kasus menemukan parkinsonism persisten sembilan
bulan setelah penghentian obat pada pasien dengan pemindaian DAT normal, yang
menunjukkan bahwa periode pengawasan yang lebih lama hingga dieprlukan satu
tahun.94 Satu studi menemukan bahwa mayoritas pasien yang telah menerima
pengobatan untuk DIP tidak mengalami kekambuhan gejala setelah pengobatan anti-
parkinsonism dihentikan setelah tiga bulan. Sebagian kecil pasien yang membutuhkan
pengobatan kembali mengalami kembalinya gejala dalam waktu dua hingga empat
minggu.95 Studi lain menemukan risiko rendah (8%) untuk kambuh di antara pasien
DIP yang diobati dengan antikolinergik.96
Penghentian pengobatan dapat menyebabkan tidak adanya perubahan gejala.
Dalam sebuah penelitian, 16 minggu setelah penghentian antipsikotik fenotiazin, tidak
ada perubahan pada parkinsonisme yang diamati; sebagai catatan, 28% pasien dalam
penelitian ini mengalami kekambuhan pada gejala kejiwaan.97
Dalam sebuah penelitian retrospektif yang besar, pasien yang menerima
antipsikotik tipikal atau atipikal memiliki kemungkinan tiga kali lebih besar
dibandingkan dengan subjek yang tidak terpapar untuk mengembangkan PD atau
parkinsonisme atipikal dalam jangka waktu 18 bulan setelah dimulainya penggunaan
obat hingga dua tahun setelah penghentian pengobatan. Risiko ini menurun sekitar
sepertiga setelah dua tahun setelah penghentian pengobatan.19 Studi kohort prospektif
lainnya menemukan peningkatan risiko pengembangan insiden PD di antara pasien
yang terpapar neuroleptik sebesar 3,16 untuk benzamida dan 2,59 untuk fenotiazin. 98
Dalam satu seri kasus, dua pasien muda (keduanya berusia 35 tahun) yang diobati
dengan neuroleptik mengalami parkinsonisme, yang berlanjut dan berkembang
setelah penghentian pengobatan; selain itu, gejala mereka responsif terhadap
levodopa. Para penulis mengusulkan mekanisme potensial untuk membuka kedok PD
idiopatik dengan penggunaan neuroleptik: neuroleptik bersifat sitotoksik,99,100 yang
mengarah pada penciptaan radikal bebas, yang mengarah pada kerusakan membran
dan sel;101 secara bersamaan, neuroleptik menyebabkan peningkatan penembakan, dan
peningkatan sintesis dan pelepasan dopamin dalam neuron dopaminergik
nigrostriatal.102,103 Efek ini akan meningkat pada populasi neuron yang rentan, seperti
pada pasien dengan PD yang mendasarinya, dan dapat menjelaskan peningkatan
kerentanan terhadap DIP.104
Sonografi transkranial telah terbukti membantu dalam membedakan antara
DIP dan dugaan parkinsonism neurodegeneratif; pasien dengan dugaan parkinsonism
degeneratif ditemukan memiliki ekogenisitas substansia nigra yang secara signifikan
lebih tinggi. Selain itu, ekogenisitas normal dikaitkan dengan pemulihan total setelah
penghentian obat.105
Satu studi prospektif menemukan onset DIP terpendek di antara pasien yang
diobati dengan neuroleptik biasa (1,2 ± 0,7 bulan), sementara mereka yang diobati
dengan calsium channel blocker (CCB), flunarizine atau cinnarizine, memiliki waktu
terlama untuk timbulnya onset (6 ± 1,4 bulan). Durasi parkinsonism juga paling lama
pada kelompok CCB (3,2 tahun).106
Riwayat sindrom ekstrapiramidal sebelumnya, selain usia, jenis kelamin, dan
dosis obat dapat menjadi prediktif sindrom ekstrapiramidal di masa depan. 107 Satu
studi menemukan bahwa kadar dopamin dan metabolitnya sebelum pengobatan
berkorelasi dengan perkembangan akinesia, kekakuan, dan gejala ekstrapiramidal;
pasien yang mengeluarkan lebih sedikit dopamin bebas ditemukan mengembangkan
lebih banyak gejala ekstrapiramidal.108

Pendekatan Kami
Pendekatan klinis kami terhadap pasien dengan parkinsonism dan potensi DIP
dimulai dengan fokus pada riwayat. Ini termasuk riwayat paparan obat yang terperinci
dan durasi paparan (jangan lupa untuk bertanya tentang metoklopramid),
memunculkan faktor risiko untuk DIP atau PD (misalnya, riwayat keluarga dengan
PD), dan mempertimbangkan ada tidaknya gejala non-motorik yang mengarah ke PD
(misalnya, RBD, konstipasi, dan anosmia). Ingatlah, bahwa pemeriksaan fisik,
termasuk MDS-UPDRS bagian 3, mungkin tidak dapat membantu membedakan DIP
vs PD, DIP dapat bermanifestasi dengan presentasi asimetris atau tremor, dan sindrom
tardive komorbiditas merupakan petunjuk yang mendukung DIP.
Kami mewaspadai parkinsonism atau tremor (dan gangguan gerakan lainnya)
yang berkembang setelah penggunaan obat penyebab non-klasik - termasuk yang
terlibat dari ranah laporan kasus. Akan tetapi, neuroleptik dan penghambat VMAT
yang menginduksi parkinsonism sudah mapan dan masuk akal secara patofisiologis.
Kasus-kasus di mana gejala-gejala berkembang secara akut dan menetap setelah
paparan obat jangka pendek juga mencurigakan-gangguan gerakan fungsional harus
dipertimbangkan dalam kasus-kasus ini.
Menghentikan agen yang berpotensi sebagai pencetus dapat bersifat diagnostik
dan terapeutik. Hal ini harus dilakukan bersama dan dalam percakapan dengan
psikiatri. Quetiapine atau clozapine adalah alternatif yang ideal untuk neuroleptik lain
dalam skenario ini. Baik pasien DIP maupun PD dapat memperoleh manfaat secara
motorik dari penghentian agen penghambat dopamin. Kemudian, perhatikan dan
tunggu. Tindak lanjut jangka pendek dan jangka panjang dari agen pencetus akan
membantu memperjelas diagnosis. Tanpa kesabaran dan waktu, DIP dan PD yang
disamarkan oleh neuroleptik tidak dapat dibedakan, dan pemindaian DAT (atau
mungkin skintigrafi jantung simpatik) dapat dengan cepat membedakannya.
Pemindaian DAT memerlukan penggunaan obat mood stabilizer tertentu untuk jangka
waktu yang bervariasi (misalnya 45 hari untuk fluoxetine), yang tidak selalu ideal
atau memungkinkan. Percobaan levodopa dapat dipertimbangkan untuk membantu
diagnosis, tetapi harus berhati-hati pada pasien dengan psikosis.
Amantadine (termasuk formulasi pelepasan yang diperpanjang) atau agen
antikolinergik (triheksifenidil, benztropin) dapat dipertimbangkan untuk gejala
motorik yang mengganggu pada DIP. Jika semuanya berjalan dengan baik dengan
penghentian agen penyebab, maka perawatan motorik mungkin tidak diperlukan
dalam jangka panjang. Terapi fisik, okupasi, dan terapi wicara dapat digunakan.
Injeksi toksin botulinum dapat digunakan untuk sialore yang mengganggu.
Antikolinergik yang diresepkan untuk gejala motorik dapat berfungsi ganda untuk
mengurangi sialorea, dengan menggunakan efek samping antimuskarinik dan
pengeringan. Demikian pula, amantadine dapat membantu mengatasi tardive oro-
bukal-lingual yang terjadi bersamaan.
Parkinsonism yang diinduksi oleh obat dapat menjadi komorbiditas dengan
gangguan neurologis lainnya. Parkinsonism dapat berkembang pada pasien dengan
penyakit Huntington yang menggunakan penghambat VMAT untuk korea. Atau, pada
remaja dengan sindrom Tourette yang menggunakan risperidone (atau salah satu dari
banyak neuroleptik lainnya) untuk tics. Ingatlah untuk memantau perkembangan
parkinsonism pada pasien-pasien tersebut setelah memulai penggunaan neuroleptik
atas indikasi apa pun.

Perspektif Masa Depan

Dokter dan pasien akan mendapat manfaat dari identifikasi biomarker yang
hemat biaya untuk membantu diagnosis DIP dan diferensiasinya dari PD. Diagnosis
dini dan akurat akan memfasilitasi diskusi tentang prognosis dan memandu
pengobatan. Biopsi kulit untuk sinuklein terfosforilasi telah memberikan hasil positif
dalam mendiagnosis sinukleinopati, dengan sensitivitas dan spesifisitas> 90% dalam
membedakan PD idiopatik dari kontrol.109 Hasil biopsi yang tidak normal dapat
membantu mengesampingkan DIP dan akan menandakan prognosis yang lebih buruk
dan kurang diharapkan membaik dengan penghentian obat pencetus. Pemindaian
DAT menawarkan sensitivitas tinggi (98%), tetapi spesifisitas yang lebih rendah
(67%) pada PD awal.110 Biopsi kulit mungkin lebih hemat biaya daripada pemindaian
DAT, dan spesimen biopsi dapat dikirim ke laboratorium pemrosesan pusat,
sedangkan pasien harus melakukan perjalanan ke pemindaian DAT (yang mungkin
tidak tersedia secara lokal).
Movement Disorders Society telah menerbitkan kriteria diagnostik, yang
dimaksudkan untuk digunakan untuk tujuan penelitian, untuk PD prodromal. 111
Seiring dengan terakumulasinya faktor risiko pasien, termasuk gejala non-motorik
(terutama RBD), paparan lingkungan, riwayat keluarga, informasi genetik pribadi,
dan pencitraan biomarker (pemindaian DAT), kemungkinan untuk memiliki PD
prodromal meningkat. Mungkin, sistem penilaian ini (atau yang serupa) dapat
diterapkan pada pasien dengan dugaan DIP untuk membantu membedakan PD tidak
terdeteksi yang diinduksi neuroleptik, pada pasien yang sebelumnya prodromal, dari
DIP yang sebenarnya. Penelitian di masa depan dapat fokus pada identifikasi
biomarker diagnostik klinis tambahan yang membedakan PD dari DIP.
Tidak ada penelitian terbaru mengenai terapi untuk DIP. Dapatkah kita
melakukan yang lebih baik daripada antikolinergik atau amantadin? Dan apa yang
harus kita lakukan untuk pasien dengan pemindaian DAT yang normal dan yang tidak
membaik setelah penghentian obat yang dicurigai sebagai penyebabnya? Apakah ada
parkinsonism "tardive" dengan defisit permanen yang diperkirakan, mirip dengan
tardive dyskinesia oro-buccal-lingual yang menetap setelah penghentian obat?
Pemahaman yang lebih baik mengenai patofisiologi yang membedakan sindrom-
sindrom ini dapat mengarah pada terapi yang lebih tepat sasaran dan mungkin
pencegahan DIP.

Kesimpulan
Parkinsonism yang diinduksi oleh obat sering terjadi pada paparan neuroleptik
yang berkepanjangan dan dapat serupa PD idiopatik. Pengenalan yang cepat terhadap
sindrom ini dapat mengarah pada pengobatan yang tepat waktu (penghentian obat
penyebab) dan dengan demikian meminimalkan morbiditas. Jika pasien tidak
membaik dalam beberapa bulan setelah penghentian obat, maka kita harus
mempertimbangkan untuk melakukan pemindaian DAT untuk mengeliminasi
kemungkinan PD idiopatik yang tidak terdeteksi, uji coba levodopa, dan mungkin
biopsi kulit untuk mencari sinuklein.

Kontribusi Penulis
Semua penulis berkontribusi secara signifikan dalam penulisan naskah ini,
termasuk tinjauan literatur, pengorganisasian dan penulisan draf awal, dan revisi draf
tidak final yang mengarah ke naskah yang dikirimkan. Semua penulis telah
menyetujui jurnal tempat artikel dikirimkan dan telah meninjau dan menyetujui
pengiriman naskah seperti yang tertulis. Kami setuju untuk bertanggung jawab dan
mempertanggungjawabkan isi artikel.

Pendanaan
 Jason Margolesky menerima dana dari NINDS (NINDSU10 NS 077423) dan
Parkinson's Foundation, tetapi dana tersebut tidak terkait dengan naskah ini. Matthew
Feldman dan Sarah Marmol tidak memiliki sumber pendanaan untuk diungkapkan.
Pengungkapan
Para penulis tidak memiliki kepentingan yang bersaing untuk dinyatakan.

Rerefensi
1. Blanchet P, Kivenko V. Drug-induced parkinsonism: diagnosis and management. Res Rev
Parkinsonism. 2016;6:83–91.

2. Shuaib UA, Rajput AH, Robinson CA, et al. Neuroleptic-induced Parkinsonism:

clinicopathological study. Mov Disord. 2016;31(3):360–365. doi:10.1002/mds.26467

3. Bondon-Guiton E, Perez-Lloret S, Bagheri H, Brefel C, Rascol O, Montastruc JL. Drug-

induced parkinsonism: a review of 17 years’ experience in a regional
pharmacovigilance center in France. Mov Disord. 2011;26:2226–2231.
doi:10.1002/mds.23828

4. Seeman P. Atypical antipsychotics: mechanism of action. Can J Psychiatry. 2002;47(1):27–

38. doi:10.1177/070674370204700106

5. Sahlholm K, Zeberg H, Nilsson J, et al. The fast-off hypothesis revisited: a functional

kinetic study of antipsychotic antagonism of the dopamine D2 receptor. Eur
Neuropsychopharmacol. 2016;26(3):467–476. doi:10.1016/j.euroneuro.2016.01.001

6. Ellenbroek BA, Artz MT, Cools AR. The involvement of dopamine D1 and D2 receptors in
the effects of the classical neuroleptic haloperidol and the atypical neuroleptic
clozapine. Eur J Pharmacol. 1991;196(1):103–108. doi:10.1016/0014-
2999(91)90414-L

7. Marsden CD, Jenner P. The pathophysiology of extrapyramidal side-effects of neuroleptic

drugs. Psychol Med. 1980;10(1):55–72. doi:10.1017/ S003329170003960X

8. Frei K, Truong DD, Fahn S, et al. The nosology of tardive syndromes. J Neurol Sci.
2018;389:10–16. doi:10.1016/j.jns.2018.02.008

9. Vijayakumar D, Jankovic J. Drug-induced dyskinesia, part 2: treatment of tardive

dyskinesia. Drugs. 2016;76(7):779–787. doi:10.1007/s40265- 016-0568-1

10. Lee PH, Yeo SH, Yong SW, et al. Odour identification test and its relation to cardiac
123I-metaiodobenzylguanidine in patients with drug induced parkinsonism. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 2007;78(11):1250–1252. doi:10.1136/jnnp.2007.121285

11. Esper CD, Factor SA. Failure of recognition of drug-induced parkinsonism in the
elderly. Mov Disord. 2008;23(3):401–404. doi:10.1002/ mds.21854

12. American Psychiatric Association. Association, AP. Diagnostic and Statistical

Manual of Mental Disorders. 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric
Publishing, Inc; 2013.

13. Shin HW, Chung SJ. Drug-induced parkinsonism. J Clin Neurol. 2012;8(1):15–21.
doi:10.3988/jcn.2012.8.1.15

14. Young RG. The interactions of cholinergic and anticholinergic drugs with nigro-
neostriatal dopaminergic neurons; 1977.
15. Werner EG, Olanow CW. Parkinsonism and amiodarone therapy. Ann Neurol.
1989;25(6):85–89. doi:10.1002/ana.410250618

16. Wasserstein PH, Honig LS. Parkinsonism during cyclosporine treatment. Bone
Marrow Transplant. 1996;18(3):649–650.

17. Gmitterova K, Minár M, Žigrai M, et al. Tacrolimus-induced parkinsonism in a

patient after liver transplantation – case report. BMC Neurol. 2018;18(1):44.
doi:10.1186/s12883-018-1052-1

18. Ugoya SO, Agaba EI, Daniyam CA. Parkinsonism caused by adverse drug reactions:
a case series. J Med Case Rep. 2011;5(1):105. doi:10.1186/1752-1947-5-105

19. d’Errico A, Strippoli E, Vasta R, et al. Use of antipsychotics and long-term risk of
parkinsonism. Neurol Sci. 2021;4:2545–2553.

20. Abou-Setta AM. In first-generation versus second-generation antipsychotics in adults:

comparative effectiveness. Rockville (MD); 2012.

21. Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine D 2 receptor explain
the action of atypical antipsychotics?: a new hypothesis. Am J Psychiatry.
2001;158(3):360–369. doi:10.1176/appi.ajp.158.3.360

22. Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, et al. New generation antipsychotics versus low-
potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet.
2003;361(9369):1581–1589. doi:10.1016/S0140-6736(03)13306-5

23. Rochon PA, Stukel TA, Sykora K, et al. Atypical antipsychotics and parkinsonism.
Arch Intern Med. 2005;165(16):1882–1888. doi:10.1001/ archinte.165.16.1882

24. Rummel-Kluge C, Schwarz KK, Hunger H, et al. Second-generation antipsychotic

drugs and extrapyramidal side effects: a systematic review and meta-analysis of head-
to-head comparisons. Schizophr. 2012;1:167–177. doi:10.1093/schbul/sbq042

25. Ali T, Sisay M, Tariku M, et al. Antipsychotic-induced extrapyramidal side effects: a

systematic review and meta-analysis of observational studies. PLoS One.
2021;16(9):e0257129. doi:10.1371/journal.pone.0257129

26. Montastruc JL, Llau ME, Rascol O, et al. Drug-induced parkinsonism: a review.
Fundam Clin Pharmacol. 1994;8(4):293–306. doi:10.1111/ j.1472-
8206.1994.tb00808.x

27. Gimenez-Roldan S, Mateo D. Cinnarizine-induced parkinsonism. Susceptibility

related to aging and essential tremor. Clin Neuropharmacol. 1991;14(2):156–164.
doi:10.1097/00002826-199104000-00005

28. Marti-Masso JF, Poza JJ. Cinnarizine-induced parkinsonism: ten years later. Mov
Disord. 1998;13(3):453–456. doi:10.1002/mds.870130313

29. Mena MA, de Yebenes JG. Drug-induced parkinsonism. Expert Opin Drug Saf.
2006;5(6):759–771. doi:10.1517/14740338.5.6.759

30. Chouza C, Caamaño JL, Aljanati R, et al. Parkinsonism, tardive dyskinesia, akathisia,
and depression induced by flunarizine. Lancet. 1986;327 (8493):1303–1304.
doi:10.1016/S0140-6736(86)91223-7

31. Onofrj M, Thomas A, Paci C. Reversible parkinsonism induced by prolonged

 treatment with valproate. J Neurol. 1998;245(12):794–796.
doi:10.1007/s004150050288

32. Akbar U, Kim DS, Friedman JH. Valbenazine-induced parkinsonism. Parkinsonism

Relat Disord. 2020;70:13–14. doi:10.1016/j. parkreldis.2019.11.021

33. Teive HAG, Troiano AR, Germiniani FMB, et al. Flunarizine and cinnarizine-
induced parkinsonism: a historical and clinical analysis. Parkinsonism Relat Disord.
2004;10(4):243–245. doi:10.1016/j.parkreldis.2003.12.004

34. van de Vijver DA, Roos RAC, Jansen PAF, et al. Start of a selective serotonin
reuptake inhibitor (SSRI) and increase of antiparkinsonian drug treatment in patients
on levodopa. Br J Clin Pharmacol. 2002;54(2):168–170. doi:10.1046/j.1365-
2125.2001.01491.x

35. Prescrire's Editorial Staff. Extrapyramidal effects of SSRI antidepressants. Prescrire

Int. 2001;10(54):118–119.

36. Olanow CW, Damier P, Goetz CG, et al. Multicenter, open-label, trial of sarizotan in
Parkinson disease patients with levodopa-induced dyskinesias (the SPLENDID
Study). Clin Neuropharmacol. 2004;27(2):58–62. doi:10.1097/00002826-200403000-
00003

37. Dewey SL, Smith GS, Logan J, et al. Serotonergic modulation of striatal dopamine
measured with positron emission tomography (PET) and in vivo microdialysis. J
Neurosci. 1995;15(1 Pt 2):821–829. doi:10.1523/JNEUROSCI.15-01-00821.1995

38. Ertan S, Ulu MO, Hanimoglu H, et al. Phenytoin-induced parkinsonism. Singapore

Med J. 2006;47(11):981–983.

39. Morgan JC, Sethi KD. Drug-induced tremors. Lancet Neurol. 2005;4(12):866–876.
doi:10.1016/S1474-4422(05)70250-7

40. Easterford K, Clough P, Kellett M, et al. Reversible parkinsonism with normal β-

CIT-SPECT in patients exposed to sodium valproate. Neurology. 2004;62(8):1435–
1437. doi:10.1212/01.WNL.0000121228.32913.00

41. Jamora D, Lim S-H, Pan A, et al. Valproate-induced Parkinsonism in epilepsy

patients. Mov Disord. 2007;22(1):130–133. doi:10.1002/ mds.21188

42. Padrell MD, Navarro M, Faura CC, et al. Verapamil-induced parkinsonism. Am J

Med. 1995;99(4):436. doi:10.1016/S0002-9343(99)80195-8

43. Dick RS, Barold SS. Diltiazem-induced parkinsonism. Am J Med. 1989;87(1):95–96.

doi:10.1016/S0002-9343(89)80491-7

44. Graham DF, Stewart-Wynne EG. Diltiazem-induced acute parkinsonism. Aust N Z J

Med. 1994;24(1):70. doi:10.1111/j.1445-5994.1994. tb04434.x

45. Sandyk R. Parkinsonism induced by captopril. Clin Neuropharmacol. 1985;8(2):130–

133. doi:10.1097/00002826-198506000-00013

46. Sonsalla PK, Coleman C, Wong LY, et al. The angiotensin converting enzyme
inhibitor captopril protects nigrostriatal dopamine neurons in animal models of
parkinsonism. Exp Neurol. 2013;250:376–383. doi:10.1016/j.expneurol.2013.10.014

47. Kane J, Rifkin A, Quitkin F, Klein DF. Extrapyramidal side effects with lithium
 treatment. Am J Psychiatry. 1978;135(7):851–853.

48. Tyrer P, Alexander MS, Regan A, et al. An extrapyramidal syndrome after lithium
therapy. Br J Psychiatry. 1980;136(2):191–194. doi:10.1192/ bjp.136.2.191

49. Lecamwasam D, Synek B, Moyles K, Ghose K. Chronic lithium neurotoxicity

presenting as Parkinsonʼs disease. Int Clin Psychopharmacol. 1994;9(2):127–129.
doi:10.1097/00004850-199400920-00010

50. Prescrire's Editorial Staff. Cholinesterase inhibitors: tremor and exacerbation of

Parkinson’s disease. Prescrire Int. 2007;16(91):197–198.

51. Fann WE, Lake CR. Amantadine versus trihexyphenidyl in the treatment of
neuroleptic-induced parkinsonism. Am J Psychiatry. 1976;133 (8):940–943.

52. Benito-León J, Bermejo-Pareja F, Rodríguez J, et al. Prevalence of PD and other

types of parkinsonism in three elderly populations of central Spain. Mov Disord.
2003;18(3):267–274. doi:10.1002/mds.10362

53. Bower JH, Maraganore DM, McDonnell SK, et al. Incidence and distribution of
parkinsonism in Olmsted County, Minnesota, 1976–1990. Neurology.
1999;52(6):1214. doi:10.1212/WNL.52.6.1214

54. Barbosa MT, Caramelli P, Maia DP, et al. Parkinsonism and Parkinson’s disease in
the elderly: a community-based survey in Brazil (the Bambuí study). Mov Disord.
2006;21(6):800–808. doi:10.1002/mds.20806

55. de Rijk MC, Rocca WA, Anderson DW, et al. A population perspective on diagnostic
criteria for Parkinson’s disease. Neurology. 1997;48 (5):1277–1281.
doi:10.1212/WNL.48.5.1277

56. Caligiuri MP, Lacro JP, Jeste DV. Incidence and predictors of drug-induced
parkinsonism in older psychiatric patients treated with very low doses of neuroleptics.
J Clin Psychopharmacol. 1999;19(4):322–328. doi:10.1097/00004714-199908000-
00007

57. Myrianthopoulos NC, Kurland AA, Kurland LT. Hereditary predisposition in drug-
induced parkinsonism. Arch Neurol. 1962;6(1):5–9.
doi:10.1001/archneur.1962.00450190007002

58. Demars JP. Neuromuscular effects of long-term phenothiazine medication,

electroconvulsive therapy and leucotomy. J Nerv Ment Dis. 1966;143 (1):73–79.
doi:10.1097/00005053-196607000-00008

59. Chakos MH, Mayerhoff DI, Loebel AD, et al. Incidence and correlates of acute
extrapyramidal symptoms in first episode of schizophrenia. Psychopharmacol Bull.
1992;28(1):81–86.

60. Bovi T, Antonini A, Ottaviani S, et al. The status of olfactory function and the striatal
dopaminergic system in drug-induced parkinsonism. J Neurol. 2010;257(11):1882–
1889. doi:10.1007/s00415-010-5631-3

61. Hriso E, Masdeu KT, Grundman M. Extrapyramidal symptoms due to dopamine-

blocking agents in patients with AIDS encephalopathy. Am J Psychiatry.
1991;148(11):1558–1561.

62. Hassin-Baer S, Sirota P, Korczyn AD, et al. Clinical characteristics of neuroleptic-

 induced parkinsonism. J Neural Transm. 2001;108 (11):1299–1308.
doi:10.1007/s007020100006

63. Sethi KD, Zamrini EY. Asymmetry in clinical features of drug-induced parkinsonism.
J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1990;2(1):64–66.

64. Kim JS, Youn J, Shin H, et al. Nonmotor symptoms in drug-induced parkinsonism
and drug-naïve Parkinson disease. Can J Neurol Sci. 2013;40 (1):36–41.
doi:10.1017/S0317167100012920

65. Morley JF, Pawlowski SM, Kesari A, et al. Motor and non-motor features of
Parkinson’s disease that predict persistent drug-induced Parkinsonism. Parkinsonism
Relat Disord. 2014;20(7):738–742. doi:10.1016/j.parkreldis.2014.03.024

66. Simpson GM, B. M, B. GH, Angus JWS, P. FRC, M. DP. A rating scale for
extrapyramidal side effects. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1970;45 (S212):11–19.
doi:10.1111/j.1600-0447.1970.tb02066.x

67. Morley JF, Cheng G, Dubroff JG, et al. Olfactory impairment predicts underlying
dopaminergic deficit in presumed drug-induced Parkinsonism. Mov Disord Clin
Pract. 2017;4(4):603–606. doi:10.1002/mdc3.12458

68. Morley JF, Duda JE. Use of hyposmia and other non-motor symptoms to distinguish
between drug-induced parkinsonism and Parkinson’s disease. J Parkinsons Dis.
2014;4(2):169–173. doi:10.3233/JPD-130299

69. Olivares Romero J, Arjona Padillo A. Diagnostic accuracy of 123 I-FP-CIT SPECT
in diagnosing drug-induced parkinsonism: a prospective study. Neurologia.
2013;28(5):276–282. doi:10.1016/j.nrl.2012.05.005

70. Aamodt WW, Dubroff JG, Cheng G, et al. Gait abnormalities and non-motor
symptoms predict abnormal dopaminergic imaging in presumed drug-induced
Parkinsonism. NPJ Parkinsons Dis. 2022;8(1):53. doi:10.1038/s41531-022-00309-8

71. Yomtoob J, Koloms K, Bega D. DAT-SPECT imaging in cases of drug-induced

parkinsonism in a specialty movement disorders practice. Parkinsonism Relat Disord.
2018;53:37–41. doi:10.1016/j.parkreldis.2018.04.037

72. Chung SJ, Yoo HS, Moon H, et al. Early-onset drug-induced parkinsonism after
exposure to offenders implies nigrostriatal dopaminergic dysfunction. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 2018;89(2):169–174. doi:10.1136/jnnp-2017-315873

73. Mamo DC, Sweet RA, Keshavan MS. Managing antipsychotic-induced

parkinsonism. Drug Saf. 1999;20(3):269–275. doi:10.2165/00002018- 199920030-
00006

74. McEvoy JP, Hogarty GE, Steingard S. Optimal dose of neuroleptic in acute
schizophrenia. A controlled study of the neuroleptic threshold and higher haloperidol
dose. Arch Gen Psychiatry. 1991;48(8):739–745.
doi:10.1001/archpsyc.1991.01810320063009

75. Coyle JT. Early onset neuroleptic-induced extrapyramidal reactions: a second survey.
In: Neuroleptics: Neurochemical, Behavioural, and Clinical Perspectives. Raven
Press; 1983:75–92.

76. Sweet RA, Pollock BG. Neuroleptics in the elderly: guidelines for monitoring. Harv
Rev Psychiatry. 1995;2(6):327–335. doi:10.3109/ 10673229509017153
77. Friedman JH. Parkinson disease psychosis: update. Behav Neurol. 2013;27(4):469–
477. doi:10.1155/2013/645429

78. Prljaca E, Bećirović E, Hasanović M, et al. Clozapine-induced hypersalivation treated

with sulpiride - is it a solution? Psychiatr Danub. 2021;33(Suppl 4):1230–1232.

79. Chouinard G, Annable L, Ross-Chouinard A, et al. Ethopropazine and benztropine in

neuroleptic-induced parkinsonism. J Clin Psychiatry. 1979;40(3):147–152.

80. Gautier J, Jus A, Villeneuve A, et al. Influence of the antiparkinsonian drugs on the
plasma level of neuroleptics. Biol Psychiatry. 1977;12 (3):389–399.

81. Miller R. Dose-response relationships for the antipsychotic effects and Parkinsonian
side-effects of typical neuroleptic drugs: practical and theoretical implications. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1997;21(7):1059–1094. doi:10.1016/S0278-
5846(97)00099-7

82. World Health Organisation. Prophylactic use of anticholinergics in patients on long-

term neuroleptic treatment: a consensus statement. Br J Psychiatry. 1990;156(3):412.
doi:10.1192/bjp.156.3.412

83. Kelly JT, Zimmermann RL, Abuzzahab FS, et al. A double-blind study of amantadine
hydrochloride versus benztropine mesylate in drug-induced parkinsonism.
Pharmacology. 1974;12(2):65–73. doi:10.1159/000136523

84. DiMascio A, Bernardo DL, Greenblatt DJ, Marder JE. A controlled trial of
amantadine in drug-induced extrapyramidal disorders. Arch Gen Psychiatry.
1976;33(5):599–602. doi:10.1001/archpsyc.1976.01770050055008

85. Bhidayasiri R, Jitkritsadakul O, Friedman JH, et al. Updating the recommendations

for treatment of tardive syndromes: a systematic review of new evidence and
practical treatment algorithm. J Neurol Sci. 2018;389:67–75.
doi:10.1016/j.jns.2018.02.010

86. Moskovitz C, Moses H 3rd, Klawans HL. Levodopa-induced psychosis: a kindling

phenomenon. Am J Psychiatry. 1978;135(6):669–675.

87. Yaryura-Tobias JA, Wolpert A, Dana L, et al. Action of L-dopa in drug induced
extrapyramidalism. Dis Nerv Syst. 1970;31(1):60–63.

88. Tinazzi M, Morgante F, Matinella A, et al. Imaging of the dopamine transporter

predicts pattern of disease progression and response to levodopa in patients with
schizophrenia and parkinsonism: a 2-year follow-up multicenter study. Schizophr
Res. 2014;152(2–3):344–349. doi:10.1016/j. schres.2013.11.028

89. Hardie RJ, Lees AJ. Neuroleptic-induced Parkinson’s syndrome: clinical features and
results of treatment with levodopa. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1988;51(6):850–
854. doi:10.1136/jnnp.51.6.850

90. Di Fabio R, De Filippis S, Cafariello C, et al. Low doses of rotigotine in patients with
antipsychotic-induced parkinsonism. Clin europharmacol.

2013;36(5):162–165. doi:10.1097/WNF.0b013e3182a2ce3f

91. Moellentine C, Rummans T, Ahlskog JE, et al. Effectiveness of ECT in patients with
parkinsonism. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1998;10 (2):187–193.
doi:10.1176/jnp.10.2.187
92. Sadananda SK, Holla B, Viswanath B, et al. Effectiveness of electroconvulsive
therapy for drug-induced parkinsonism in the elderly. J ECT. 2013;29(1):e6–e7.
doi:10.1097/YCT.0b013e3182611563

93. Grazina R, Massano J. Physical exercise and Parkinson’s disease: influence on

symptoms, disease course and prevention. Rev Neurosci. 2013;24 (2):139–152.
doi:10.1515/revneuro-2012-0087

94. Lim TT, Ahmed AA, Itin I, et al. Is 6 months of neuroleptic withdrawal sufficient to
distinguish drug-induced parkinsonism from Parkinson’s disease? Int J Neurosci.
2013;123(3):170–174. doi:10.3109/00207454.2012.732976

95. Orlov P, Kasparian G, DiMascio A, Cole JO. Withdrawal of antiparkinson drugs.

Arch Gen Psychiatry. 1971;25(5):410–412. doi:10.1001/
archpsyc.1971.01750170026005

96. Fleischhauer J. Sind Anticholinergika in der Langzeittherapie des Neuroleptika-

induzierten Parkinson-Syndroms unverzichtbar? Eine Entzugsstudie [Are
anticholinergics indispensable in the long-term therapy of neuroleptic-induced
Parkinson syndrome? A withdrawal study (author’s transl)]. Arzneimittelforschung.
1976;26(6):1183–1184. German.

97. Hershon HI, Kennedy PF, McGuire RJ. Persistence of extra-pyramidal disorders and
psychiatric relapse after withdrawal of long-term phenothiazine therapy. Br J
Psychiatry. 1972;120(554):41–50. doi:10.1192/bjp.120.554.41

98. Foubert-Samier A, Helmer C, Perez F, et al. Past exposure to neuroleptic drugs and
risk of Parkinson disease in an elderly cohort. Neurology. 2012;79(15):1615–1621.
doi:10.1212/WNL.0b013e31826e25ce

99. Christensen E, Moller JE, Faurbye A. Neuropathological investigation of 28 brains

from patients with dyskinesia. Acta Psychiatr Scand. 1970;46(1):14–23.
doi:10.1111/j.1600-0447.1970.tb02097.x

100. Nielsen EB, Lyon M. Evidence for cell loss in corpus striatum after long-term
treatment with a neuroleptic drug (flupenithixol) in rats. Psychopharmacology.
1978;59(1):85–89. doi:10.1007/BF00428036

101. Pall HS, Blake D, Williams A, et al. Evidence of enhanced lipid peroxidation in the
cerebrospinal fluid of patients taking phenothiazines. Lancet. 1987;330(8559):596–
599. doi:10.1016/S0140-6736(87)92987-4

102. Bunney BS, Walters JR, Roth RH, et al. Dopaminergic neurons: effect of
antipsychotic drugs and amphetamine on single cell activity. J Pharmacol Exp Ther.
1973;185(3):560–571.

103. Scatton B, Garret C, Julou L. Acute and subacute effects of neuroleptics on dopamine
synthesis and release in the rat striatum. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.
1975;289(4):419–434. doi:10.1007/BF00508415

104. Melamed E, Achiron A, Shapira A, et al. Persistent and progressive parkinsonism

after discontinuation of chronic neuroleptic therapy: an additional tardive syndrome?
Clin Neuropharmacol. 1991;14(3):273–278. doi:10.1097/00002826-199106000-
00013

105. Lopez-Sendon Moreno JL, Alonso-Cánovas A, Buisán Catevilla J, et al. Substantia

nigra echogenicity predicts response to drug withdrawal in suspected drug-induced
 Parkinsonism. Mov Disord Clin Pract. 2016;3(3):268–274. doi:10.1002/mdc3.12281

106. Munhoz RP, Bertucci Filho BFD, Teive HAG. Not all drug-induced parkinsonism are
the same: the effect of drug class on motor phenotype. Neurol Sci. 2017;38(2):319–
324. doi:10.1007/s10072-016-2771-y

107. Keepers GA. Use of neuroleptic-induced extrapyramidal symptoms to predict future

vulnerability to side effects. Am J Psychiatry. 1991;148 (1):85–89.

108. Crowley TJ, Hoehn MM, Rutledge CO, et al. Dopamine excretion and vulnerability
to drug-induced parkinsonism: schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry.
1978;35(1):97–104. doi:10.1001/archpsyc.1978.01770250099010

109. Gibbons CH, Garcia J, Wang N, et al. The diagnostic discrimination of cutaneous α-
synuclein deposition in Parkinson disease. Neurology. 2016;87(5):505–512.
doi:10.1212/WNL.0000000000002919

110. de la Fuente-Fernandez R. Role of DaTSCAN and clinical diagnosis in Parkinson

disease. Neurology. 2012;78(10):696–701. doi:10.1212/ WNL.0b013e318248e520

111. Berg D, Postuma RB, Adler CH, et al. MDS research criteria for prodromal
Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015;30(12):1600–1611. doi:10.1002/mds.26431