Chapter 187 :: Dapsone Bab 187 :: Dapson

:: Chee Leok Goh & Jiun Yit :: Chee Leok Goh & Jiun Yit Pan
Pan
AT_A_GLANCE SEKILAS
 Dapsone (4,4 -  Dapson (4,4 -diaminodiphenylsulfone)
diaminodiphenylsulfone) is a adalah sulfonamid dengan aksi
sulfonamide with unique farmakologis yang unik.
pharmacologic action.  Obat ini digunakan sebagai antiinfeksi
 It is used as an antiinfective in khususnya terhadap penyakit Hensen
particular against Hensen disease dan infeksi jamur tertentu seperti
and selected fungal infections such actinomycetoma dan rhinosporidiosis.
as actinomycetoma and Ini juga digunakan untuk pengobatan
rhinosporidiosis. It is also used for malaria dan sebagai profilaksis untuk
the treatment of malaria and as a toksoplasmosis.
prophylaxis for toxoplasmosis.  Obat ini juga merupakan agen
 It is also an antiinflammatory antiinflamasi dan efektif terhadap
agents and is effective against dermatitis herpetiformis, eritema
dermatitis herpetiformis, erythema elevatum diutinum, dermatosis linier
elevatum diutinum, linear imunoglobulin A dan penyakit bulosa
immunoglobulin A dermatosis and kronis pada masa kanak-kanak, dan
chronic bullous disease of erupsi bulosa pada lupus
childhood, and bullous eruption of erythematosus sistemik.
systemic lupus erythematosus.  Obat ini memiliki efek antineutrofilik
 It has antineutrophilic effect and dan digunakan untuk melawan
used against collagen vascular and penyakit pembuluh darah dan
autoimmune diseases and recently autoimun kolagen dan baru-baru ini
topically for acne. juga dapat digunakan untuk jerawat.
 It is often used as corticosteroid-  Obat ini Sering digunakan sebagai
sparing agent. agen kortikosteroid.
 Significant side effects to watch  Efek samping signifikan yang harus
for include hemolysis and diperhatikan termasuk hemolisis dan
methemoglobinemia, which are methemoglobinemia, yaitu sering
 frequently observed in patient with diamati pada pasien dengan defisiensi
glucose-6- phosphate glukosa-6-phospat dehidrogenase
dehydrogenase (G6PD) deficiency. (G6PD). Dapson hanya diberikan
Dapsone should only be given dengan sangat hati-hati dan dalam
with great caution and in very keadaan yang sangat khusus untuk
special circumstances to patients pasien dengan Kekurangan G6PD
with G6PD deficiency when the ketika manfaatnya melebihi risiko
benefits outweigh the risks when ketika hemoglobin dan pemantauan
constant hemoglobin and konstan jumlah retikulosit sangatlah
monitoring of reticulocyte counts penting.
is essential.
 Efek samping serius lainnya termasuk
 Other serious side effects include obat sindrom hipersensitivitas
drug hypersensitivity syndrome (sindrom sulphone), Sindrom Stevens-
(sulphone syndrome), Stevens- Johnson, dan agranulositosis.
Johnson syndrome, and
agranulocytosis.  Dapsone diklasifikasikan sebagai obat
 Dapsone is classified as C dengan Kategori C pada Kehamilan
Pregnancy Category (ie, risk not (Yaitu, risiko tidak dapat
ruled out). dikesampingkan).
INTRODUCTION PENDAHULUAN
Dapsone is 4,4 Dapson adalah 4,4

1,2
diaminodiphenylsulfone, an aniline -diaminodiphenylsulfone,1,2 turunan anilin
derivative belonging to the group of yang termasuk dalam kelompok sulfon
synthetic sulfones. Although dapsone is sintetis. Meskipun dapson diklasifikasikan
classified as a sulfonamide, sebagai sulfonamid, reaksi silang hanya
crossreactions occur in only 7% to 22% terjadi pada 7% sampai 22% dari alergi
of sulfa-allergic patients. They are sulfa pada pasien. Reaksi yang terjadi
usually mild.3,4 The molecule was biasanya ringan.3,4 Molekul ini disintesis
synthesized in 1908, but research into pada tahun 1908, tetapi penelitian tentang
dapsone as an antimicrobial agent dapson sebagai agen antimikroba baru
started only in 1937.5,6 dimulai pada tahun 1937.5,6
Later it was recognized to possess anti- Kemudian obat ini diakui memiliki efek
inflammatory effects, and it was antiinflamasi, dan hal tersebut diselidiki
investigated predominantly by in vitro secara dominan oleh studi in vitro yang
studies aiming to get more information bertujuan untuk mendapatkan informasi
on the effect of dapsone on lebih lanjut tentang efek dapson pada sel-
inflammatory effector cells, cytokines, sel efektor, sitokin, dan mediator, seperti
and mediators, such as cellular toxic pada metabolisme oksigen toksik seluler,
oxygen metabolism, myeloperoxidase- sistem myeloperoxidase-halogenid,
halogenid system, adhesion molecules, molekul adhesi, chemotaxis, fosfolipid
chemotaxis, membraneassociated yang terkait membran, prostaglandin,
phospholipids, prostaglandins, leukotrien interleukin-8, tumor necrosis
leukotrienes interleukin-8, tumor factor- (TNF-), fungsi limfosit, dan
necrosis factor-_ (TNF-_), lymphocyte pertumbuhan tumor.
functions, and tumor growth.
The latter capabilities primarily were Yang terakhir kemampuannya terutama
used in treating chronic inflammatory digunakan dalam mengobati gangguan
disorders. Hence, dapsone has dual radang kronis. Oleh karena itu, dapson
functions, combining antimicrobial, memiliki fungsi ganda, yaitu
antiprotozoal, and antiinflammatory menggabungkan antimikroba, efek
effects resembling those of the antiprotozoal, dan efek antiinflamasi
nonsteroidal antiinflammatory drugs menyerupai efek dari antiinflamasi
(NSAIDs). nonsteroid obat-obatan (NSAID).
MECHANISM OF ACTION MEKANISME AKSI
DAPSONE AS A DAPSONE SEBAGAI
BACTERIOSTATIC BAKTERIOSTATIK AGEN
ANTIBIOTIC AGENT ANTIBIOTIK
Dapsone acts by interfering in the Dapson bertindak dengan mengganggu
folate biosynthetic pathway. It inhibits jalur biosintesis folat. Obat ini menghambat
the synthesis of dihydrofolic acid by sintesis asam dihidrofolat dengan
competing with para-aminobenzoic berkompetisi dengan asam para-
acid for the active site of aminobenzoat pada situs aktif
dihydropteroate synthetase.7,8 It has dihydropteroate synthetase. Obat ini telah
been used for the treatment of Hensen digunakan untuk pengobatan penyakit
disease since 1945 (often in Hensen sejak tahun 1945 (sering
combination with other antibiotics, eg, dikombinasi dengan antibiotik lain,
rifampicin and clofazimine). misalnya, rifampisin dan clofazimine).

It is also used to treat toxoplasmosis Hal ini juga digunakan untuk mengobati
and is used for pneumocystis toksoplasmosis dan digunakan untuk
pneumonia (PCP) prophylaxis in profilaksis pneumositis pneumonia (PCP)
immunocompromised patients in whom pada pasien immunocompromised yang
it is often prescribed in combination sering diresepkan dalam kombinasi dengan
with pyrimethamine and leucovorin. It pirimetamin dan leucovorin. Obat ini juga
is also used as chemoprophylaxis for digunakan sebagai chemoprophylaxis untuk
Plasmodium falciparum malaria. In the malaria Plasmodium falciparum. Pada awal
early 2000s, a topical 5% dapsone gel 2000-an, dapson topical gel 5% dilaporkan
was reported to be effective against efektif melawan jerawat tanpa
acne without causing clinically menyebabkan penurunan kadar hemoglobin
significant declines in hemoglobin yang signifikan secara klinis, bahkan pada
levels, even in patients with glucose-6- pasien dengan defisiensi dehidrogenase
phosphate dehydrogenase (G6PD) glukosa-6-fosfat (G6PD).9
deficiency.9
In February 2016, the U.S. Food and Pada bulan Februari 2016, Badan
Drug Administration (FDA) approved a Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA)
7.5% dapsone gel for once-daily menyetujui dapson gel 7,5% untuk aplikasi
application versus twice-daily sekali sehari dibandingkan aplikasi dua kali
application of the 5% formulation for sehari dari formulasi 5% untuk acne
acne vulgaris.10 The mechanism of vulgaris.10 Mekanisme kerja dapson topical
action of topical dapsone here is likely di sini kemungkinan hasil dari gabungan
to result from its combined aktivitas antiinflamasi dan antimikroba.
antiinflammatory and antimicrobial
activities.

DAPSONE AS AN DAPSONE SEBAGAI

ANTIINFLAMMATORY ANTIINFLAMMATORY
AGENT AGEN
The antiinflammatory effects of Efek antiinflamasi dapson dipelajari
dapsone was studied in animals in the pada hewan di tahun 1970-an. Studi
1970s. Studies showed wide variations menunjukkan variasi yang luas dalam sifat
in dapsone antiinflammatory properties. antiinflamasi dapson.
The conclusion then was that dapsone Kesimpulannya adalah bahwa dapson dapat
can be attributed as an dikaitkan sebagai potensi antiinflamasi
antiinflammatory potential comparable yang sebanding dengan NSAID. Tapi obat
to the NSAIDs. But its exact ini memiliki mekanisme antiinflamasi yang
antiinflammatory mechanism remains jelas tetap tidak diketahui. Sejak saat itu
unknown. Since then it has been used obat ini telah digunakan untuk itu aksi
for its antiinflammatory action on antiinflamasi pada kelainan dermatologis
selected dermatologic disorders, tertentu, terutama pada mereka dengan
especially in those with neutrophilic kemotaksis neutrofilik (misalnya,
chemotaxis (eg, dermatitis dermatitis herpetiformis dan
herpetiformis and leukocytoclastic leukositoklastik vaskulitis).
vasculitis).
Dapsone inhibits migration of Dapson menghambat migrasi neutrofil ke
neutrophils to areas of inflammation by daerah peradangan dengan menghambat
inhibiting neutrophil chemotaxis to the kemotaksis neutrophil sinyal
chemoattractant signals F-met-leu-phe chemoattractant F-met-leu-phe dan
6,11
and leukotriene B4 (LTB4).12-14 leukotriene B4 (LTB4). Dapsone juga
Dapsone also inhibits the adherence of menghambat kesesuaian dari neutrofil ke
neutrophils to skin-localized imunoglobulin terlokalisasi kulit A (IgA)
immunoglobulin A (IgA)15 and 15 dan endotelium. Selain itu, dapson
endothelium.16 Additionally, dapsone menghambat pelepasan mediator inflamasi,
inhibits the release of inflammatory termasuk interleukin (IL)-8, prostaglandin
mediators, including interleukin (IL)- D2, dan TNF- .
8,17 prostaglandin D2, and TNF-_.18
Dapsone also inhibit the Dapson juga menghambat myeloperoxidase
myeloperoxidase H2O2-halide– H2O2-halide– sistem sitotoksik yang
mediated cytotoxic system,19,20 likely dimediasi, kemungkinan melalui
via the inhibition of the calcium flux penghambatan dari fluks kalsium yang
necessary for these events.21 diperlukan untuk kejadian ini.
Myeloperoxidase is the enzyme in the Myeloperoxidase adalah enzim dalam
azurophilic granules of neutrophils and butiran azurophilic neutrofil dan dalam
in the lysosomes of monocytes that lisosom monosit juga mengkatalisis
catalyzes the conversion of hydrogen konversi hidrogen peroksida dan ion
peroxide and chloride ions into klorida menjadi asam hipoklorit, oksidan
hypochlorous acid, a potent oxidant kuat yang menyebabkan kerusakan sel.
that causes cell damage.22
The dual antimicrobial and anti- Fungsi antimikroba dan antiinflamasi
inflammatory functions and the long- ganda dan profil keamanan penggunaan
term usage safety profile of dapsone jangka panjang dari dapson di ini unik dan
place it in a unique position as a menjadi sebagai agen terapi yang berbeda
therapeutic agent different from other dari obat lain. Pertama, efek antimikroba
drugs. First, its antimicrobial effects dapat digunakan dalam kondisi
can be used in immunocompromised immunocompromised untuk mencegah dan
conditions to prevent and treat mengobati infeksi oportunistik pada pasien
opportunistic infections in patients (eg, (misalnya, melawan infeksi bakteri dan
against bacterial and protozoal protozoa).
infection).
Second, it is safe for use in long-term Kedua, aman untuk digunakan dalam
treatment (eg, lifelong use in leprosy, perawatan jangka panjang (misalnya,
long-term intermittent therapy in penggunaan seumur hidup pada kusta,
inflammatory dermatoses). Third, it has terapi intermiten jangka panjang
unique powerful disease- specific pada inflamasi dermatosis). Ketiga, ia
antiinflammatory activities (eg, prompt memiliki keunikan dengan aktivitas
decrease of pruritus and control of skin antiinflamasi yang kuat pada penyakit
lesions in dermatitis herpetiformis to spesifik (misalnya, menyebabkan
the extent that the disease rapid and penurunan pruritus dan kontrol lesi kulit
dramatic response to dapsone is pada dermatitis herpetiformis sampai pada
sometime used as a diagnostic test of respon penyakit yang cepat dan dramatis
the disease). terhadap dapson kadang-kadang digunakan
sebagai tes diagnostik penyakit
CHEMISTRY AND KIMIA DAN FARMAKOLOGI
PHARMACOLOGY OF DAPSONE DAPSONE
Chemically, dapsone is an aniline Secara kimia, dapson adalah turunan
derivative. As a sulfone, it shows the anilin. Sebagai sulfon, itu menunjukkan
structure of a sulphur atom linking to struktur yang menghubungkan atom
two carbon atoms (Fig. 187-1). The belerang ke dua atom karbon (Gbr. 187-1).
solubility of dapsone varies over a wide Kelarutan dapson bervariasi pada rentang
range depending on the solvent used yang luas tergantung pada pelarut yang
(eg, water, 0.2 mg/mL vs methanol, 52 digunakan (misalnya, air, 0,2 mg / mL
mg/mL). dibandingkan dengan metanol, 52 mg /
mL).
After oral administration, dapsone is Setelah pemberian oral, dapson hampir
almost completely absorbed from the sepenuhnya diserap dari usus dengan
gut with bioavailability exceeding 86%. ketersediaan biologik melebihi 86%.
Peak serum concentrations are attained Konsentrasi serum puncak dicapai dalam 2
within 2 to 8 hours. After ingestion of a hingga 8 jam. Setelah tertelan dari dosis
single 50- to 300-mg dose of dapsone, tunggal 50 hingga 300 mg dapson,
maximum serum concentrations range maksimum konsentrasi serum berkisar dari
from 0.63 to 4.82 mg/L.23,24 0,63 hingga 4,82 mg / L.
Under steady-state conditions, 100 Dalam kondisi tunak, 100 mg / hari (dosis
mg/day (the dose most frequently used) paling sering digunakan) menghasilkan
results in serum concentrations of 3.26 konsentrasi serum 3,26 mg / L (maksimum)
mg/L (maximum) and 1.95 mg/L (after dan 1,95 mg / L (setelahnya) 24 jam).
24 hours).8,23,24 These dapsone serum Konsentrasi serum dapson ini dicapai
concentrations attained in vivo must be secara in vivo, dan harus selalu
kept in mind when interpreting the diingat ketika menafsirkan hasil investigasi
results of in vitro investigations. in vitro.
After absorption, dapsone undergoes Setelah penyerapan, dapson berjalan ke
enterohepatic circulation. It is sirkulasi enterohepatik. Obat ini
metabolized by the liver but also by dimetabolisme oleh hati tetapi juga oleh
activated polymorphonuclear leukosit polimorfonuklear teraktivasi
leukocytes (PMNs) and mononuclear (PMN) dan sel mononuklear. Di hati,
cells.25 In the liver, dapsone is dapson dimetabolisme terutama melalui
metabolized primarily through asetilasi oleh N-asetiltransferase menjadi
acetylation by N-acetyltransferase to monacetyl-dapson (MADDS) dan melalui
monacetyl-dapsone (MADDS) and hidroksilasi oleh enzim sitokrom P-450,
through hydroxylation by cytochrome menghasilkan generasi dapson
P-450 enzymes, resulting in the hidroksilamin (DDS-NOH).
generation of dapsone hydroxylamine
(DDS-NOH).
In fact, administration of dapsone has Faktanya, tatanan dapson sudah sering
been used to determine the acetylation digunakan untuk menentukan fenotip
phenotype (rapid vs slow acetylator). In asetilasi (asetilator cepat versus asetilator
terms of both efficacy and induction of lambat). Baik dari segi manfaat dan induksi
adverse effects, the most important dari efek sampingnya, masalah yang paling
issue is the generation of DDS NOH. penting adalah generasi dari DDS-NOH.
This metabolic pathway also occurs in Jalur metabolisme ini juga terjadi di kulit
lesional skin of inflammatory lesi dari dermatosis inflamasi dan dianggap
dermatoses and is thought to be dimediasi oleh PMN.25
mediated by activated PMN.25
Dapsone is distributed to virtually all Dapson didistribusikan ke hampir semua
organs and retained in the skin, muscle, organ dan disimpan dalam kulit, otot,
kidneys, and liver. Trace concentrations ginjal, dan hati. Untuk melacak konsentrasi
of the drug may be presented in these dari obat dapat tetap ada dalam jaringan ini
tissues up to 3 weeks after hingga 3 minggu setelah penghentian
discontinuation of dapsone treatment. pengobatan dapson. Obat ini juga
The drug is also distributed into sweat, didistribusikan ke keringat, air liur, dahak,
saliva, sputum, tears, and bile. Dapsone air mata, dan empedu. Dapson terikat 50%
is 50% to 90% bound to plasma hingga 90% ke plasma protein, tetapi
proteins, but MADDS is almost MADDS ini hampir sepenuhnya terikat
completely bound to plasma proteins. It untuk protein plasma. Dapson melintasi
crosses the blood–brain barrier and sawar darah otak dan plasenta dan
placenta and is detectable in breast terdeteksi dalam ASI.
milk.26,27
Cases have been reported in which Kasus telah dilaporkan di mana terapi
dapsone therapy of the mother resulted dapson pada ibu mengakibatkan hemolisis
in neonatal hemolysis and cyanosis.28 neonatal dan sianosis. Sekitar 20% dapson
Approximately 20% of dapsone is diekskresikan sebagai obat yang utuh
excreted as unchanged drug via urine, melalui urin, dan 70% hingga 85%
and 70% to 85% is eliminated as water- dihilangkan sebagai metabolit yang larut
soluble metabolites after conjugation dalam air setelah konjugasi dengan asam
with glucuronic acid. This step is glukuronat. Langkah ini dimediasi oleh
mediated by uridine diphosphate uridin diphosphate glucuronosyltransferase.
glucuronosyltransferase. Additionally, Selain itu, sejumlah kecil mungkin
a small amount might be excreted in diekskresikan dalam tinja, termasuk
faeces, including some yet unidentified beberapa metabolit yang belum
metabolites. The complex metabolic teridentifikasi. Jalur Metabolik yang
pathway of dapsone has been kompleks pada dapson telah ditinjau.
reviewed.24,25,29
When dapsone is administered, there is Ketika dapson diberikan, ada
equilibrium between acetylation and keseimbangan antara asetilasi dan
deacetylation. Thus, there is the deasetilasi. Jadi ada kemungkinan bahwa
possibility that PMNs in peripheral PMN dalam darah tepi terpapar dapson dan
blood are exposed both to dapsone and metabolitnya. Metabolit ini, seperti DDS-
its metabolites. These metabolites, such NOH, telah terbukti aktif secara
as DDS-NOH, have been shown to be farmakologis.
pharmacologically active.

Dapsone structure
Struktur dapson
However, they are believed to be Namun, mereka meyakini pada
responsible for its antiinflammatory kemampuan untuk mekanisme
mechanisms (eg, inhibition of antiinflamatorinya
chemotaxis) but also for a number of (misalnya menghambat kemotaksis)
side effects. This has been clearly namun juga untuk beberapa efek samping.
documented for DDS-NOH. Ini tampak secara jelas pada DDS-NOH.
Interestingly, Khan and coworkers30 Menariknya, Khan dan rekannya baru-baru
recently demonstrated that human ini memperlihatkan bahwa keratinosit
keratinocytes that had been stimulated manusia yang distimulasi dengan berbagai
by various cytokines such as TNF-α, sitokin seperti TNF-α, IL-1β, dan
IL-1β, and interferon γ (INF-γ) can interferon γ (INF-γ) dapat memproduksi
produce DDS-NOH as well. DDS-NOH.
Dapsone tablets are available in Tablet dapson tersedia dalam sediaan
25- and 100-mg sizes; therapeutic 25- dan 100 mg, dosis terapiutik untuk
doses for various conditions range from berbagai kondisi berkisar dari 25 mg
25 mg to approximately 400 mg. hingga sekitar 400 mg. Dapson dapat
Dapsone is well absorbed from the gut diserap dengan baik pada saluran
with peak levels being reached 2 to 6 pencernaan dengan puncaknya pada 2
hours after a single dose. The half-life, hingga 6 jam setelah dosis tunggal. Waktu
approximately 30 hours because of paruhnya sekitar 30 jam karena adanya
enterohepatic recirculation.24 This daur sirkulasi pada enterohepatik. Hal ini
allows for once-daily dosing and memungkinkan untuk pemberian dosis
explains the utility of activated sekali sehari dan menjelaskan kegunaan
charcoal in reducing drug levels during arang aktif dalam mengurangi kadar obat
accidental or intentional overdose.31 pada saat overdosis yang tidak disengaja
 atau disengaja.
Dapsone and its metabolites may be Dapson dan metabolitnya dapat ditransmisi
transmitted through human milk, and melalui ASI, dan hemolisis telah terjadi
hemolysis has occurred in nursing pada bayi. Tidak ada teratogenitas yang
infants.27,32,33 No teratogenicity has been diamati, namun belum ada studi terkontrol
observed, but no controlled studies pada manusia. Dan obat ini tergolong obat
have been performed in humans, and it kategori C dalam kehamilan.
is classified as Pregnancy Category
C.34,35
Topical dapsone in a 5% gel Dapson topikal dalam formulasi gel
formulation was approved in 2005 for 5% telah diterima pada tahun 2005 untuk
the treatment of acne vulgaris.36,37 pengobatan akne vulgaris. Pemakaian dua
Twice-daily application on up to 22% kali sehari hingga 22% area permukaan
of patients’ body surface area resulted tubuh dapat menghasilkan kadar sistemik
in systemic levels of dapsone and its dapson dan metabolitnys 100 kali lebih
metabolites that were 100-fold less than rendah dibandingkan pada dapson oral
oral dapsone at a therapeutic dose. dalam dosis terpeutik. Tidak terjadi anemia
There was no haemolytic anemia or hemolisis atau methemoglobinemia,
methemoglobinemia, even in patients bahkan pada pasien dengan defisiensi
who were G6PD deficient.9,38-40 G6PD. Sehingga pada tahun 2008, FDA
Therefore, in 2008, the FDA removed menghapus kebijakan untuk pemeriksaan
the requirement for pretreatment G6PD G6PD sebelum pengobatan. Secara
testing. Overall, topical dapsone gel has keseluruhan, dapson gel topikal lebih
a favourable short- and long-term memiliki efek jangka pendek dan panjang
safety profile. yang lebih aman.

A higher concentration of 7.5% Konsentrasi yang lebih tinggi yaitu

dapsone gel as a once daily application dapson gel 7,5% yang diberikan sekali
has shown to be effective in multiple sehari menunjukkan hasil yang efektif pada
subgroups of patients.41-44 It was well beberapa kelompok pasien. Pemberiannya
tolerated, with a low incidence of dapat ditoleransi, dengan insiden efek
treatment-related adverse events, with samping terhadap pengobatan yang rendah,
the majority of adverse events being dengan sebagian besar efek samping terkait
administration site related and mild or pada lokasi pemberian dengan tingkat
moderate in severity.42,45 Topical keparahan yang ringan atau sedang.
dapsone has also been shown in a case Dapson topikal juga dibuktikan efektif pada
report to be effective in the treatment of sebuah laporan kasus untuk pengobatan
leukocytoclastic vasculitis.46,47 vaskulitis leukositoklastik.46,47
Dapsone is metabolized in the Dapson dimetabolisme di dalam hati.
liver. The two major metabolic 2 jalur metabolik utama melibatkan
pathways involve acetylation48,49 and N- asetilasi dan N-hidroksilasi. Dapson
hydroxylation.43-45 Dapsone is diasetilasi secara polimorfik; beberapa
acetylated polymorphically; that is, pasien dapat dengan cepat mengasetilasi
some patients rapidly acetylate dapsone dapson menjadi MADDS, namun ada pula
to MADDS, but others acetylate yang lambat mengasetilasi. Akan tetapi,
dapsone slowly. However, in all pada semua pasien, MADDS dideasetilasi
patients, MADDS is rapidly dengan cepat. Sehingga keseimbangan
deacetylated. Thus, equilibrium antara MADDS dan dapson dapat dicapai
between MADDS and dapsone is dengan cepan dan lama. Efek dapson,
quickly reached and sustained. waktu paruh dan toksiksitas tampak tidak
Dapsone’s efficacy, half-life, and berhubungan dengan kecepatan asetilasi
toxicities appear unrelated to the rate of dan pengecekan fenotip asetilator tidak
acetylation, and checking the acetylator diperlukan sebelum penggunaan dapson.
phenotype is unnecessary before use of
dapsone.
The most clinically significant Jalur metabolik yang paling signifikan
metabolic pathway of dapsone involves secara klinis yaitu hidroksilasi salah satu
hydroxylation of one of the amino kelompok amino oleh sitokrom 2C19, 3A4
groups by cytochrome 2C19,43 3A4, dan 2C9 dan 2 C8 untuk membentuk
and 2C9 and 2C844 to form dapsone hidroksialamin dapson. Hidroksialamin
hydroxylamine. Dapsone dapson merupakan oksidan poten yang
hydroxylamine is a potent oxidant that bertanggungjawab dalam perkembangan
is responsible for development of terjadinya methemoglobinemia, hemolisis
methemoglobinemia, hemolysis, and dan kerusakan hati. Hidroksialamin dapson
liver damage.45,47,50,51 Dapsone direduksi kembali menjadi dapson oleh
hydroxylamine is reduced back to methemoglobin-reduktase di eritrosit dan
dapsone by methemoglobin reductase sitokrom b5 reduktasedan sitokrom P2D di
in erythrocytes and cytochrome b5 hetosit. Penurunan kadan enzim-enzim ini
reductase and cytochrome P2D in dideteksi pada pasien yang diobati dengan
hepatocytes. Reduced levels of these dapson yang menunjukkan gejala
enzymes have been detected in simtomatis methemoglobinemia.
dapsone-treated patients who
developed symptomatic
methemoglobinemia.
Genetic variability in detoxifying Keragaman genetik dalam enzim
enzymes may therefore explain detoksifikasi dapat menjelaskan perbedaan
patients’ differential development of perkembangan methemoglobinemia pada
methemoglobinemia.52Recent studies pasien. Studi terbaru menunjukkan bahwa
have also shown that dapsone can be dapson dapat dihidroksilasi oleh keratinosit
hydroxylated by keratinocytes sendiri. Metabolit terhidroksilasi ini
themselves. These hydroxylated kemudian membentuk protein yang
metabolites then form drug–protein memberikan sinyal stres, yang akan
adducts that generate stress signals, dihantar ke limfanodus akhir. Hal ini
which are delivered to draining lymph mungkin bertanggungjawab dalam
nodes. This may be responsible for the patogenesis beberapa efek samping
pathogenesis of some of the cutaneous kutaneus dapson.
side effects of dapsone.53-55
Dapsone is predominantly Dapson terutama dimetabolisme oleh
metabolized by the hepatocytes, but a hepatosit, namun sebuah studi kecil
small study indicated that there is no mengindikasikan bahwa tidak perlu
need to adjust dapsone doses in patients menyesuaikan dosis dapson pada pasien
with cirrhosis.56 However, it is prudent dengan sirosis. Namun harus hati-hati
to exercise caution when prescribing dalam meresepkan dapson pada pasien
dapsone in patients with hepatic dengan penyakit hati.
disease.

Probenecid57 and trimethoprim58 have Probenesid dan trimethoprim telah terbukti

been shown to them concurrently. menyebabkan kadar dapson dalam darah
Conversely, rifampicin reduces yang lebih tinggi (Tabel 187-1), maka perlu
dapsone blood levels by upregulating berhati-hati saat meresepkan secara
the P450 system.59 Cimetidine and bersamaan. Sebaliknya, rifampisin
omeprazole, which block N- menurunkan kadar dapson dalam darah
hydroxylation of dapsone, have been dengan mengupreguasi sistem P450.
used to mitigate some of the side Simetidin dan omeprazole, yang
effects of dapsone. Cimetidine dosed menghambat N-hidroksilasi dapson telah
400 mg three times a day has reduced digunakan untuk mengurangi beberapa efek
methemoglobin levels in reported samping dapson. Dosis simetidin 400 mg
patients by 27% to 60%.60-63 tiga kali sehari dilaporkan menurunkan
kadar methemoglobin pasien sebanyak
27% hingga 60%.60-,63
Dapsone and its metabolites are Dapson dan metabolitnya dieksresi
excreted by the kidneys; therefore, it is melalui ginjal, oleh karena itu sangat
important to check renal functions penting untuk memeriksa fungsi ginjal
before prescribing dapsone to patients. sebelum meresepkan dapson kepada pasien.
Dapsone should be avoided in patients Penggunaan dapson harus dihindari pada
with significant renal dysfunction. pasien dengan gangguan ginjal signifikan.

TABLE 187-1 TABLE 187-1

Common Drug Interactions Interaksi Obat
Increase Blood Levels of Meningkatkan Kadar Dapson
Dapsone (Greater Chance of dalam Darah (Peluang Tinggi
Adverse Events) untuk Efek Samping)
 Probenecid  Probenecid
 Trimethoprim  Trimethoprim
Reduces Blood Levels of Menurunkan Kadar Dapson
Dapsone (Lowers Effectiveness) dalam Darah (Menurunkan
Efektifitas)
 Rifampicin  Rifampisin
Block N-Hydroxylation of Menghambat N-Hidroksilasi
Dapsone (Lessening Side Effects) Dapson (Mengurangi Efek
 Cimetidine Samping)
 Omeprazole  Simetidin
  Omeprazole
MEDICAL INDICATIONS OF INDIKASI MEDIS PENGGUNAAN
DAPSONE DAPSON
Since its introduction, dapsone has Sejak awal dikenalkan, dapson telah
had therapeutic trials and anecdotal melalui percobaan terapeutik dan sukses
successes in a multitude of diseases dibeberapa penyakit (Tabel 187-2). Namun,
(Table 187-2) . However, there are only hanya beberapa kondisi dimana dapson
a few conditions for which dapsone is dipilih sebagai obat pilihan utama.
considered the drug of choice.
ANTIMICROBIAL ACTION MEKANISME ANTIMIKROBA
Dapsone is most commonly used Dapson sering digunakan kombinasi
in combination with rifampicin and dengan rifampisin dan klofazimin untuk
clofazimine for the treatment of pengobatan lepra. Dapat pula digunakan
leprosy.64 It is also used to both treat untuk mengobati dan mencegah PCP.65
and prevent PCP,65

ANTIINFLAMMATORY ACTION AKSI ANTIINFLAMASI

Other indications include Indikasi lain adalah dermatitis
dermatitis herpetiformis (in herpetiformis (dalam kombinasi dengan
combination with a gluten-free diet bebas gluten),66,67 eritema elevatum

diet),66,67 erythema elevatum diutinum (efektif pada 80% kasus awal

68,69
diutinum (effective in 80% of early penyakit), dermatosis linier IgA dan
dermatosis bulus kronis pada masa kanak-
cases of the disease),68,69 linear IgA
kanak,70-73 dan erupsi bulosa lupus
dermatosis and chronic bullous
eritematosus sistemik.74,75 Pasien dengan
dermatosis of childhood,70-73 and the gangguan ini mencapai respons klinis
bullous eruption of systemic lupus dalam waktu 24 hingga 48 jam dan

erythematosus.74,75 Patients with kondisinya flare selama periode waktu

these disorders achieve a clinical yang sama dengan penarikan obat. Pada
response within 24 to 48 hours, and tahun 2015 dapson dilaporkan efektif
their conditions flare over the same terhadap granuloma annulare generalisasi.76
time course with drug withdrawal. In
2015, dapsone was reported to be
effective against generalized granuloma

annulare.76
Other noninfectious conditions in Kondisi non-infeksi lain di mana
which dapsone has found sporadic dapson telah berhasil secara sporadis
success span the spectrum of menjangkau spektrum penyakit
dermatologic disease (see Table 187- dermatologis (lihat Tabel 187-2).75,77-147

2).75,77-147 As a unifying feature, Sebagai gambaran pemersatu, sebagian

most of these diseases have besar penyakit ini memiliki granulosit
granulocytes (neutrophils or (neutrofil atau eosinofil) sebagai sel
eosinophils) as the predominant infiltrasi dominan terutama pada awal
infiltrating cell, especially early in the proses patologis. Respons terhadap terapi
pathologic process. The response to dapson tidak secepat, teratur, atau dapat
dapsone therapy is not as rapid, regular, diprediksi pada penyakit ini. Namun
or predictable in these diseases. dapson dapat berperan sebagai agen lini
However, dapsone may have a role as a kedua atau steroid.
second-line or steroid-sparing agent.
1,
TABLE 187-2. Therapeutic TABEL 187-2. Indikasi Terapi Dapsone.
22.226

Indications for Dapsone1,22,226

Sebagai Obat Antinfeksi
As an Antiinfective Drug  Penyakit infeksi: Penyakit
 Infections diseases: Hensen
Hensen, malaria, leismaniasis,
disease, malaria,
nokardiosis, profilaksis
leishmaniasis, nocardiosis,
pneumokokus
Pneumocystis prophylaxis Sebagai Obat Anti Inflamasi
As an Antiinflammatory Drug  Responsif secara konsisten:
 Consistently responsive:
dermatitis herpetiformis,
dermatitis herpetiformis,
eritema elevasi diutinum,
erythema elevatum
dermatosis IgA linier, dan
diutinum, linear IgA
dermatosis bulosa kronis pada
dermatosis and chronic
masa kanak-kanak (diinduksi
bullous dermatosis of
idiopatik atau obat), SLE
childhood (idiopathic or
bulosa, prurigo pigmentosa,
drug induced), bullous SLE,
akropustulosis infantalis.
prurigo pigmentosa,
 acropustulosis infantalis
Used as an Adjunctive Combination Digunakan Sebagai Terapi Kombinasi
Treatment Adjuvan
 Autoimmune blistering  Penyakit lepuh autoimun:
diseases: pemphigus pemfigus (foliaseus, vulgaris,
(foliaceus, vulgaris and IgA dan varian IgA), pemfigoid
variants), bullous bulosa, epidermolisis bullosa
pemphigoid, epidermolysis aquisita, pemfigoid membran
bullosa acquisita, mucous mukosa.
membrane pemphigoid
 Neutrophilic dermatosis:  Dermatosis neutrofilik:
subcorneal pustular dermatosis pustular subkornea
dermatosis (idiopathic and (diinduksi idiopatik dan obat),
drug induced), acute febrile dermatosis neutrofilik demam
neutrophilic dermatosis akut (sindrom sweet), pioderma
(Sweet syndrome), gangrenosum.
pyoderma gangrenosum.
 Autoimmune diseases:  Penyakit autoimun: papula
rheumatoid papules, reumatoid, polikondritis
relapsing polychondritis, rekuren, lupus eritematosus
subacute lupus subakut, lupus eritematosus
erythematosus, chronic kutaneus kronik, lupus
cutaneous lupus panikulitis, vaskulitis,
erythematosus, lupus poliarteridis kutaneus nodosa,
panniculitis, vasculitides, vaskulitis urtikaria nodus,
cutaneous polyarteritis vaskulitis urtikaria, Henoch-
nodosa, urticarial vasculitis, Schleocle.
Henoch-Schönlein purpura,
chronic leukocytoclastic
 Lain-lain: Penyakit Behçet,
vasculitis
akne dan gangguan terkait,
 Others: Behçet disease, acne
hidradenitis supurativa,
and related disorders,
granuloma fasial, perifolikulitis
hidradenitis suppurativa,
 granuloma faciale, kapitis abses et su odiens,
perifolliculitis capitis gigitan laba-laba coklat yang
abscedens et su odiens, menjadi nekrotik, granuloma
brown recluse spider bites annulare general,
that becomes necrotic, trombositopenia purpura kronis,
generalized granuloma urtikaria, psoriasis, Sindrom
annulare, chronic idiopathic Melkersson-Rosenthal, fasitis
thrombocytopenia purpura, eosinofilik, α1-antitripsin yang
chronic urticaria, aphthous berhubungan dengan
stomatitis, psoriasis, panikulitis, hidradenitis ekrin
Melkersson-Rosenthal neutrofilik, reaksi mirip gigitan
syndrome, eosinophilic serangga pada pasien dengan
fasciitis, α1-antitrypsin leukemia, eritema multiforme,
deficiency related penyakit Rosai-Dorfman,
panniculitis, neutrophilic penyakit idiopatik, dan penyakit
eccrine hidradenitis, insect eosinofil folikulitis Penyakit
bite like reactions in patients Ofuji)
with leukemia, erythema
multiforme, Rosai-Dorfman
disease, idiopathic
angioedema, eosinophilic
folliculitis (Ofuji disease)

Digunakan pada Penyakit Non

Dermatologi
Used in Nondermatologic Disorders  Artritis reumatoid, fasitis
 Rheumatoid arthritis, eosinofilik, trombositopenia
eosinophilic fasciitis, imun, strok, asma, gangguan
immune thrombocytope- kejang, glioblastoma.
nia, stroke, asthma, seizure
disorders, glioblastoma
DOSAGES DOSIS
A therapeutic dose of dapsone Dosis terapeutik bervariasi dari 25 mg
varies from 25 mg to 200 mg/day, hingga 200 mg / hari biasanya dalam dosis
usually in a single dose. Rarely, tunggal. Jarang pasien memerlukan 300 mg
patients may require 300 mg/day / hari sebelum respon terlihat. Dosis awal
before a response is seen. The yang direkomendasikan adalah antara 50
recommended starting dose is dan 100 mg / hari untuk meminimalkan

between 50 and 100 mg/day to efek farmakologis potensial merugikan,

minimize potential pharmacologic khususnya hemolisis. Jika percobaan terapi

adverse effects, in particular dapson berhasil, dosis dapson harus

diturunkan ke titik di mana lesi berulang
hemolysis. If a therapeutic trial of
untuk memastikan bahwa perbaikan betul
dapsone is successful, the dose of
disebabkan oleh dapson dan bahwa terdapat
dapsone should be decreased to a
kebutuhan yang terus menerus untuk obat
point at which lesions recur to be
tersebut. Mengurangi dosis dapson menjadi
sure that the improvement was
dosis efektif terendah adalah cara penting
indeed caused by dapsone and that
untuk meminimalkan potensi efek samping.
there is a continuing need for the
drug. Reducing the dose of dapsone
to the lowest effective dose is an
important means to minimize
potential side effects.
TOPICAL DAPSONE DAPSONE TOPIKAL
Topical dapsone (5% gel) is FDA Dapson topikal (gel 5%) disetujui
approved for acne vulgaris in FDA untuk akne vulgaris pada orang
9,36-40
adults9,36-40 and adolescents77 up to dewasa dan remaja77 hingga 12 tahun.

12 years old. It has not been reported to Belum dilaporkan menyebabkan hemolisis
cause hemolysis even in patients with bahkan pada pasien dengan defisiensi
G6PD.9 Uji klinis menunjukkan bahwa hal
G6PD deficiency. 9 Clinical trials
itu dapat mengurangi jumlah lesi total rata-
showed that it can reduce the mean
rata sebesar 39% dan 49% .9,36,40,77 Hal ini
total lesion count by 39% and
dapat digunakan bersamaan dengan obat
49%. 9,36,40,77 It can be used in akne yang lain, termasuk gel adapalen dan
conjunction with other
acne benzoil peroksida.78
medications, including adapalene and
benzoyl peroxide gel.78
Topical dapsone, when applied Dapson topikal bila diaplikasikan

together with benzoyl peroxide, may bersama dengan benzoil peroksida dapat
cause yellow-orange discoloration of menyebabkan perubahan warna kuning-
the skin; it is washable from skin but oranye pada kulit, dapat dicuci dari kulit
tetapi dapat menodai pakaian.79 Gel
may stain clothing.79 Dapsone 7.5%
Dapsone 7,5% telah disetujui FDA sebagai
gel has been FDA approved for the
pengobatan akne vulgaris ringan hingga
treatment of mild to moderate acne
sedang sebagai aplikasi harian tunggal
vulgaris as a single daily application
sejak tahun 2016.80
since 2016.80
ADVERSE REACTIONS FROM EFEK SAMPING DAPSONE
DAPSONE Dapat dilihat pada tabel 187-3
See Table 187-3
HEMATOLOGY HEMATOLGI
HEMOLYSIS HEMOLISIS
The commonest side effects of Efek samping dapsone yang paling
dapsone is dose- related hemolysis. banyak adalah hemolisis terkait dosis.
Hemolysis may lead to hemolytic Hemolisis dapat menyebabkan anemia
anemia and methemoglobinemia. hemolitik dan methemoglobinemia. Sekitar
About 20% of patients receiving 20% pasien yang menerima pengobatan
dapsone treatment develop dapson mengalami hemolisis.22 Efek

hemolysis.22 The side effect is more sampingnya lebih sering dan berat pada
common and severe in those with pasien dengan defisiensi G6PD. Defisiensi
G6PD deficiency. G6PD deficiency G6PD harus disingkirkan sebelum memulai
148
should be ruled out before initiating terapi pada semua pasien.

therapy in all patients.148

TABLE 187-3. Adverse Effects of TABEL 187-3. Efek Samping
Dapsone Dapsone
Hematology Hematologi
 Hemolysis  Hemolisis
 Methemoglobinemia  Methemoglobinemia
Liver Liver
 Toxic hepatitis  Toksik hepatitis
  Cholestatic jaundice
 Transaminitis
 Hypoalbuminemia
Skin
 Exfoliative dermatitis
 Erythema multiforme
 Urticaria
 Erythema nodosum
 Morbilliform exanthem
 Scarlatiniform exanthem
 Photosensitivity
Others
 Gastrointestinal
(nausea)
 Headache
 Fatigue
 Insomnia
 Psychosis
 Peripheral neuropathy
 Motor neuropathy
Life-Threatening Side Effects
 Dapsone hypersensitivity
syndrome
 Hemolysis
 Methemoglobinemia
 Agranulocytosis
 Aplastic anemia
 Hemophagocytic syndrome
 Toxic epidermal necrolysis,
Stevens-Johnson syndrome194
TABLE 187_3
Adverse Effects of Dapsone
 Kolestatis jaundice
 Transaminitis
 Hipoalbuminemia
Kulit
 Exfoliatif dermatitis
 Eritema multiforme
 Urtikaria
 Eritema nodosum
 Morbiliformis exantem
 Skarlatiniformis exantem
 Fotosensitivitas
Lainnya
upset  Gastrointestinal upset (nausea)
 Nyeri Kepala
 Fatigue
 Insomnia
 Psikosis
 Neuoropati Perifer
 Neuropati Motorik
Efek Samping Mengancam Nyawa
 sindrom hipersensitivitas
Dapsone
 Hemolisis
 Methemoglobinemia
 Agranulositosis
 Anemia aplastik
 Sindrom Hemofagositik
 Toxic epidermal necrolysis,
Stevens-Johnson syndrome194
TABLE 187_3
Adverse Effects of Dapsone
Hematology Hematology
_ Hemolysis _ Hemolysis
_ Methemoglobinemia _ Methemoglobinemia
Liver Liver
_ Toxic hepatitis _ Toxic hepatitis
_ Cholestatic jaundice _ Cholestatic jaundice
_ Transaminitis _ Transaminitis
_ Hypoalbuminemia _ Hypoalbuminemia
Skin Skin
_ Exfoliative dermatitis _ Exfoliative dermatitis
_ Erythema multiforme _ Erythema multiforme
_ Urticaria _ Urticaria
_ Erythema nodosum _ Erythema nodosum
_ Morbilliform exanthem _ Morbilliform exanthem
_ Scarlatiniform exanthem _ Scarlatiniform exanthem
_ Photosensitivity _ Photosensitivity
Others Others
_ Gastrointestinal upset (nausea) _ Gastrointestinal upset (nausea)
_ Headache _ Headache
_ Fatigue _ Fatigue
_ Insomnia _ Insomnia
_ Psychosis _ Psychosis
_ Peripheral neuropathy _ Peripheral neuropathy
_ Motor neuropathy _ Motor neuropathy
_ Dapsone hypersensitivity syndrome _ Dapsone hypersensitivity syndrome
_ Hemolysis _ Hemolysis
_ Methemoglobinemia _ Methemoglobinemia
_ Agranulocytosis _ Agranulocytosis
_ Aplastic anemia _ Aplastic anemia
_ Hemophagocytic syndrome _ Hemophagocytic syndrome
_ Toxic epidermal necrolysis, _ Toxic epidermal necrolysis, Stevens-
Stevens-Johnson syndrome194 Johnson syndrome194
therapy and is often accompanied by a terapi dan sering disertai dengan
compensatory reticulocytosis. kompensasi retikulositosis. Namun, pasien
However, G6PD-deficient patients are dengan G6PD rentan terhadap produksi
less susceptible to methemoglobinemia methemoglobinemia, tetapi lebih rentan
production, but more susceptible to terhadap hemolisis. Kasus hemolisis pada
hemolysis.22 A case of hemolysis in a neonatus karena dapson akibat ASI telah
neonate from dapsone in breast milk dilaporkan.
has been reported.27,32
METHEMOGLOBINEMIA METHEMOGLOBINEMIA
Methemoglobinemia is a Methemoglobinemia adalah
predictable consequence of dapsone konsekuensi yang dapat diprediksi dari
therapy caused by dapsone terapi dapson yang disebabkan oleh
hydroxylamine’s generation of reactive hidroksilamin dapson dari reactive oxygen
oxygen species (ROS).149-156 species (ROS).149-156 Methemoglobinemia
Methemoglobinemia usually occurs biasanya pada dapson yang dikonsumsi
only with the intake of oral dapsone; secara oral; Namun, satu kasus
however, a single case of methemoglobinemia telah dilaporkan pada
methemoglobinemia has been reported pasien yang menggunakan topical dapson
in a patient using topical 5% dapsone.49 5%.49 Methemoglobin adalah bentuk
Methemoglobin is the form of hemoglobin di mana molekul besi berada
hemoglobin in which the iron molecule dalam keadaan ferrous oksidasi (Fe 3+)
is in the oxidized ferric (Fe3+) state daripada dalam keadaan ferrous (Fe2 +).
rather than in the ferrous state (Fe2+). Dengan demikian, molekul itu sendiri tidak
As such, the molecule itself is unable to dapat membawa oksigen atau karbon
carry oxygen or carbon dioxide.151 dioksida.
The signs and symptoms of Tanda dan gejala methemoglobinemia
methemoglobinemia are those of poor adalah oksigenasi yang buruk, termasuk
oxygenation, including cyanosis, sianosis, sakit kepala, sesak napas, nyeri
headache, shortness of breath, chest dada, dan kelelahan. Dan meskipun
pain, and fatigue. And although some beberapa derajat methemoglobinemia
degree of methemoglobinemia occurs terjadi pada kebanyakan pasien,
in most patients, symptomatic methemoglobinemia simptomatik jarang
methemoglobinemia is rare. Symptoms terjadi. Gejala biasanya terjadi dengan
usually occur with methemoglobin kadar methemoglobin 20% hingga 30% .
levels of 20% to 30%.155, 156
Pulse Pulse oximetry adalah tes skrining yang
oximetry is a reasonable screening test untuk methemoglobinemia karena nilai
for methemoglobinemia because a normal tidak termasuk tingkat
normal value excludes significant methemoglobin yang signifikan. Namun,
methemoglobin levels. However, an nilai abnormal harus diikuti dengan
abnormal value must be followed up penentuan methemoglobin
with a direct methemoglobin langsung.Cimetidine, menghambat
determination.152-157 Cimetidine, which hidroksilasi dapson, telah digunakan untuk
blocks the hydroxylation of dapsone, menurunkan kadar methemoglobin pada
has been used intentionally to lower pasien yang diobati dapson sebesar 27%
methemoglobin levels in dapsone- hingga 60% .\
treated patients by 27% to 60%.60-63,158
Lipoic acid, a dietary supplement with Asam lipoic, yaitu suplemen makanan
antioxidant properties, has also been antioksidan, juga telah ditunjukkan secara
shown in vitro to decrease in vitro untuk mengurangi pembentukan
methemoglobin formation, and 90 methemoglobin, dan 90 mg / hari asam
mg/day of lipoic acid daily has been lipoat setiap hari telah disarankan untuk
suggested for dapsone treated pasien yang diobati dengan dapson.
patients.159 Although G6PD-deficient Meskipun individu yang kekurangan G6PD
individuals are at greater risk for berada pada risiko yang lebih besar untuk
hemolytic anemia and mengalami anemia hemolitik dan
methemoglobinemia, the clinician methemoglobinemia, dokter harus ingat
should remember that these events are bahwa kejadian ini juga terlihat pada pasien
also seen in patients without G6PD tanpa defisinsi G6PD.
deficiency.160
LIVER HATI
Toxic hepatitis and cholestatic Hepatitis toksik dan jaundice
jaundice from dapsone have been kolestatik akibat dapson telah dilaporkan.
reported. Hepatitis and jaundice may Hepatitis dan penyakit kuning juga dapat
also occur as part of the dapsone terjadi sebagai bagian dari reaksi atau
hypersensitivity reaction or syndrome. sindrom hipersensitivitas dapson. Dapson
Dapsone is metabolized by the dimetabolisme oleh sistem sitokrom P450.
cytochrome P450 system. Dapsone Metabolit dapson yang dihasilkan oleh
metabolites produced by the isozim sitokrom P450 2C19 dikaitkan
cytochrome P450 2C19 isozyme are dengan efek samping methemoglobinemia
associated with the dari obat tersebut.
methemoglobinemia side effect of the
drug.
SKIN KULIT
Various skin eruptions from Berbagai erupsi kulit dari dapson
dapsone have been described.161 They telah dideskripsikan. Diantaranya adalah
include exfoliative dermatitis, erythema dermatitis eksfoliatif, eritema multiforme,
multiforme, urticaria, erythema urtikaria, eritema nodosum, eksantema
nodosum, morbilliform and morbilliform dan scarlatiniform, dan
scarlatiniform exanthema, and Stevens- sindrom Stevens-Johnson atau nekrolisis
Johnson syndrome or toxic epidermal epidermal toksik. Fotosensitifitas yang
necrolysis. Dapsone-induced diinduksi dapson cukup jarang tetapi
photosensitivity is quite rare but biasanya tidak tergantung dosis. Ketika
usually not dose dependent. When used digunakan secara topikal, dapson dapat
topically, dapsone can cause mild skin menyebabkan iritasi kulit ringan,
irritation, redness, dry skin, burning, kemerahan, kulit kering, terbakar, dan
and itching. gatal-gatal.
OTHER ADVERSE EFFECTS EFEK SAMPING LAINNYA
These include nausea, headache, Ini termasuk mual, sakit kepala,
fatigue, insomnia, psychosis, and kelelahan, insomnia, psikosis, dan
peripheral neuropathy. Also reported neuropati perifer. Juga dilaporkan terdapat
are varied neurologic side effects, berbagai efek samping neurologis,
including a distal motor neuropathy, termasuk neuropati motorik distal, paling
most often without a sensory sering tanpa komponen sensorik. Ini
component.162-164 These are usually biasanya reversibel dengan penurunan
reversible with dose decrease or dosis atau penghentian dapson. Memeriksa
discontinuation of dapsone. Checking a kekuatan motorik distal pasien pada
patient’s distal motor strength at kunjungan tindak lanjut dapat
follow-up visits may alert the clinician memperingatkan dokter untuk efek
to such side effects. Effects on the lung samping tersebut. Efek pada paru-paru
occur rarely and may be serious, jarang terjadi dan mungkin serius,
although they are generally meskipun mereka umumnya reversibel.
reversible.165

SERIOUS ADVERSE REACTIONS EFEK SAMPING SERIUS TERHADAP

TO DAPSONE DAPSON
DAPSONE HYPERSENSITIVITY SINDROM HIPERSENSTIVITAS
SYNDROME DAPSON
Hypersensitivity reactions to dapsone Reaksi hipersensitivitas terhadap dapson
occur in some patients. This reaction terjadi pada beberapa pasien. Reaksi ini
may be more frequent in patients lebih sering terjadi pada pasien yang
receiving multiple-drug therapy.166-168 menerima terapi lebih dari satu obat.
The reaction manifests with a rash and Reaksi ini bermanifestasi dengan ruam dan
may also present with fever, jaundice, bisa disertai dengan demam, ikterus dan
and eosinophilia.169-173 In general, these eosinofilia.169-173 Umumnya, gejala ini
symptoms occur within the first 6 muncul pada 6 minggu pertama setelah
weeks of therapy and may be terapi dan dapat diperbaiki dengan terapi
ameliorated by corticosteroid therapy. kortikosteroid.
This reaction appears to be more Reaksi ini muncul lebih sering pada pasien
168
frequent in patients receiving multiple- dengan terapi beberapa obat. Masa laten
drug therapy.168 Latencies of the dari sindrom hipersensitivitas ini setelah
hypersensitivity syndrome after pemberian awal dapson selama kurang dari
initiation of dapsone treatment were 20 hari, 24,5%; 21 hingga 28 hari, 35,0%;
less than 20 days, 24.5%; 21 to 28 29 hingga 35 hari, 20,9%; lebih dari 36
days, 35.0%; 29 to 35 days, 20.9%; and hari, 19,6%. Masa laten maksimum adalah
more than 36 days, 19.6%. Maximum 20 minggu; 91% dan 97% pasien
latency was 20 weeks; 91% and 97% of menunjukkan adanya ruam dan deman, dan
patients presented with a rash and fever 73,7% dengan limfadenopati.
respectively, and 73.7% had
lymphadenopathy.
Hepatic dysfunction could be detected Gangguan hati juga dapat ditemukan pada
in the majority of cases, its severity kebanyakan kasus, tingkat keparahan
ranging from abnormal liver test results bervariasi dari hasil abnormal tes fungsi
over hepatosplenomegaly and jaundice hati hingga hepatosplenomegali dan ikterus
to hepatic coma. About half of the hingga koma hepatik. Sekitar setengah
patients demonstrated hematologic pasien menunjukkan perubahan
changes (leucocytosis in 56.6%, hematologic (leukositosis 56,6%,
eosinophilia in 43.8%). After eosinofilia 43,8%). Setelah penghentian
withdrawal of dapsone (and in most dapson (pada sebagian besar kasus, terapi
cases, steroid therapy), the majority of steroid), kebanyakan pasien (82,3%)
patients (82.3%) recovered, but nearly sembuh, namun hampir 10% memiliki hasil
10% had a fatal outcome, hepatic coma yang buruk, koma hepatik merupakan
being the most frequent cause of death. penyebab kematian tersering.
Early discontinuation of dapsone was Penghentian dapson lebih awal
associated with a better prognosis.22,174 menunjukkan prognosis yang lebih
Corticosteroids have proved helpful, baik.22,174 Kortikosteroid dibuktikan
but dosages up to 1g/day of membantu, namun peningkatan dosis
methylprednisolone for 3 days may be metilprednisolon hingga 1g/hari selama 3
required followed by a prednisone taper hari mungkin perlu dilanjutkan dengan
over 4 to 6 weeks. prednison selama 4 hingga 6 minggu.
Clinicians should be alert for Klinisi perlu berhati-hati pada ruam
rashes that present with fever and other yang muncul dengan demam dan gejala
systemic symptoms because these may sistemik lainnya, karena gejala ini dapat
be manifestations of the dapsone merupakan manifestasi dari sindrom
hypersensitivity syndrome.175-190 The hipersensitifitas dapson. Insidensi sindrom
incidence of this syndrome ranges from ini terjadi pada 0,2% hingga 5% dari pasien
0.2% to 5% of treated patients. 175-178 It yang diobati. Hal ini serupa dengan
is similar to hypersensitivity syndrome sindrom hipersensitivitas lain yang
seen with some anticonvulsants and ditemukan pada pengobatan dengan anti-
other medications.179,180 These kejang dan obat lainnya. Sindrom ini
syndromes are postulated to be due to diperkirakan terjadi karena reaksi akibat
drug-allergy-induced alergi obat yang diinduksi oleh keadaan
immunosuppression53,54,178,179 leading to penekanan sistem imun yang menyebabkan
a reactivation of human herpesvirus 6 reaktivasi human herpesvirus 6 (HHV6)
(HHV6) or other latent viruses such as atau virus lain seperti sitomegalovirus dan
cytomegalovirus and Epstein-Barr Epstein-Barr. Mereka berkembang selama
virus. They develop between 2 and 7 2-7 minggu setelah pemberian obat
weeks after initiating the medication sehingga termasuk dalam trias demam,
and inevitably include the triad of ruam dan hepatitis.
fever, rash, and hepatitis.
The rash is most often an exfoliative Ruam sering merupakan dermatitis
dermatitis,180 but maculopapular and eksfoliatif180 namun ada pula lesi seperti
Stevens-Johnson–like lesions have Stevens-Johnson dan maculopapular.
occurred. It is the reactivation of HHV6 Reaktivasi dari HHV 6 ini diperkirakan
that is thought to cause the late flaring menyebabkan munculnya ruam, demam,
of rash, fever, and hepatitis dan hepatitis terlihat pada reaksi obat
characteristically seen in this class of sehingga mengharuskan pemberian steroid
drug reactions, necessitating such a dosis bertahap. Hepatitis memiliki
long steroid taper.178 The hepatitis has a gambaran hepatoseluler campur dan
mixed hepatocellular and cholestatic kolestatik dengan peningkatan
picture with elevations in both transaminase dan alkalin fosfatase. Sebagai
transaminases181-186 and alkaline tambahan, kerusakan organ lain perlu
phosphatase.187 Additionally, any other dirawat secara suportif.
end-organ damage must be managed
supportively.175,176
Plasma exchange has also been Pertukaran plasma juga telah
successfully used in a patient in whom berhasil digunakan pada pasien yang
tapering of steroids led to menggunakan steroid dosis bertahap yang
recrudescence of symptoms.190 menyebabkan gejala berulang.
HEMOLYSIS AND HEMOLISIS DAN
METHEMOGLOBINEMIA METHEMOGLOBINEMIA
Dapsone therapy is often Terapi dapson sering dihubungkan
associated with hemolysis and dengan hemolisis dan kadang
sometimes methemoglobinemia in a methemoglobinemia pada dosis tertentu.
dose-dependent fashion.191 These Efek samping ini disebabkan oleh metabolit
adverse effects are caused by the terhidroksilasi, hidroksilamin dapson,
hydroxylated metabolite, dapsone oksidan poten. Di dalam eritrosit,
hydroxylamine, a potent oxidant.45,47,192- hidroksilamin menghasilkan ROS, yang
197
Within the erythrocytes, dapsone akan mengoksidasi oksihemoglobin
hydroxylamine generates ROS, which menjadi methemoglobin.
oxidize oxyhemoglobin into
methemoglobin.
Acute methemoglobinemia occurs Methemoglobinemia akut jarang terjadi
rarely but may result in dyspnea, namun dapat terlihat pada dispnea, anemia,
anemia, and vascular collapse; in dan pembuluh darah kolaps; pada kasus
serious cases, it may result in death. yang lebih serius, dapat menyebabkan
The oxidized haemoglobin becomes kematian. Hemoglobin yang teroksidasi
microscopically visible as Heinz dapat terlihat pada mikroskop sebagai
bodies. These Heinz bodies and badan Heinz. Badan Heinz dan metabolit
hydroxylated metabolite/cellular terhidroksilasi/sel protein tambahan dapat
protein adducts may label the red blood menandai sel darah merah tua, sehingga
cells (RBCs) as senescent, targeting akan dibuang oleh limpa.
them for removal by the spleen.
Glutathione within the erythrocytes is Glutation pada eritrosit bertanggung jawab
responsible for reversing oxidative untuk mengurangi kerusakan oksidatif,
damage; however, production of namun produksi glutation bergantung pada
glutathione depends on G6PD. Patients G6PD. Pasien dengan defisiensi G6PD
with G6PD deficiency are less tolerant lebih sedikit menoleransi farmakologi
of pharmacologic oxidative stress and stress oksidatif dan beresiko untuk
are at risk for substantial hemolysis. hemolisis. Ada 2 tipe defisiensi G6PD yang
There are two types of G6PD diskrining dengan uji laboratorium yang
deficiency that are screened for with sama: tipe-A defisiensi G6PD yang terjadi
the same laboratory assay: “A-type” pada orang Afrika Amerika dan lebih
G6PD deficiency occurs in African ringan dibanding tipe yang muncul pada
Americans and is milder than the type orang Mediteranian.
seen in patients of Mediterranean
heritage.198
G6PD deficiency should be ruled out Defisiensi G6PD harus dikesampingkan
before initiating dapsone therapy in all sebelum memulai pemberian dapson pada
patients.148 Baseline anemias should be semua pasien. Pemeriksaan darah juga
worked up before starting patients on perlu dilakukan sebelum memulai dapson.
dapsone. The frequency of Frekuensi anemia simptomatik adalah 10%
symptomatic anemia is 10%,199 but it namun dapat lebih tinggi pada popilasi
might be higher in certain populations tertentu, seperti pasien yang mendapatkan
such as solid organ allograft recipients transplantasi organ (23%). Tingkat
(23%).200,201 This higher rate of hemolisis yang lebih tinggi ini mungkin
hemolysis may be attributable to the mengambil andil dalam frekuensi
greater frequency of renal insufficiency insufisiensi ginjal yang lebih besar pada
in this patient population or a potential populasi pasien ini atau karena interaksi
interaction with medicines such as obat yang berpotensial seperti sirolimus.
sirolimus. If dapsone therapy is Jika terapi dapson ini menunjukkan hasil
efficacious but hemolysis is limiting baik namun dibatasi karena hemolisis,
therapy, coadministration of maka perlu diberikan darbepoetin untuk
darbepoetin may allow continuation of melanjutkan terapi.
drug at therapeutic doses.202,203
AGRANULOCYTOSIS AGRANULOSITOSIS
Agranulocytosis is another rare, Agranulosistosis merupakan efek
idiosyncratic side effect and has been samping lain yang jarang dan diperkirakan
estimated to occur in 0.2% to 0.4% of terjadi pada 0,2% hingga 0,4% pada pasien
treated patients.148,159,191,204-209 yang diterapi. Biasanya terjadi pada 3 bulan
It usually occurs during the first 3 awal pemberian obat. Walaupun biasanya
months of therapy. Although usually dapat menjadi fatal karena adanya infeksi.
reversible within days when patients Gejala dari agranulositosis yaitu demam,
stop therapy, it may be fatal because of faringitis, disfagia, dan ulkus mulut. Pasien
superseding infection. Symptoms of harus diingatkan untuk kembali ke dokter
agranulocytosis include fever, jika muncul gejala seperti ini. Faktor untuk
pharyngitis, dysphagia, and oral menstimulasi koloni granulosit rekombinan
ulcerations.148,191 Patients should be telah digunakan untuk mempercepat
warned to seek medical care perbaikan agranulositosis.
immediately if these symptoms
develop. Recombinant granulocyte
colony-stimulating factor has been used
to produce a more rapid resolution of
agranulocytosis.210
APLASTIC ANEMIA ANEMIA APLASTIK
Individual case reports of other Laporan kasus individual dari sekuele
hematologic sequelae of dapsone hematologis lainnya dari dapson meliputi
include two cases of pure RBC aplasia dua kasus aplasia RBC murni dan satu
and a single case of hemophagocytic kasus sindrom hemofagositosis yang
syndrome induced by dapsone. disebabkan oleh dapson. Abnormalitas
Abnormalities in white blood cell dalam pembentukan sel darah putih,
formation, including aplastic anemia, termasuk anemia aplastik, jarang terjadi
are rare yet are the cause of the namun merupakan penyebab sebagian
majority of deaths attributable to besar kematian yang disebabkan oleh terapi
dapsone therapy. dapson.
INITIATING AND MONITORING MEMULAI DAN PEMANTAUAN
OF DAPSONE THERAPY TERAPI DAPSONE
Before starting patients on Sebelum memulai pasien dengan
dapsone, a targeted history and physical dapson, riwayat yang ditargetkan dan
examination to screen for significant pemeriksaan fisik untuk menyaring anemia
preexisting anaemia, cardiopulmonary yang sudah ada sebelumnya, penyakit
disease, and peripheral neuropathy kardiopulmoner, dan neuropati perifer
should be performed. Laboratory tests harus dilakukan. Tes laboratorium (Tabel
(Table 187-4) should include a 187-4) harus mencakup jumlah sel darah
complete blood cell count and lengkap dan jumlah retikulosit untuk
reticulocytes counts to determine menentukan jumlah sel darah putih awal,
baseline white blood cell count, hemoglobin, dan retikulosit.
hemoglobin, and reticulocytes.
G6PD deficiency should be ruled out, Kekurangan G6PD harus disingkirkan,
as should significant hepatic or renal seperti seharusnya disfungsi hati atau ginjal
dysfunction. After therapy has begun, a yang signifikan. Setelah terapi dimulai,
white blood cell count with differential jumlah sel darah putih dengan kadar
and hemoglobin levels and diferensial dan hemoglobin serta jumlah
reticulocytes count should be obtained retikulosit harus diperoleh setiap minggu
weekly for the first month and then untuk bulan pertama dan kemudian dua kali
twice a month during the next 2 sebulan selama 2 bulan berikutnya.
months.148,191 A drop in hemoglobin of Penurunan hemoglobin 1 hingga 2 g / dL
1 to 2 g/dL should be anticipated and, harus diantisipasi dan, dengan tidak adanya
in the absence of symptoms, should not gejala, tidak harus segera menghentikan
prompt drug discontinuation. obat.
Monitoring reticulocyte counts also Pemantauan jumlah retikulosit juga
provide an estimation of the adequacy memberikan perkiraan kecukupan
of compensation for hemolysis. A kompensasi untuk hemolisis. Jumlah
profoundly elevated reticulocyte count retikulosit yang sangat tinggi menunjukkan
suggests that erythropoiesis is at its bahwa erythropoiesis sudah maksimal dan
maximum and that further dose peningkatan dosis lebih lanjut tidak
increases are not likely to be well mungkin ditoleransi dengan baik. Bahkan
tolerated. Even during long-term selama terapi jangka panjang, jumlah sel
therapy, complete blood cell counts darah lengkap harus diperoleh secara
should be obtained periodically. berkala. Memeriksa kadar methemoglobin
Checking methemoglobin levels is tidak perlu jika tidak ada gejala. Pasien
unnecessary in the absence of juga harus diberitahu untuk membawa
symptoms. Patients should also be told kartu obat sehingga dalam keadaan darurat,
to carry a medication card so that in an dokter yang merawat akan tahu bahwa
emergency, treating physicians will mereka mengambil obat dengan potensi
know they are taking a drug with penghasil hemolitik dan methemoglobin.
hemolytic and methemoglobin- Adalah penting bahwa semua pasien dibuat
generating potential. It is important that sadar akan manifestasi klinis potensial dari
all patients be made aware of the efek samping.
potential clinical manifestations of
adverse events.
Especially during the first 3 months of Terutama selama 3 bulan pertama terapi
therapy when the risk of ketika risiko agranulositosis dan sindrom
agranulocytosis and the dapsone hipersensitivitas dapson tertinggi, pasien
hypersensitivity syndrome is highest, harus diingatkan untuk segera mencari
patients should be reminded to seek perhatian medis untuk demam yang
medical attention immediately for signifikan, faringitis, disfagia,
significant fever, pharyngitis, pembengkakan kelenjar getah bening,
dysphagia, swollen lymph nodes, oral ulserasi oral, dan rash. Pasien dengan
ulcerations, and rash.148,191 Patients with diabetes juga harus dibuat sadar bahwa
diabetes should also be made aware dapson menyebabkan nilai hemoglobin
that dapsone causes falsely low A1c yang sangat rendah karena pergantian
hemoglobin A1c values because of the RBC yang dipercepat; pemantauan kadar
accelerated RBC turnover; monitoring fruktosamin menghindari perancu potensial
fructosamine levels avoids this ini. Mungkin disarankan bagi pasien yang
potential confounder.216 It might be memiliki gejala anemia ringan atau
suggested to patients who have mild methemoglobinemia untuk menggunakan
symptoms of anemia or simetidin 400 mg tiga kali sehari dan asam
methemoglobinemia to take cimetidine lipoat 90 mg / hari untuk melihat apakah
400 mg three times daily and lipoic gejala ini dapat memperbaiki gejala yang
acid 90 mg/day to see if these might cukup untuk pemberian dapson terus
ameliorate symptoms enough for berlanjut.
dapsone administration to continue.60-
63,169

Dapsone is contraindicated in patients Dapson dikontraindikasikan pada pasien

who are allergic to the drug. It should yang alergi terhadap obat. Seharusnya tidak
not be administered to patients with diberikan kepada pasien dengan anemia
severe anaemia. Dapsone must be used berat. Dapson harus digunakan dengan
with caution in the following hati-hati dalam kondisi berikut:
conditions: G6PD deficiency, Kekurangan G6PD, defisiensi
methemoglobinemia reductase methemoglobinemia reduktase, hepatopati
deficiency, severe hepatopathy, cardiac berat, insufisiensi jantung atau gagal
insufficiency or heart failure, and jantung, dan penyakit paru serta
pulmonary diseases as well as komedikasi dengan obat atau senyawa yang
comedication with memicu methemoglobinemia.
methemoglobinemia- inducing drugs or
compounds.
TREATING OVERDOSE PENGOBATAN OVERDOSIS
In the case of accidental or Dalam kasus overdosis dapson
intentional dapsone overdose, the disengaja atau tidak disengaja, dokter harus
clinician should be prepared for siap untuk hemolisis yang signifikan (yang
significant hemolysis (which may be dapat ditunda hingga 9 hari karena
delayed by up to 9 days because of resirkulasi enterohepatik) dan
enterohepatic recirculation) and methemoglobinemia. Hemolisis
methemoglobinemia. Massive intravaskular masif yang terlihat pada
intravascular hemolysis seen in overdosis dapson telah dikaitkan dengan
dapsone overdose has been linked to cedera iskemik optik. Meskipun dapson
optic ischemic injury.220-222 Although 50% hingga 80% protein terikat dalam
dapsone is 50% to 80% protein bound sirkulasi, bagian yang tidak terikat dapat
in the circulation, the unbound portion didialisis, dan dialisis berulang telah
can be dialyzed off, and repeated membantu dalam kasus overdosis.
dialysis has been helpful in the case of
overdose.223
Because of dapsone’s enterohepatic Karena resirkulasi enterohepatik dapson,
recirculation, administration of pemberian arang aktif akan mengurangi
activated charcoal will reduce drug kadar obat dengan mengeluarkan obat dari
levels by removing drug from the gut. usus. Metilen biru, larutan 1% diberikan 1
Methylene blue, 1% solution given 1 to hingga 2 mg / kg perlahan secara intravena,
2 mg/kg slowly intravenously,224,225 can dapat digunakan untuk menurunkan derajat
be used to decrease the degree of methemoglobinemia. Methylene blue
methemoglobinemia. Methylene blue is adalah kofaktor untuk reduktase
a cofactor for methemoglobin reductase methemoglobin setelah pertama kali
after first being reduced by cellular dikurangi oleh toko seluler NADPH
stores of NADPH (nicotinamide (nicotinamide adenine dinucleotide
adenine dinucleotide phosphate phosphate hydrogen) menjadi
hydrogen) to leukomethylene blue. leukomethylene blue.
G6PD-deficient patients should not be Pasien yang kekurangan G6PD tidak boleh
given methylene blue because they may diberikan metilen biru karena mereka
have insufficient NADPH, and mungkin memiliki NADPH yang tidak
unreduced methylene blue is its own mencukupi, dan metilen biru yang tidak
direct hemolytic agent. Ascorbic acid tereduksi adalah agen hemolitik
1000 mg intravenously every 12 hours langsungnya sendiri. Asam askorbat 1000
has also been used in a case of mg intravena setiap 12 jam juga telah
overdose and certainly could be used digunakan dalam kasus overdosis dan
until G6PD status is reviewed so that tentunya dapat digunakan sampai status
methylene blue can be administered. G6PD ditinjau sehingga metilen biru dapat
Ascorbic acid’s effect is caused by its diadministrasikan. Efek asam askorbat
ability to increase methemoglobin disebabkan oleh kemampuannya untuk
reductase activity. meningkatkan aktivitas reduktase
methemoglobin.
ACKNOWLEDGMENTS UCAPAN TERIMA KASIH
We acknowledge Joni G. Sago and Kami mengakui Joni G. Sago dan Russell
Russell P. Hall III, who wrote the P. Hall III, yang menulis versi sebelumnya
previous version of this chapter. The dari bab ini. Itu versi baru diadaptasi dari
new version is adapted from the versi sebelumnya.
previous version.