BAB I PATOLOGI SELULER

(ADAPTASI SELULER, GEJALA-GEJALA PENYAKIT SELULER, DAN

PATOLOGI ORGANELA)
Disusun untuk Memenuhi Tugas Patologi Umum

Oleh :
Kelompok 1
1. Nency Dwi

0721-083

2. Rina F

0721-080

3. Rizna A

0721-100

4. Tiara Ayu

0821-066

5. Viki Mega

0821-044

6. Tri Irianti

0821-038

7. Dhiya A

0821-072

8. Eko Purna

0821-034

9. Chandra Aainur

0821-017

10 Cahyaning W

0821-051

11 Niken

0821-079

12 Nita Wulandari

0821-032

FAKULTAS KESEHATAN MASYARAKAT

UNIVERSITAS JEMBER
2010

BAB I
PATHOLOGI SELULAR
1.1 JALAN PANJANG MENUJU ELEMEN DASAR PASIEN
Setiap cabang ilmu memeiliki unit dasar; untuk fisika adalah atom; untuk kimia adalah
molekul. Kedokteran memiliki keduanya, seni dan ilmu; sebagai sebuah seni, elemen
dasarnya adalah selalu pasien; sebagai sebuah ilmu, unitnya yaitu sel.
Karena mereka kekurangan unit dasar ini, nenek moyang kita berusaha selama ribuan tahun
dengan berbagai cara untuk menjelaskan

menjelaskan penyakit. Orang-orang primitive

mempermasalahkan beberapa mekanisme; yang paling umum adalah kutukan sihir (santet),
gangguan obyek asing terhadap tubuh, hukuman, atau bahkan roh (gambar 1.1): fungsi
spesifik dari dukun (sebuah mantra dari penduduk asli siberia) sangat berharga untuk
mengusir roh dan mendapatkan kembali roh pasien.
Yunani kuno berbeda dengan pola ini. Meskipun mereka adalah penduduk yang sangat
religious, mereka merasa bahwa tuhan seharusnya tidak terlibat dalam penyakit. Mereka
mempermasalahkan sebab-sebab natural, seperti nafas dan angin (pemikiran yang sama juga
berlaku di cina). Berdasarkan sekolah hipoktares (kira-kira 400 tahun sebelum masehi), tubuh
tersusun dari empat hal (four humors) yang secara normal tercampur dengan cara yang
lembut; beberapa ketidakseimbangan dari hal tersebut dapat menyebabkan penyakit. Empat
hal tersebut adalah darah, lendir, empedu kuning, dan empedu hitam; tidak begitu jelas
tepatnya bagaimana hal tersebut dipilih. Perhatikan bahwa teori ini seluruhnya berfokus pada
penyebab internal dan tidak memberikan ruang untuk infeksi. Pada kenyataannya, yunani
kuno secara penuh menolak adanya infeksi; sama sekali tidak meski hanya sebuah kata untuk
infeksi (infection merupakan kata dari bahasa latin).
Teori dari empat hal (four humors) sesuai secara speial karena menerapkan bahwa hanya ada
satu penyakit ketidakseimbangan dari hal (humor) dan denagn selalu berhubungan hanya
satu terapi: memindahkan cairan dengan berbagai cara perdarahan, mencaharkan,
mengosongkan perut dengan muntah, dan bahkan berkeringat dengan harapan akan
memberikan hal (humor)yang terganggu bias berfungsi kembali. Teori tersebut sangatlah
sukses hingga sekarang: pada masa kecilnya, pengarang senior dari buku ini telah dibersihkan
dari setiap penyakit minor (perdarahan telah memperkecilnya); pengarang yang lebih muda
telah dirawat atas penyakit bronkitisnya dengan mangkuk penyedot yang bertujuan untuk

mendorong hal (humor) yang buruk. Bahkan sekarang kita mengartikan empat hal (four
humor)ketika membicarakan seseorang sebagai plegmatik, sanguine, kolerik, atau
melankolik.

Gambar 1.1 empat konsep primer dari penyakit: kehilangan roh, hukuman dari tuhan,
gangguan dari benda atau makhluk asing, dan mantra dari penyihir.
Dukun (penyembuh) zaman dulu membuat beberapa perkembangan dengan memandang luka
bedah dan fraktur, tetapi penayakit dalam meninggalkan misteri: hal tersebut secara praktis
tidak mungkin untuk memperbaiki mesin tanpa memahami bagaimana dibuatnya dan
bagaimana cara kerjanya. Pendekatan sistematik pertama untuk pembedahan di dunia barat
terjadi secara sempurna, ditetapkan-didukung institusi yang disebut museum (place of the
muses)di Alexandria Yunani, sektar 300 tahun S.M.; istilah prostate dan duodenum berasal
dari masa tersebut. Mereka bekerja di Alexandria tanpa mikroskop, tetapi mereka memilki
apa yang mereka namai mata dari pikiran: mereka menggunakannya dengan baik yang
mengarahakan kepada dua kunci konsep mikoroskopik , jaringan dan parenkim, yang
selanjutnya diciptakan disana (4).
Setelah itu dan beberapa pencapaian luar biasa lainnya, seperti pengukuran diameter dari
bumi, musium mulai terkenal. Eksperimen telah dilaksanakan pada abad kedua masehi oleh
orang yunani lain, Galen, yang dilahirkan di Pergamon (asia kecil) dan belajar di Alexandria
tetapi bekerja di roma. Galen membedah binatang, hidup atau mati; dia sedang membedah
babi ketika menemukan fungsi nervus (syaraf) galen, saraf laryngeal (tenggorokan) yang
berulang (ketika di memotongnya, pekikan dari babi malang tersebut menjadi tidak
terdengar). Galen juga mengobservasi efek dari pemotongan parsial dan total dari saraf spinal
(spinal cord) dan lebih jauh menyangkal salah satu organ purba dari binatang: bahwa arteri
mengandung udara. Kembali lagi menggunakan hewan hidup, galen membuktuikan melewati
keraguan bahwa arteri mengandung darah.
Kemudian, kekaisaran roma barat runtuh dan kondisi yang kacau di eropa menjadi iklim
buruk untuk usaha pembelajaran. Kondisi social italia di akhir abad tiga belasakhirnya sangat
baik untuk melakukan pembedahan.; textbook kecil pertama dari anatomi ditulis sekitar tahun
1316 oleh Mondino de Luzzi di Bologna (sudah edisi 39). Pada hari itu ada sebuah
perusaahan yang membedah mayat manusia. Sebagai pembuka, mempetimbangkan

kenyataan dari menunjukkan sebuah otopsi pada tubuh yang membusuk tanpa menggunakan
sarung tangan karet, antiseptic, fixative, air mengalir, pendinganan, atau pencegahan infeksi.
Beberapa pembedah awal harus mengalami kematia Karena tuberculosis saat otopsi. Lagi
pula, agama memiliki pandanagn yang buruk terhadap bentu-betuk gangguan tehadap tubuh
yang mati. Salah satu gereja memperhatikan mengenai pemindahan bagian tubuh, dalam
pandangan dari kebangkitan di masa depan. Hal tersebut secara spesifik dilarang misalnya
merebus bagian tubuh yang mati untuk mendapatkan tulang (skeleton) yang bersih, karena
hal tersebut munculah komplain dari Mondino de Luzzi, yang berpikiran bahwa dia akan
memahami dengan baik bagian dalam dari telinga jika dia bias mendidihkan tulang temporal:
dia menahan diri untuk melakukannya karena hal tersebut adalah sebuah dosa (peccatum).
Universitas pertama yang muncul di akhir zaman pertengahan, pembedahan menjadi sebuah
bagian besar dari kurikulum pendidikan kedokteran, dan kedudukan dari anatomi ditetapkan.
Hal ini berarti bahwa ahli anatomi juga mejadi ahli patologi pertama: tak bias dihindari,
selama pembedahan, ahli anatomi menjabarkan organ abnormal dan meyajikan kita dengan,
deskripsi pertama dari penyakit dalam (internal disease).
Sebagai praktek dari anatomi yang dilanjutkan saat ini kita memilih untuk menyatakan bahwa
otopsi mendeskripsikan secara baik dan lebih baik dari penyakit organ yang ada. Yang paling
sistematis dating dari tulisan Giovanni Battista Morgagni, professor anatomi di Padua (16821771). Bukunya, the Seats and Causes of Disease Investigated by Anatomy, diterbitkan pada
1761. Untuk masing-masing kasus, morgagni mempertimbangkan yang pertama adalah
riwayat klinis dan kemudian berusaha untuk menjelaskannya menggunakan otopsi, perintis
dala apa yang kita sebut sekarang hubungan patologi klinik (clinicopathologic correlations).
Di tidak memakai ilustrasi, tetapi secepat mungkin cetak warna ditemukan, ilustrasi
kedokteran menjadi sebuag bentuk seni. Koleksi spektakulerdari berbagai ilustrasi adalah
atlas besar yang diterbitkan di Paris oleh G. B. Cruveilhier (1829-1842). Keluar dari konteks,
beberapa dari lukisannya sekarang mendekorasi dinding dari kantor ahli patologi (gambar
1.2).
Karya besar ini menunjukkan keduanya, pencapaian dan keterbatasan dari pembedahan.
Beberapa hubungan dasar bisa ditetapkan terlepas dari keraguan. Perforasi atau obstruksi dari
usus mampu menjelaskan terjadinya penyakit dan kematian; tekanan dari saluran empedu
utama oleh tumor bias dengan mudah dihubungkan dengan jaundice. Tetapi mekanisme detail

dari penyakit tidak bisa dihasilkan: hal tersebut baik untuk menggambarkan abses internal,
tetapi tidak ada yang tahu abses apa sebenarnya.
Tanpa kerangka dari data dasar, terapi tidak akan menunjukkan kemajuan. Sejak 1850,
kedokteran eropa mulai terhenti dikembangkan. Bahkan operasi, yang berpotensi
ditingkatkan oleh pengetahuan yang lebih baik, telah limpuh karena infeksi.

Gambar 1.2 sebuah gambar dari atlas tekenal dari Jean Cruveilhier (Anatomie pathologique
du corps humain) (2) menunjukkan tumor maligna dari femur. Dokter padamasa itu telah
belajar untuk menggambarkan dengan cantik apa yang mereka lihat, meskipun tidak dapat
berbuat banyak untuk itu (Tome II, Livraison 34, Plate 4.)
Kedoteran ilmu penyakit dalam bisa memberikan beberapa diagnosis, ucapan terima kasi
untuk pengetahuan yang diperoleh dari otopsi, tetapi pada kenyataannya tidak ada
penawarnya. Ini sudah jelas bahwa sebuah pendekatan baru diperlukan. Akan tetapi
pendekatan apa?
Jawabannya sudah asa di tangan. Sekarang hal tersebut terlihat jelas, tetapi dalam kegelapan
tidak ada yang terlihat jelas. Petunjuk pertama dating dari ilmu tumbuh-tumbuhan (Botany):
sebuah lahan baru yang menjanjikan bisa diraih melalui mikroskop. Struktur dasar dari
tumbuhan (dibandingkan dengan otak atau hati) sebenarnya sangat sederhana: masing-masing
sel secara individual tersusun dalam sebuak kotak yang menahan dinding-dindingnya bahkan
setelah sel itu mati. Kenyataannya, istilah sel mula-mula digunakan untuk kotak kosong dari
sumabatan botol (gambar 1.3). pada tahun 1838, Matthias Jacob Schleiden, pengacara, ahli
tumbuhan, dokter, menerbitkan naskah penting yang menyatakan bahwa tumbuhan terbentuk
dari unit-unit mikroskopik, atau sel-sel. Kemudian, suatu sore setelah makan malam,
Scheileden berbincang dengan koleganya yang lebih muda bernama Theodor Schwann
(1810-1882). Schwann, ahli anatomi yang kreatif dan ahli fisiologi, baru saja menemukan
sel-sel yang berinti di dalam jaringan hewan. Dengan segera, ucapan terima kasih untuk
perbincangan itu, dia melihat pencerahan: semua jaringan tanaman dan hewan terbentuk dari
unit-unit mikroskopik yang bersifat individual. Hasilnya adalah bukunya yang terkenal,
diterbitkan pada 1839, diberikan judul Microscopic Researches on the Similarity in Structure
and Function of Animals and Plants . dia telah membuat profesot anatomi dan fisiologi di
Louvain (belgia) dan melakukan beberap[a hal kecil setelahnya, tetapi dia telah memberikan

salah satu generalisasi paling penting dalam dunia biologi. Akhirnya biologi memiliki unit
dasarnya, yaitu sel.

Gambar 1.3 ilustrasi pertama dari sel oleh Robert Hooke pada 1665 (3). Gambarannya
menunjukkan sebuah bagian longitudinal dan transversal dari gabus penyumbat. Hooke
menulis (3, hal 116): pada umumnyasayuran,saya kerjakan dengan mikroskop, tanaman
mengemukakan sel-sel ini[tetapi mengenai jaringan dari] hewan saya tidakmampu
mengatkan apapun secara positif. Meski, saya pikir, sepertinya sangat mungkin, bahwa
kealamihan terdapat pada bagian ini, seperti dalam tubuh hewan, baIKnyak innstrumen dan
alat penting, yang mana untuk membawa desainnya dan akkhirnya untuk melewatinya, yang
bukannya tidak mungkin, akan tetapi bahwa beberapa pemerhati yang pintar, jika dibantu
dengan mikroskop yang lebih baik, seharusnya dapat terdeteksi pada waktunya.
Jaringan tumbuhan dan hewan sekarang bisa diamati dengan jelas, dan hal tersebut dengan
segera menjadi jelas bahwa seluruh bidang dari penyakit harusnya kembali dipelajari dalam
konteks dari sel. Semua revolusi memiliki pahlawan, dan pahlawan dari patologi seluler adala
Rudolf Virchow (1821-1902), professor dari patologi dan terapi di berlin. Beliau adalah tokoh
intelektual besar, seorang negarawan dan seorang ahli antropologi sebaik sebagai seorang
dokter dan ilmuwan (1).

Meskipun dia memiliki banyak janji politik dan pekerjaan

professional, dia menemukan waktu untuk membantu Schliemann menemukan harta troya
kuno dan mengedit tiga jurnal antropologi sebaik arsip penting dari Archiv pathologische
Anatomic und Physiologic, sekarang dikenal sebagai Virchow's Archiv. Beberapa jurnal
kedokteran bisa mencocokkan catatannya dari publikasi yang berkelanjutan sejak 1847.
Virchow juga menyadari bahwa kondisi social bisa menciptakan penyakit, berjuang untuk
hak-hak mereka yang serba kekurangan, dan bahkan ambil bagian dalam barikade pada 1848,
kehilangan posisi akademisnya, dan harus meninggalkan berlin. Delapan tahun kemudian,
bagaimanapun, dia kembali dipanggil dengan gaji penuh, termasuk jabatan direktur dari
institute patologi yang dibangun untuknya. Secepatnya di menjadi anggota dari parlemen
prusia, dan dia melajutkan tekananan untuk merubah kehidupan social.
Pada 1858, hanya 19 tahun setelah kelahiran teori dari sel, Virchow memberikan sebuah set
yang terdiri dari 20 kuliah yang mengubah wajah kedokteran. Dikumpulkan dalam buku
kecil berjudul (terjemahan) Cellular Pathology as Based upon Physiological and
Pathological Histology (5), kuliah ini menyampaikan sebuah pandangan baru: penyakit tidak

bisa dipahami sebelum disadari bahwa abnormalitas yang paling utama harusnya berada di
dalam sel. Tubuh, oleh karena itu harus dipahami sebagai sebuah kesatuan sel yang mana
setiap sel adalah berdiri sendiri; sebuah kumpulan dari sel-sel yang hidup, dengan semua
asesorisnya pimpinan dan bawahan, pelayan dan tuannya. Manusia sendiri adalah sebuah
Negara. (6, hal.130, 138). Hal tersebut adalah sebuah wahyu. Sanagt kuat dengan dampaknya
bahwa hingga akhir abad kata-kata Virchoe adalah sebuah kitab.
Virchow menggunakan mikroskop tetapi juga menggambarnya dengan kemampuan
terbaiknya dari kimia dan fisiologi pada jamannya. Sebagai sebuah materi dari fakta, kita
perlihatkan hal baik, berupa definisi fungsional dari patologi: Patologi adalah fisiologi
dengan hambatan(6, hal. 81).
Beberapa istilah yang kita gunakan sekarang tombosisi, leukemia, atropi, hipertropi,
amyloid, myelin, teratoma

diciptakan oleh Virchow. Perbuatannya semuanya sangat

mengejutkan jika kita mengingat bahwa pada 1858 metode untuk mengembalikan dan
memotong bagian tipis dari suatu jaringan belu tersedia. Gambaran beliau menunjukkan
usaha dalam menampilkan kembali dengan jelas, struktur tiga dimensi seperti yang beliau
lihat pada irisan dari jaringan segar yang dipotong oleh tangan (gambar 1.4).
Esensinya, patologi modern sebenarnya berdasarkan pada patologi seluler Virchow: oleh
karena itu mengapa bagian pertama dari buku ini berhubungan dengan sel sebagai elemen
dasar pasien. Biologi sel Modern membuat konsep ini bahkan lebih tepat karena
membawakan sel sebagai sebuah individu kecil dengan tulang, organ, otot, organ pencerna,
organ pernapasan, apparatus sintesis yang berfungsi seperti hati berukuran mikroskopik, dan
tentunya kulit. Dokter klinik sekarang berpikir tentang istilah dari reseptor sel dan organelaorganela, dan mereka mengobati dengan obat-obatan yang

memilih target sel spesifik.

Bahkan shock, penaykit seluruh tubuh, sekarang dikenal sebagai penyakit selular menyeluruh
(generalized cellular disease).
Gambar 1.4 ilustrasi dari

Virchows Cellular Pathology (1858) (5). Gambar tersebut

menunjukkan bahwa irisan mikroskop pada waktu itu, irisan jaringan dengan pisau benarbenar datar dan dinilai tanpa cacat; ketebalan dari irisan secara jelas indikasi pandanagan dari
atas. Yang ditunjukkan disini adalah nodus limfa dari axxila pelaut bertato; massa hitam di
tengah menunjukkan pigmen merah (Cinnabar). Pembuluh yang melilit (L) adala limfatik.
Sebenarnya gambar ini lebih jelas menunjukkannya daripada irisan kulit modern.

Dua decade terakhir menghasilkan sesuatu yang lebih baik, patologi molekuler, mampu
menyatakan laporan mengenai kerusakan gen dan hasilnya. Namun juga, meskipun sekarang
kita mampu mempelajari penyakit tidak kurang dari delapan tingkat kompleksitas, dari
populasi hingga tiap gen (gambar P-1), pada masing-masing level, penyakit pada akhirnya
akan berarti hanya dalam konteks dari elemen dasar pasien yaitu sel.

1.2 ADAPTASI SELULER

Penyakit mempengaruhi sel individu seperti pengaruhnya terhadap manusia: penyakit
tersebut menyebabkan perubhan pada struktur, fungsi, dan tingkah laku social. Masalah dari
melakukan diagnose penyakit seluler tidaklah sesulit yang terlihat karena, kebetulan untuk
ahli patologi, kebanyakan kelainan seluler diikuti perubahan struktur, yang lebih mudah
untuk diidentifikasi. Lagi pula, perubahan structural memandu kita untuk menandai masalah
fungsional. Contohnya, droplet yang tidak biasa dari phospolipid berarti sebuah masalah
metabolic yang mempengaruhi phospolipid; hemoglobin yang terlepas dari sel darah merah
berarti ada kelainan pada membrane sel darah merah.
Sebenarnya beberapa perubahan seluler dapat dilihat dengan mata telanjang. Otot hipertropi
pada binaragawan bisa dilihat tanpa menggunakan mikroskop: droplet dari lemak di sel hati
merubah warna dari organ dari merah gelap menjadi kuning, dan hemosiderin (bentuk dari
besi yang disimpan dalam tubuh) merubah warna menjadi coklat karat. Berdasarkan hal
tersebut, mata telanjang adalah sebuah pemandu penting dalam mencari jaringan patologi.
Setelah mikroskop memberikan jawabannya, polanya jelas untuk dilakukan tes histokimia,
biokimia, fungsional, molekuler.
Alat yang sangat kuat untuk diagnosis seluler adalah alat bantu-komputer yang dinamai
fluorescence-activated cell sorter (FACS) (gambar 2.1), yang mampu memberikan hamper
secara instan jawaban kuantitatif mengenai ukuran, bentuk, atau kualitas spesifik dari yang
teramati seperti 10.000 sel. Sekarang (2003), hal itu bisa dibedakan dengan jelas pada darah
manusia lebih dari 100 subset dari limfosit (45a)
Untuk sel, sebagai manusia, terdapat tingkatan, atau perbedaan normalitas. Seperti seorang
atlet harusnya ditimbang tiga atau empat kali lebih banyak dari seorang biksu pertapa,
sebelumnya mereka sama normalnya; hanya saja berbeda dalam adaptasi mereka di
kehidupannya, dan keduanya menghadapi gangguan tertentu selama adapatasi mereka. Sama
halnya, sel mampu berespon terhadap berbagai stimulus dengan beradaptasi yang sebenarnya
tidak patologis, meskipun mereka dapat membiarkan penyakit masuk. Sel mampu:

Melipatgandakan diri untuk mengganti kerusakan (regeneration)

Meningkatkan jumlahnya diatas normal (hiperplasi)

Menambah ukurannya (hipertropi, polyploidy)

Mengecil (atropi)

Memodifikasi fenotipnya (modulation)

Bisa digantikan oleh tipe sel yang berbeda (metaplasia)

Adaptasi organelanya (adaptasi subselular)

gambar 2.1 prinsip dari fluorescence-activated flow cytometry. Pada contohnya, dua tipe sel
dimasukkan cytometer (fluorescent and nonfluorescent, yang akan disortir dengan dtandai
oleh panel berisi positif dan negative). Sel muncul dari pipa sebuah aliran; sel tunggal
mengalir di ujung sumbunya, dikelilingi oleh lapisan cairan. Karena setiap sel secara
individual ditembak oleh sinar laser, citometer menunjukkan apakah berflluoresensi atau
tidak dan memerintahkan computer, yang akan memutuskan apakah sel telah diisi oleh positif
atau negative. Pengisian secara langsung terdapat dalam aliran, dan aliran memecahnya
dalam bentuk droplet, tiap droplet mengandung isi yang ada dalam aliran. Kemudian droplet
melalui dua plat pengisi, yang akan memisahkan droplet ke kanan atau kiri tergantung isi
mereka. Alirannya biasanya teratur yang (idealnya) satu droplet berisi sebuah sel diapit oleh
dua droplet dengan isi yang sama. Pada beberapa kasus keputusan computer terganggu, dan
droplet ini dikumpulkan sebagai sampah (diadaptasi dari (79)).
Diatas lompatan luar biasa dari adaptasi seluler ini menghubungkan kapasitas kita menatap
tantangan dari dunia yang berbahaya ini. Kita memulai jalan dalam patologi seluler dengan
meninjau ulang adaptasi ini.

REGENERASI: ERA DARI STEM SEL

Bebebrapa bagian dari tubuh bias hilang karena kecelakaan atau penyakit. Jika seseorang
bertahan, bagian tersebut bias kadang-kadang tergantikan: untuk mengetahui kaopan dan
bagaimana kita haru belajar aturan mainnya. Mana yang bisa digantikan.

DUA LEVEL DARI REGENERASI

Satu aturan yang masih dipegang adalah mamalia mampu mengganti sel dan jaringannya,
tetapi bukan organ. Kapasitas yang lebih tinggi terbatas untuk hewan yang lebih rendah,

seperti kadal, yang mampu menumbuhkan ekor baru; hal tersebut membutuhkan koordinasi
regerasi dari beberapa jaringan, sebuah proses yang dikenal sebagai reconstitution (122),
istilah yang tepat melihat bagaimana hilangnya. Kebanyakan mamalia tidak bisa mengganti
(reconstitute) bahkan akar rambut; jika kamu memiliki parut (scar), kamu pastinya akan
mencatatkan bahwa bagian itu tidak ada rambutnya (48,61).
Telah dikatakan, terdapat beberapa pengecualian untuk beberapa bagian. Terdapat beberapa
set dari organ mikroskopik dimana manusia tidak berhenti menggantinya: pembuluh darah
kecil (kapiler, arteriola, dan venula). Tanpa pengecualian ini, penyembuhan luka tidak akan
mungkin terjadi.
Hal ini jga telah dilaporkan bahwa anak-anak dibawah usia 4 tahun mambu mengganti
ujung jari jika itu dipotong bersih dan jika amputasi melewati sendi phalangeal (47,
75, 76). Penemuan yang mirip juga ditemukan pada tikus (24). Dokumen yang
diterbitkan tidak terlalu meyakinkan; mereka benar menunjukkan, bahwa perbaikan
pada usia muda sangat baik. Kesimpulan yang paling menarik dari penelitian ini
adalah regenerasi optimal terukur jika permukaan kasar tidak tertutup oleh balutan,
yang bisa menghalangi pertumbuhan.
Betapapun pertumbuhan kembali terjadi pada jari anak-anak, rata-rata domba jantan tidak
akan terkesan. Dia mampu menumbuhkan kembali sepasang tanduk tiap tahun, sebuah
contoh awal dari rekonstitusi (62) (gambar 2.2); tanduk adalah organkomplek yang terbuat
dari tulang, kulit, syaraf dan suplai pembuluh darah yang besar. Tedapat beberap contoh kecil
diantara mamalia: kelinci dan kucing mampu memperbaiki lubang untk telinga mereka tetapi
hanya smpai ujung. Kenyataannya, ekspresi dari pembentukan-telinga membuktikan bahwa
luubang di telinga mamalia cenderung permanen (63) dengan beberapa pengecualian. (104).
Terdapat spekulasi bahwa mamalia tidak pernah mengembangkan kemampuannya untuk
regenerasi bagian tubuhnya karena hal tersebut tidak member keuntungan: pada saat itu
mamalia mampu meregenerasi seluruh bagian tubuhnya, mamailia akan mengalah pada
mamalia atau pada kelaparan.
DOGMA KUNO: TIGA TIPE SEL
Pada 1894, seorang professor patologi umum dari italia, Giulio Bizzero, murid dari Camillo
Golgi, melihat beberapa hokum dasar megenai regenerasi. Dia mencatatkan bahwa terdapat
hubungan antara mitosis yang terjadi pada tipe jaringan yang ada dan kapasitasnya untuk

regenerasi (18) dan menyimpulkan bahwa semua sel merupakan salah satu dari tiga kategori
sel: labile cells, yang menunjukkan mitosis kehidupan seluruhnya dan regenerasi
berkelanjutan (misalnya;sumsum tulang, epidermis); stable cells, yang mana spontan mitosis
tidak biasa setelah kelahiran tetapi benar-benar terdapat respon terhadap stimulus (misalnya;
jaringan penghubung, sel hati); dan permanent cells, yang tidak pernah menunjukkan mitosis
pada ukuran dewasa dan benar-benar tidak beregenerasi (misalnya; otot dan syaraf; sel dari
lensa

yang

terakumulasi,

sel

sartoli,

sel

rambut

dari

koklea,

dan

gromerular

prodocytes[118,154]). Tiga klasifikasi ini nantinya menjadi dogma, karena ketepatannya

sesuai dengan pengalaman yang ada. Terdapat beberapa pengecualian, temasuk bahwa dalam
benda biologis, tidak pernah adalah istilah yang sering tidak benar: pada otot contohnya,
mitosis benar-benar terjadi setelah terjadi cedera; tetapi semua hokum masih berlaku.
Sekatrang, istilah dari labil, stabil dan permanen sel masih berguna sebagai sebuah perkiraan,
tetapi ilmu eksperimen telah menemukan pandangan baru mengenai regenerasi.

Gambar 2.2 bakal tanduk salah satu jaringan mamalia yang tumbuh paling cepat. Ujungnya
akan memanjang rata-rata sekitar 17,5 mm/hari. Regenerasi dari tanduk adalah contoh yang
jarang dari rekonstitusi organ (sebagai lawan dari regenerasi jaringan) pada mamalia. (dikutip
dari [62]).
TAHUN 1990-AN: FOKUS PADA STEM SEL DAN KEBERADAANNYA
Bizzozero adalah seorang naturalis: dia menggambarkan apa yang dia lihat dengan benar.
Ilmuwan Saat ini agresif; mereka memanipulasi sel, menumbuhkannya secara in vitro,
menghasilkannya dengan factor penumbuh, dan mengubah gen-nya. Harus berterima kasih
terhadap manipulasi tersebut, mereka menemukan bahwa semua jaringan adalah sebuah stem
sel dengan potensi besar untuk tumbuh; termasuk juga otot (striated muscle), sel jantung, dan
bahkan otak manuusia.
Apa itu stem sel? Konsepnya setua teori sel, tetapi untuk menjelaskannya kami hanya bisa
meberikan definisi operasional yang kurang memuaskan: sebuah stem sel adalah sel yang
tidak terdiferensiasi mampu hidup dan mampu memperbaharui dirinya sebaik seperti
regenerasi atau tipe lain dari sel yang terdiferensiasi (54,70, 167, 171). Setiap sel dewasa
memiliki induk (bagian dari dirinya beberpa tahun yang lalu), dan segaris dengan nenek
moyangnya stem sel, serta meningkatkan potensinya. Stem sel yang lebih lanjut adal

mereka dari embrio awal, yang bisa dipertimbangkan sebagai totipotential; jauh menurunkan
garis keturunan pada fetus, dan juga pada dewasa kita temukan multipotential (pluripotential)
sel; mereka yang mendekati diferensiasi akhir yang dinamai progenitor, commited, atau
transit (or transisional) sel (70,94,108, 126, 127, 167). Penamaan ini masih tetap
dikembangkan.
Pada histology umum, pencarian dari stem sel mudah hanya pada garis epitel, seperti
epidermis, karena stem sel menempati dasar dari membrane; pada jaringan lainnya
pencariannya memusingkan, karena dari definisi stem sel terlihat bercampur dan tidak
terdiferensiasi.

Bagaimanapun,

mereka

bisa

mengenalinya

dengan

menggunakan

immunohistochemistry, yang memisahkan protein khusus (antigen) pada permukaan

sitoplasma. Pembukktian penting adalah dengan menumbuhkan yang diduga stem sel secara
invitro dan membuatnya terdiferensiasi dengan memberikannya growth factor yang sesuai.
Keetika stem sel bereplikasi, mitosisnya bisa simetris )menghasilkan dua stem sel) atrau
asimetris (menghasilkan satu stem sel dan satu progenitor atau sel terdiferensiasi). Kedua
pola bisa menjadi pilihan (gambar 2.3). pada model umum dari stem sel divisi asimterik,
asimetris terjasi antara dua sel (satunya mengandung sebuah stem sel, lainnya berdiferensiasi
menjadi sel matur) yang membawa arah spindle (178a) atau ekspresi molekul pada stem sel
atau pada sel sesuai lokasinya (95a).

Gambar 2.3 simetris (atas) melawan asimetris divsi sel . S= stem sel, C= committed sel
Sebuah model untuk mempelajari telah disediakan oleh sel dari cara pembentukan darah;
pengetahuan pada bidang ini jauh dari maju bahwa aplikasi terapeutik dari stem sel telah
terstandar pada praktek kedokteran hematologi (94, 97, 116, 139). Hal ini terjadi terpisah
karena stem sel darah relative mudah dicari tanpa meletakkan embrio. Mereka memiliki tanda
khusus, protein permukaan CD34 (38); bisa dimbil dari darah dewasa, ketika darah
menunjukkan sekitar 0,01 persen sel mononuclear (94) dan dari darah di umbilical cord dan
plasenta (darah neonatus), yang mana disan terdapat lebih banyak (139). Setelah mereka
mengembangkanya secara ex vivo (di luar tubuh), mereka bisa menginjeksinya kembali
melalui intravena, karena mereka pahan bagaimana mengembalikannya pada sumsum tulang:
tepatnya dimana mereka dibutuhna adalah kapan mereka diinjeksikan untuk kembali
menyatuka sumsum tulang yang rusak karena kemoterapi (94,126).

Hubungan Simpati diantara stem sel darah dan sumsum tulang berjalan dalam, dan mengikat
kita dengan suatu hal tentang biologi stem sel secara umum. Invitro, stem sel darah tidak
cukup untuk sumsum tulang secara total-karenanya tidak akan bertahan lama: mereka
membutuhkan kerjasama dari sl endothelial, sel lemak, fibroblast, macrofag, osteoblas, dan
bahkan beberapa matrix. Harusnya ada terlebih dahulu normalnya, di sumsum tulang,
masing-masing hematopoetik stem sel berada di ruangan microskopik dari sel stroma yang
akan merawatnya dan menyediakannya instruksi yang tepat, layaknya lebah pekerja dan
ratunya ada di dalam sarangnya (57, 97, 116, 144, 171). Ruang stem sel (gambar2.3) benarbenar ada pada jaringan lainnya (95a, 178a). pada folikel rambut tikus sangat mungkin
terdapat titik area yang bisa berfungsi sebagai ruangan dari melanosit stem sel (111).
Konsep dari ruangan (niche), lahir murni dari spekulasi, dibuktikan kembali di tahun2003
dengan eksperimen elegan in vivo (179a). pada tulang trabecular, setiap trabecular ditutupi
dengan sel endosteal; diantaranya secara acak terdapat sel SNO special (Spindle-shaped Ncadherin+ CD45- Osteoblastic cells), yang menjadi kunci dari ruang tersebut; sel-sel ini
memegang tempat homopoetic stem sel yang berrati ikatan kuat berisi N-cadherin dan betacatenin.
Kesulitan teknis meliputi riset stemsel sangat besar dan dipersulit oleh isu politik dan etik.
Sehingga kunci dari masalah keilmuan menjadi perhatian umum: apa yang bisa diharapkan
dari stem sel? Bagaimana bisa diinstruksikan dan terdifernsisasi menjadi sel terspesialisasi
yang sesuai? Bagaimana bisa secara fisik ditempatkan dimana yang diinginkan? Seberapa
lama mereka bertahan dan bekerja? Akankah menjadi tumor atau masalah lainnya?
Mampukah stem sel embrio

manusia dimanfaatkan? Bagaimana bisa stem sel darah

dibandingkan dengan tem sel embrio (125)?

Pergerakan dari Stem Cells: sebuah Kata Peringatan
Akhir-akhir ini, stem sel ke berita, tidak hanya berkaitan dengan politik atau isu-isu etik
tetapi juga jumlah laporan mengenai pencapaiannya: siapa yang tidak akan terkejut
mendengar stem sel pembentuk darah berubah ke hati (89, 124) atau ke otot lurik dan
jantung (19) atau dari sel-sel kulit berubah ke neuron (161)? Namun, kita harus menunggu
untuk menyelesaikannya (1, 7) dan melihatnya kembali sebentar. Sebuah makalah dengan
judul luar biasa Turning Brain into Blood (stem sel-sel otak ke stem sel-sel hemaatasoietic)
(376) tidak dikonfirmasi oleh orang lain (43, 109). Pandangan yang lebih teliti adalah bahwa
yang disebut multipotent hemaatasoietic stem sel dari awal adalah sekolompok campuran

(115). Dan kemudian, dalam sebuah bidang baru, mudah untuk jatuh dan terjebak dalam hasil
yang tidak diharapkan. Sebuah laporan tahun 2002 pada penelitian stem sel (berjudul Cell
Fusion Raises Confusion) Mengungkapkan bahwa stem sel yang disuntikkan melalui
intravena mungkin bergabung dengan sel-sel inang dan menghasilkan sel-sel yang mirip stem
sel embrionik tetapi memiliki dua kali jumlah kromosom dan mungkin tidak stabil secara
genetis (74, 178).

Mari kita lihat ke belakang. Apakah tidak ada teori/kepercayaan di dunia stem sel? Ada
beberapa, tetapi bekerja dengan melawan dogma cenderung disukai. Sebuah contoh klasik
adalah kisah beberapa peneliti yang tabah mempertahankan pemikirinnya bahwa mereka bisa
menumbuhkan jaringan ikat dari sel-sel darah, atasik yang sekarang dianggap sebagai atasic
yang hangat. Seharusnya cukup sederhana untuk menunjukkan bahwa sel-sel darah putih
dapat memproduksi kolagen; pada1950-an telah dilakukan beberapa kali dan diduga sukses,
tapi semua penelitian awal ini cacat dan harus diberhentikan: sang peneliti gagal untuk
mempertimbangkan bahwa fibroblas kulit bisa diambil dengan jarum , misalnya, untuk
mengambil darah vena untuk kultur jaringan. Pada tahun 1960, dokter bedah Swiss
mengambil darah dengan tindakan pencegahan yang diperlukan, dan beberapa kultur darah
memproduksi kolagen secara teratur, tapi tidak ada yang mendengarkan. Pada tahun 1965,
tim yang sangat ahli mencoba kembali, dengan teknik sempurna, dan sekali lagi beberapa
kultur menghasilkan kolagen, tetapi bukannya menerima bahwa mereka telah membuktikan
sesuatu yang sala ke benar, justru mereka menyimpulkan bahwa entah bagaimana kultur
mereka sedang terkontaminasi dengan fibroblas, dan mereka menyerah (407). Begitulah
kekuatan dogma.

REGENERASI EPITEL
Regenerasi epitel sangat baik, dengan beberapa pengecualian yang disebutkan.
PERMUKAAN EPITEL
Semua permukaan epitel diprogram untuk regenerasi daerah-daerah yang gundul. Mereka
melakukannya melalui dua-fase operasi efisien, seperti yang dijelaskan untuk endotelium
(lihat lebih lanjut). Tugas paling urgen adalah untuk menutupi permukaan terbuka jaringan
ikat, tidak peduli bagaimana caranya (urgensi di sini adalah untuk menutup jalan untuk

bakteri, bukan untuk platelet). Dengan demikian, sel-sel epitel di tepi luka menyebarkan
lembaran lamellipodia di atas permukaan yang terbuka (gundul) (169), sedangkan sel-sel
epitel baru diproduksi 1 atau 2 milimeter

di tepi belakang; tampaknya sel-sel akan

berpindahkan atau berlipat ganda (153). Sel yang lebih kompleks dapat mempercepat tugas
mereka dengan menghasilkan sebuah penghubung dari aktin fibril yang berada di tepi,
bertindak sebagai benang penyokong (Gambar 2.4) (77, 98, 101). Setelah mereka menutup
ruang, sel-sel matang yang tak terdiferensiasi ke tipe yang diperlukan, seperti bersilia atau
sel pensekresi- lendir (60). Maturasi dapat berlangsung selama satu atau dua minggu, kadangkadang kurang. Selaput Lambung perut tikus melakukan perbaikan diri dengan kecepatan
yang luar biasa; setelah alkohol murni menghancurkan lebih dari 90 persen dari sel-sel
permukaan, 45 persen permukaan terbuka(gundul) ditutup dalam kiri 7 menit dengan sel-sel
datar (flat sel)yang muncul dari pori-pori lambung dan bergerak di tingkat 1 hingga 2 per
menit; dalam kiri 1 jam, 95 persen dari kerusakan diperbaiki mendekati sel kolumnar normal
(88a). Pasti perbaikan perut adalah masalah yang mendesak

GAMBAR 2,4 luka dalam selapis sel epitel, disembuhkan dengan oleh dua metode (1) pursestringing (panah): sebagian besar dari sel-sel terdepan ditarik oleh kontraksi satu benang aktin
sepanjang tepian dan terus menerus dari sel ke sel, dan (2) rayapan lamellipodial: sekelompok
sel yang merangkak maju dengan memperluas penutup-seperti lamellipodia (ujung panah).
(Hijau = aktin berserabut berisi phalloidin bernoda dengan fluorescent isothiocyanate; merah
= inti.) (Dicetak ulang dengan izin dari Alam Cell Biology, Vol. 3, No 5, hal. El 17. Copyright
2001 MacMillan Magazine Ltd dan oleh J. Brock dan P. Martin [77].)
Pada Sebagian besar epitel, stem sel tersebar sepanjang membran basal, tapi kornea
mendaptkan pengecualian menarik (107, 148).
Sampul luar kornea bertingkat-tingkat, skuamosa, epitel yang tidak ter-keratin; sel-selnya
terkelupas terus-menerus dan harus terus diganti, akan tetapi epitel kornea itu sendiri tidak
mengandung stem sel. Namun, terdapat cincin sempit stem sel pada limbus, yaitu, di
persimpangan kornea dan sclera. Biasanya, mitosis di sel-sel ini menghasilkan aliran epitel
lambat yang bergerak di atas kornea, seperti epitel vili usus dipertahankan oleh sel-sel yang
bergerak naik dari kriptus dan akhirnya turun (39). Jika limbus dihancurkan oleh trauma atau
penyakit, kornea bisa diselamatkan dengan cangkok cincin dari limbus yang diambil dari
mayat (163). Kebetulan, sebagian besar tumor kornea timbul dari limbus.

Melanosit
Sel-sel ini berasal dari neuroepilial untuk regenerasi yang agak terlalu rumit: terlalu sedikit
atau terlalu banyak. Sering kali, terutama setelah pembekuan (157), mereka gagal untuk
regenerasi, itulah sebabnya mengapa kebanyakan bekas luka di kulit berwarna pucat. Hal ini
saat ini dimanfaatkan untuk freeze branding ternak, prosedur yang lebih manusiawi daripada
fire branding (Gambar 2.5).

Hati
Sel-sel hati mempunyai kekuatan besar untuk regenerasi, meskipun tidak begitu besar seperti
yang diasumsikan orang-orang Yunani kuno (Gambar 2.6). Dengan eksperimen, mudah untuk
memnghilangkan sekitar 70 persen dari hati tikus; ihati itu akan segera tumbuh kembali, dan
hal ini dapat dilakukan sekurang-kurangnya 12 kali (106). Tentu saja, jika kita memotong
lobus hati, kita tidak akan mengharapkan lobus baru tumbuh keluar dari ujungnya seperti
ekor kadal: sel-sel baru ditambahkan seluruh hati sampai volume dikembalikan (99).

GAMBAR 2,5 Freeze-branding dari sapi: prosedur ini mengeksploitasi kegagalan melanosit
untuk beregenerasi setelah cedera pembekuan. (Courtesy of TJ Steinkekurangan, Nasco
International, Inc, Fort Atkinson, WI.)

GAMBAR 2,6 regenerasi hati seperti yang dilihat oleh orang Yunani kuno. Karena ia telah
menyelundupkan karunia api untuk manusia, Promeus dihukum oleh Zeus. Ia diikat di tiang,
dan setiap hari burung elang datang untuk memakan hatinya, yang terus beregenerasi. Vas
(Kylix) dari 575-550 B.C. (Courtesy of Museum Vatikan.)

Setelah hepatectomy parsial pada tikus, perubahan selular minimal terlihat pada3 jam; setelah
6-12 jam sel, nukleus, dan nukleolus membesar; mitosis dimulai setelah sekitar 12 jam dan
puncaknya pada 30 jam. Dalam 7 hari, berat aslinya akan dikembalikan. Ketika hepatectomy
parsial dilakukan pada manusia untuk menghilangkan tumor, respon lebih lambat dari pada
tikus; berat asli dikembalikan dalam kiri sekitar 6 bulan (29a).

Tampaknya tidak ada kebutuhan khusus untuk stem sel: jika setiap sel hati mengalami mitosis
sekali atau dua kali, pekerjaan selasai. Namun, ada pengecualian: bila permintaan sel-sel baru
ini berlimpah, seperti pada nekrosis hati yang luas karena racun, oval cells akan mengambil
alih. Sel-sel ini biasanya dimasukkan ke dalam dinding saluran empedu interlobular halus,
dalam keadaan darurat mereka muncul untuk berperansebagai sel batang fakultatif (3, 66) dan
mereka bahkan dapat disediakan oleh sumsum tulang (124). Memang, hal ini merupakan
contoh nyata terapi sel: dengan suntikan intravena stem sel sumsum tulang, sudah mungkin
untuk menyelamatkan dari kematian beberapa tikus dengan defisiensi enzim yang mematikan
(Gambar 2.7) (89).
Proses regenerasi hati melibatkan banyak faktor pertumbuhan dan hormon termasuk insulin,
T3, dan norepinefrin, serta IL6. Pencarian (growth factor) hati masih berlangsung (50) dan
telah memberikan banyak hal yang mengejutkan. Ada faktor-faktor pertumbuhan(growth
factor) biasa dan primer; faktor yang paling ampuh, faktor pertumbuhan hepatocyte (HGF),
yang disekresi oleh sel-sel mesenchymal di seluruh tubuh, termasuk hati, tapi BUKAN oleh
hepatosit (Gambar 2.8), akan tetapi besar jumlah HGF biasanya terikat pada matriks hati dan
dapat dilepaskan oleh proteolisis.

GAMBAR 2,7 Bukti bahwa sel-sel hemaatasoietic tikus dapat berubah ke sel-sel hati. Hati
tikus yang, tidak diobati, akan mati karena kegagalan hati (dampak dari sifat turun-temurun
tyrosinemia Tipe 1). Tujuh bulan sebelumnya, tikus itu diselamatkan dengan suntikan
intravena sel-sel hemaatasoietic dari tikus yang mana sel stain biru untuk enzim betagalaktosidase. Area terang: jaringan hati natural. Area gelap: jaringan hati yang dihasilkan
oleh sel-sel penyelamat. (Direproduksi dengan izin dari Lagasse E, Connors H, Al-Dhalimy,
et al. Nat Med 2000; 6: 1229-1234 [89].)

GAMBAR 2,8 faktor pertumbuhan (growth factors) Utama terlibat dalam regenerasi hati,
yang dihasilkan oleh sel hati sendiri dan nonepilial sel. HGF = hepatic growth factor; TNF =
tumor necrosis factor; TGF= transforming growth factors. (Disadur dari Fausto N. Hepatic
regenerasi. Dalam: Bicher J, et al. (Eds.). Oxford buku teks klinis Hepatologi, 2nd edition.
New York: Oxford University Press, 1999, hlm. 189-201. Dicetak ulang dengan izin dari
Oxford University Press [50].)

HGF juga diklasifikasikan sebagai faktor pemencar karena dapat memisahkan sel-sel epitel
yang terpolarisasi (162). Muncul dalam darah dalam kiri 1 jam setelah hepatectomy dan
merangsang mitosis di berbagai jaringan. HGF juga meningkat dalam darah

setelah

penghilangan satu ginjal (11), tetapi efeknya pada organ-khusus: setelah nephrectomy HGF
menginduksi mitosis pada ginjal yang tersisa, setelah sisas ebagian hepatectomy di hati.
Secara keseluruhan, biologi regenerasi hati sangat rumit, dan karena itu muncul bantuan
untuk menemukan setidaknya satu simetri: sebagai TGF-alpha, yang diproduksi oleh sel hati
dan membantu memulai proses, TGF-beta 1 (satu mitogen inhibitor, yang diproduksi oleh sel
stroma) membantu untuk menutupnya (50). Tetapi kita masih tidak memiliki petunjuk
mengenai fenomena yang menakjubkan, juga dikenal oleh ahli bedah yang melakukan
transplantasi hati: tidak seperti transplantasi organ, seperti ginjal, hati yang dicangkokkan
akan menyesuaikan volumenya dengan berat inangnya (host), dalam hitungan minggu
( Gambar 2.9) (52).

Mesolia
Lembaran-lembaran sel-sel datar yang melapisi rongga serosal pastilah lapisan epitel: mereka
juga mengandung cytokeratin, sebuah surfaktan yang mirip dengan yang dihasilkan oleh
epitel alveolar paru yang tampak secara mengejutkan (46). Setipis endotelium mereka sangat
halus; mereka dapat dihancurkan secara luas hanya dengan penanganan mekanis atau dengan
pengeringan, misalnya, selama pembedahan perut. Sangatlah penting bahwa mereka
beregenerasi cepat, karena tanpa kehadiran mereka visera bisa tetap menyatu menciptakan
komplikasi perlekatan yang sangat sulit untuk diperbaiki (hal. 451). Memang sel mesolial
menunjukkan rekor kecepatan: jika seluruh lapisan peritoneal tikus dihancurkan oleh
pengeringan dengan semburan udara, dalam 3-5 hari mesolium baru timbul di lokasi tersebut
(141). Mikroskop elektron menunjukkan bahwa permukaan yang hilang, cepat ditanami selsel bulat besar yang terlihat seperti makrofag, yang meratakan, mengembangkan mikrovili
seperti sel-sel peritoneal, bergabung, dan ke mesolium. Sel apa ini? Mereka bisa datang dari
dua sumber: dari sel-sel mononuklear bebas yang biasanya terdapat dalam rongga peritoneal,
atau dari darah, mungkin sebagai sel batang. Apa pun asal mereka, kita dapat mengagumi
sekali lagi kebijaksanaan dari proses penyembuhan: jika sel-sel regenerasi harus berjalan dari
tepi daerah permukaan yang hilang/gundul, mereka mungkin butuh kiri berminggu-minggu
untuk menutup ruang. Penyemaian area dengan sel bebas, diterjunkan di belakang garis, dan
diperintahkan untuk diratakan, adalah solusi tercepat.

GAMBAR 2,9 Computed tomography scan menunjukkan adaptasi dalam pencangkokan hati
manusia. A: Donor hati sebelum operasi (garis hitam = garis penampang lintang melewati
hati kanan). Total dihitung volume 1230 ml. B: transplantasi hati 3 minggu setelah operasi;
volume = 1503 ml. C: Residual hati donor 3 minggu setelah operasi; volume 1070 ml.
(Direproduksi dengan izin dari [99].)
REGENERASI JARINGAN IKAT

Semua jenis sel jaringan ikat dapat meregenerasi, tetapi dengan derajat yang berbeda.
FIBROBLAS
Fibroblasts adalah sel stabil yang khas. Fibroblasts meregenerasi dengan segera, sebenarnya
mereka termasuk sel-sel yang paling mudah untuk tumbuh secara in vitro; mereka
mereproduksi secara ekstensif in vivo sebagai respons terhadap hampir semua jenis cedera.
Perilaku ini mungkin menunjukkan bahwa fibroblas sangat rentan untuk menghasilkan tumor,
tetapi sebenarnya adalah sebaliknya (hal. 855). Terutama dermis mengandung fibroblasts,
tetapi tersembunyi di antara multipotential stem sel yang mampu bangkit tergantung pada
bagaimana mereka diberikan makan sel-sel otot polos, sel-sel lemak, glia, dan bahkan
neuron (HARAP PERHATIKAN: neuron dari kulit) (147, 161).

Sel endotel
Sel endotel milik kelompok stabil, seperti fibroblas, dan mereka siap untuk berkembang biak,
walaupun perlu kiri lebih lama untuk mencari tahu bagaimana mereka tumbuh secara in vitro
(126). Pada tikus dengan infark miokard,hal itu juga membuktikan bahwa sel-sel endotel
baru dapat diberikan oleh orang dewasa yang men-sirkulasi stem sel sumsum tulang (78, 85,
117). Bahkan, kita akan lihat nanti (Bab 18) bahwa organ yang dicangkokkan dengan
menggunakan sel donor endotel (129). Regenerasi Lokal, sel endotel agak berbeda tergantung
pada pengaturan. Sel-sel dari mikrosirkulasi diprogram untuk membentuk suatu jaringan
tabung; ketika pembuluh kecil baru diperlukan, misalnya, setelah cedera, sel-sel endotel
kapiler dan venula di jaringan sekitarnya menimbulkan pori padat yang terhubung satu sama
lain, ke tabung hampa, dan membangun jaringan kapiler baru: ini adalah angiogenesis, suatu
proses kunci dalam peradangan dan tumor (hal. 774) (dipertentangkan dengan arteriogenesis,
Bab 24). Sebaliknya, di pembuluh besar, dengan endotelium luas berbentuk lembaran.

Sekarang bayangkan goresan yang baik dibuat di dalam aorta tikus dengan benang nilon yang
kaku, karena sel-sel yang mengelilingi luka mikroskopis ini, masalah yang paling mendesak
adalah untuk menutupi permukaan yang terbuka sebelum subendolial berinteraksi dengan
sirkulasi darah dan memulai bahaya trombus ( hal 646). Jadi sel endotel tersebar di seluruh
daerah gundul tanpa memberikan kiri untuk terjadi mitosis: lebar goresan 50 m dapat
ditutup dalam 8 jam (Gambar 2.10) (134). Diikuti Mitosis. Urutan yang sama dapat diamati
pada selembar sel endotel yang tumbuh secara in vitro: jika sebuah sel tunggal dicabut, sel
lain tersebar dalam 30-45 menit (174, 175); sembilan-sel di dalam menyembuhkan luka
dengan cara yang sama (Gambar 2.11). dua-tahap mekanisme perbaikan ini mempercepat
proses penyembuhan. Epitel menggunakannya juga. tentang bagaimana goresan kornea dapat
disembuhkan dalam sehari dan erosi lambung dapat ditutup dalam beberapa menit, akan kita
lihat segera.

Jaringan tulang
Seperti

Batu keras, jaringan tulang juga beregenerasi dengan indah, sebagaimana bisa

diprediksi dari fakta bahwa osteoblast dan osteoklas terus melaksanakan tugas sepanjang
hidup. Sungguh menakjubkan bahwa tulang beregenerasi kembali secepat itu, hal itu karena
sel-sel tidak menghadapi dua masalah: mereka harus meregenerasi sendiri, sementara juga
membangun kembali ekstraselular perancah yang kompleks. Seperti tim perbaikan darurat
yang terlatih baik, mereka menjalankan tugas mereka dalam dua fase. Pertama segera
membuat sel-sel tulang tipis sementara, trabekula imatur di mana serat-serat kolagen yang
ditenun sembarangan; tulang ini terjalin (Gambar 2.12), yang sangat mirip dengan tulang
janin. Kemudian, kumpulan osteoklas perlahan-lahan menghilangkan sementara osteoblast
tulang dan kemudian menggantinya dengan yang lebih baik, seperti tulang lamellar.

Jaringan tulang mengandung lebih banyak faktor pertumbuhan polipeptida dari jaringan lain
(71), mencerminkan bahwa ia terus-menerus hancur dan membangun kembali sendiri, dengan
lebih cepat daripada jaringan lain

GAMBAR 2,10 Scanning mikrograf elektron aorta tikus. Atas: Segera setelah sebuah goresan
melintang diproduksi dengan benang nilon, mengeluarkan endotelium. Titik putih di kawasan
gundul platelet. Bawah: Delapan jam kemudian sel-sel endotel meluncur di atas goresan dan
menutupinya, tanpa mitosis. Potongan = 25 m. (Direproduksi dari [134] oleh Academy
of Pathology Amerika Serikat dan Kanada, Inc)

GAMBAR 2,11 Penyembuhan mikroskopis, sembilan-sel luka di selembar sel endotel

tumbuh in vitro. Fase kontras mikrograf. J: Segera setelah bedah mikro. B: Satu ratus lima
puluh menit kemudian, luka telah tertutup oleh ekspansi sel-sel di sekitarnya, tanpa mitosis.
(Direproduksi dari Journal of Cell Biology, 1988; 107: 1777-1783 oleh hak cipta izin dari
Rockefeller University Press [175].)

GAMBAR 2,12 Regenerating tulang (kalus) di dekat sebuah fraktur tibialis di kelinci. bawah
1 / 5: tulang kompak tibia. Batas atas: lapisan fibrosa tipis = periosteum. Ruang antara dua
struktur ini diisi dengan percabangan trabekula yang baru terbentuk tulang (kalus) yang
timbul dari muka dalam periosteum. Pulau-pulau kecil dari tulang rawan (daerah basophilic,
di dekat bagian atas) umum dalam sebuah kalus.

Faktor-faktor ini (30, 53, 80, 133, 136, 165, 179) juga terlibat dalam asal-usul tulang rawan.
Kondisi fisik (30, 35) membantu menentukan jenis sel yang akhirnya akan membedakan
(Gambar 2.13). Berikut adalah beberapa asosiasi yang dikenal baik (35):

Artikular tulang rawan

Jaringan ini memberitahu kita dua hal yang berbeda. Sudah ke rahasia umum bahwa karena
usia lapisan tulang rawan pada persendian cenderung memakai turun; hasilnya adalah
osteoarthritis (Degenerativ Arthritis). Ini menunjukkan bahwa sel, chondrocytes, tidak
mampu meregenerasi, namun, sarang regenerasi sel-sel yang sudah usang berkembang di

bawah tulang rawan, hanya mereka terlalu sedikit dan tidak efektif. Sebuah sekerat tulang
rawan sendi tumbuh secara in vitro menghasilkan perkembangan yang sangat baik sel
(chondrocytes) (Gambar 2.14) (100). Semua ini menunjukkan bahwa masyarakat miskin
regenerasi tulang rawan di vivo berhubungan setidaknya sebagian kondisi mekanik: sel
mungkin akan mengalami kesulitan tumbuh saat terkena efek penggilingan sendi.

GAMBAR 2,13 Fracture tibia, tidak bergerak, pada 21 hari (kelinci). Batas bawah: tulang
cortical tibia. Batas atas: periosteum. Ruang antara dua struktur ini penuh dengan tulang baru
dibentuk trabekula; membiarkan trabekula berbaur dengan massa tulang rawan, yang sesuai
dengan situs fraktur. Perkembangan luas daripada tulang rawan menunjukkan bahwa gerakan
itu terjadi di situs fraktur.

GAMBAR 2,14 Regenerasi tulang rawan in vitro. Pusat: Sliver tulang rawan (hampir tak
bernoda) yang diambil dari sendi lutut orang dewasa kelinci dan ditempatkan dalam kultur;
32 hari kemudian, dikelilingi oleh pinggiran chondrocytes regenerasi sel lima atau enam
dalam, ditekankan oleh noda (Safranin O, Fast Green). (Direproduksi dari [100] dengan izin
dari Gordon dan Pelanggaran, Science Publishers.)

Hal ini memberikan sudut pandang optimis yang memungkinkan ahli bedah oratasedi untuk
merancang sebuah metode untuk mengobati kasus-kasus dari osteoartritis yaitu hilangnya
kartilago yang mendalam, maag-seperti lesi. Dalam operasi pertama sepotong tulang rawan
yang diambil dari wilayah tampak normal dan tumbuh in vitro untuk 2-3 minggu; kultur sel
kemudian ditransfer ke lesi dan ditutup dengan periosteum (27).
Tentu saja, kita harus ingat bahwa chondrocytes terkubur di dalam sebuah matriks
ekstraselular massa, yang mereka telah menghasilkan, dan yang memiliki kelainan. Biasanya
matriks dibangun di sekitar serat-serat kolagen Tipe 2; di bawah kondisi patologis, misalnya,
dalam osteoarthritis, yang chondrocytes dapat beralih ke membuat Tipe 1 serat (56).
Bersama tikus. Jika sepotong tulang rawan dan tulang sumbing off sengaja dan diizinkan

untuk bergerak di sendi, itu berperilaku seolah-olah dalam kultur jaringan (13); itu tumbuh
dan menimbulkan tubuh bundar terdiri dari kerak tulang rawan lebih dari satu inti dari
jaringan tulang mati (tulang rawan bertahan hidup karena dipelihara oleh difusi) (Gambar
2.15). Chip bertahan lebih baik lagi jika ke terikat pada synovium. Tubuh bebas disebut
bersama tikus dan dapat menyebabkan penyumbatan mendadak sendi, terutama di lutut.

TENDON
Jika terpenggal, tendon sembuh perlahan-lahan, dapat dimengerti karena mereka memiliki
beberapa beberapa sel-sel dan pembuluh darah. Selubung tendon kadang-kadang
berpartisipasi dalam proses penyembuhan, tetapi pada harga adhesi yang merusak fungsi dari
tendon (6). Sekunder pecah di situs terluka tidak biasa. Pencarian untuk tendon buatan masih
berlangsung (123).

GAMBAR 2,15 persendian tikus: Fragmen-fragmen tulang rawan tumbuh bebas di sendi
lutut dari 55 aki-laki berusia tahun dengan osteoarthritis. Bar = 1 cm.

SEL-SEL LEMAK DEWASA (adipocyte)

Jenis sel jaringan ikat tidak dapat meniru dirinya sama sekali; kita mungkin bahkan
menganggap hal itu termasuk di antara sel-sel permanen. Sebenarnya, sulit untuk
membayangkan bagaimana sebuah sel lemak lemaknya partisi bisa tetesan antara dua sel
anak. Namun, semua orang tahu bahwa jaringan lemak dapat sangat jelas memperluas; hal ini
terjadi karena sel-sel lemak baru berkembang dari komitmen tidak dibeda-bedakan tetapi selsel prekursor (yang disebut lipoblasts, adipoblasts, atau preadipocytes) yang terletak di antara
sel-sel lemak dewasa, mereka tampak seperti fibroblas atau makrofag (20 , 41). Kita akan
membahas mereka dalam kaitannya dengan hipertrofi.

Sumsum
Sel-sel sumsum tulang termasuk dalam kategori labil dan karena itu regenerasi sepanjang
kiri, tetapi percobaan mereka dapat melakukan lebih dari itu (lihat nanti). Ini telah
memungkinkan untuk mengisolasi dari sumsum tulang manusia dewasa relawan dari sel-stem

sel yang benar-benar potensial mesenchymal (tegas berbicara, mesenkim mengacu pada
jaringan ikat embrio, yang generates-selain penghubung tissues " juga kontraktil jaringan).
Tumbuh dengan berbagai set faktor nutrisi dan sel-stem sel ini dibedakan ke tulang, tulang
rawan, lemak, urat, dan otot (125).
Muscular regenerasi Jaringan
Regenerasi sel-sel otot polos dengan sangat baik (105), misalnya, selama penyembuhan luka,
ketika baru mikroskopis mengembangkan pembuluh darah, arteri memperoleh mantel baru
dari sel-sel otot polos yang diberikan oleh media dari pembuluh yang sudah ada sebelumnya.
Yang disebut plak pada arteri aterosklerosis Intima dari sebagian besar terdiri atas sel-sel otot
polos medial, tetapi diasumsikan bahwa sel-sel ini telah merangkak naik dari media, yang
mungkin benar, tetapi baru-baru ini bekerja pada tikus menunjukkan bahwa mereka juga
dapat timbul dari beredar nenek moyang sel (142).
Otot lurik tradisional telah difitnah sebagai jaringan permanen, tidak mampu regenerasi.
Memang benar bahwa suatu pembedahan otot tidak diamputasi tumbuh kembali, tetapi pada
tingkat biologis beberapa potensi untuk regenerasi adalah jelas (32, 33, 48A, 170). Jika selsel otot lurik, yaitu beberapa sentimeter panjang, dipotong di seberang, segera menarik
kembali ujung-ujungnya dan bentuk retraction clots ??, Massa kusut mungkin filamen
yang melindungi sel dari masuknya kalsium ekstraselular. Kemudian sel kerumunan muncul
di atas dan di sekitar setiap ujung (Gambar 2.16), termasuk sel-sel dengan banyak inti
(myotubes, Gambar 2.17). Ini sudah lama ditafsirkan sebagai upaya sia-sia dari serat
myonuclei untuk regenerasi. Sekarang berpikir bahwa sebagian besar satelit milik inti sel,
yaitu sel-stem sel yang biasanya tertidur dalam saku membran basal (Gambar 2.18) (102,
103).

GAMBAR 2,16 Regenerating otot lurik tikus dewasa 10 hari setelah naksir cedera. M:
Striated serat otot; arrow: satelit sel; R: regenerasi tunas (sebagian besar mungkin berasal dari
inti sel satelit); m: myotube, ?? yang mungkin kemudian berfusi dengan regenerasi
tumbuh. Myotubes berasal dari kecambah dan mungkin juga dari sel-sel interstisial dengan

potensi myogenic. Bar = 25 m. (Courtesy of Mr TA Robertson dan Dr MD Grounds,

Department of Pathology, University of Western Australia, Nedlands, Australia Barat.)

GAMBAR 2,17 bagian longitudinal dari beberapa myotubes array yang berisi inti
ditempatkan terpusat. Dari otot lurik dari tikus dewasa, 10 hari setelah naksir cedera. Bar =
25 m. (Courtesy of Dr MD Grounds, Department of Pathology, University of Western
Australia, Nedlands, Australia Barat.)

GAMBAR 2,18 sel satelit (panah), menempel pada sel otot lurik dipisahkan serat tikus. Sel
satelit tertutup di ruang bawah tanah membungkus membran sel otot, mereka mengambil
bagian dalam regenerasi otot yang rusak. Mata panah: otot inti. Bar = 50 m. (Direproduksi
dari [10].)

Percobaan Elegan in vitro telah menunjukkan bahwa kesenjangan dalam serat otot dibangun
kembali oleh satelit cells

"bukan oleh myonuclei " sepanjang tube yang mengelilingi

membran basal serat masih utuh (Gambar 2.19) (17). Setelah cedera di vivo, urutan
tampaknya ke berikut (170): sel-sel satelit upa wake ?? dan berubah ke myoblasts,
yang sekering (dalam 2"3 hari) untuk membentuk myotubes. myotubes sekering dengan
ujung dan dapat berdiferensiasi ke serat matang. Sangat mungkin bahwa sel satelit dari serat
tetangga bergabung dengan usaha, serta sel-sel otot diduga pendahulu terletak pada
interstitium (29, 67, 68, 137).
Ada satu lagi sumber regenerasi otot, tetapi percobaan yang terbukti masih menanggung
tanda yang tak terpikirkan: sel-sel otot dapat diunggulkan oleh sumsum tulang. Sel-stem sel
ini benar-benar mencapai perjalanan yang fantastis (51, 119).
Percobaan terdiri dalam menghasilkan cedera otot kaki pada tikus secara genetik yang
ditandai dengan sumsum tulang. Ketika rusak, regenerasi serat-serat otot yang diperiksa,
ditemukan bahwa beberapa telah melebur dengan sel-sel sumsum tulang, jelas direkrut dari

darah (51, 119). Ini berarti bahwa sel-sel sumsum tulang tahu bagaimana membantu yang
cedera otot dan juga tahu bagaimana menemukannya.

Dalam eksperimen teknologi tinggi, tingkat keberhasilan tidak cukup untuk efek terapeutik,
tapi sekarang terbuka jalan baru. Dalam realitas hari ini operasi, otot lurik, dijahit dengan
hati-hati Namun, biasanya gagal untuk regenerasi, karena mencabut ujung-ujung terlalu jauh;
kesenjangan diisi oleh darah beku dan akhirnya oleh bekas luka. Namun, dalam percobaan
binatang, jika kesenjangan antara ujung ini dijembatani oleh sebuah graft dari otot lurik, selsel mati yang korupsi tetapi bungkusnya silindris basal lamina tetap sebagai panduan untuk
regenerasi serat otot (34). Demikian pula, jika bagian dari otot lurik tidak dipotong, tetapi
dihancurkan atau beku, sisa panduan lamina basal kecambah muda untuk regenerasi sukses
(149). Hal yang sama berlaku ketika sel-sel otot dibunuh oleh suntikan bius lokal (14).
Contoh-contoh ini adalah yang terbaik untuk mengilustrasikan peran dalam regenerasi
membran basal (hal. 34).
Otot jantung tidak memiliki sel satelit dan secara tradisional dianggap tidak mampu mitosis,
tapi semua ini telah berubah (15). Confocal microscopy telah menunjukkan mitosis tak
diragukan lagi, terutama di dekat infark (117), sering cukup untuk mengimbangi putus
sekolah lambat sel hati berhubungan dengan penuaan. Bahkan lebih mengejutkan, dengan
mencari kromosom Y dalam hati wanita ditransplantasikan ke laki-laki, ditemukan bahwa
hampir seperlima dari sel-sel jantung yang telah diberikan oleh tuan rumah dalam kiri ratarata dari 53 hari (23, 129). Pada tikus, memobilisasi stem sel dengan suntikan intravena
faktor stem sel (SCF) dan granulocyte koloni-stimulating factor (G-CSF) mempercepat
proses penyembuhan infark (117).
Dan akhirnya, dengan metode imunohistokimia canggih, cantik stem sel yang ditemukan di
hati tikus normal (14a). Tikus iskemik disuntikkan dalam hati mereka mengambil bagian
dalam proses penyembuhan, dalam kultur mereka dibedakan ke sel hati, sel-sel otot polos dan
endotelium. Apa peran sel-sel ini, melawan sel-stem sel yang beredar, dalam penyembuhan
manusia miokard infark? Ini masih merupakan pertanyaan terbuka.
GAMBAR 2,19 Regenerasi dari serat lurik in vitro. Atas: Muscle fiber yang pecah sengaja
selama pembedahan; dua mencabut ujung membran dalam ruang bawah tanah untuk
membentuk retraction clot (C). Sebuah sel satelit hadir dalam ruang ikut campur. Tahap
berikutnya menunjukkan bahwa tempat ini ke penuh dengan myoblasts, yang mungkin

berasal dari satu atau lebih sel-sel satelit. Bawah: Setelah 6 hari sebagian besar myoblasts
telah menyatu untuk membentuk myotubes lurik. Bar = 50 m. (Direproduksi dari [17]
Copyright 1975 oleh Wistar Institute Press. Dicetak ulang dengan izin dari Wiley-Liss,
sebuah divisi dari John Wiley and Sons, Inc)

REGENERASI SARAF PERIFER

Saraf perifer dapat meregenerasi, meskipun tidak terlalu efektif (160). Jika saraf terputus,
hilir dari memotong akson dan mielin terurai ke tetesan oval dan dikeluarkan oleh sel-sel
Schwann dibantu oleh makrofag (Gambar 2.20). Sementara hal ini terjadi, kontinuitas
membrandasardi mana masing-masing serat dibungkus tidak terganggu. Oleh karena itu,
setelah sekitar 30 hari, saraf telah ke membran basal seikat tabung, masing-masing diisi
dengan rantai dari sel Schwann (BA ngner kumpulan, Gambar 2.20)
Catatan:
Akson Tengah tidak memiliki sel Schwann yang cukup, yang berarti bahwa jika mereka
diputus, kumpulan Bungner tidak berkembang.
Proses ini dikenal sebagai degenerasi Wallerian, dari fisiolog Inggris Augustus Waller yang
digambarkan secara singkat pada tahun 1850. Sementara regenerasi telah mulai: dalam 3"5
jam, kecambah muncul dari ujung proksimal dan tampaknya merasa mereka menuju distal
ujung, dipandu (dan lebih sering sesat, sebagaimana akan kita lihat) oleh orang-orang kecil
misterius yang disebut antena pertumbuhan kerucut (Gambar 2.21)
akson yang mencapai bagian distal melanjutkan ke Bungner dan tumbuh di dalam sebuah
kumpulan. Setiap tumbuh serat kemajuan antara sel Schwann dan membran basal, mungkin
memanfaatkan molekul adhesi pada yang kedua. Akson bimbingan adalah proses yang rumit
(159, 160); pertumbuhan kerucut dipandu oleh molekul yang baik gratis atau terikat pada
permukaan, dan entah menarik atau menolak; lima keluarga semaphorins, misalnya, berfungsi
sebagai repellents atau inhibitor (42 , 44, 159). Molekul lain yang terlibat adalah insulinseperti faktor pertumbuhan (IGFs) I dan II, disekresikan oleh hati, jika saraf skiatik tikus
terputus, IGF-1 terakumulasi dalam dan di sekitar sel-sel Schwann proksimal ujung, dan infus
lokal lebih banyak IGF-1 mempercepat proses (110). Melakukan regenerasi akson dikatakan
tumbuh sekitar 1 mm per hari (160a), kira-kira sama dengan rambut (168). Semua ini secara
biologis indah, tetapi ada adalah halangan.

GAMBAR 2,20 Degenerasi Wallerian dalam skiatik putus saraf tikus. atas: Normal skiatik
saraf. tengah: Setelah 4 hari, sarung myelin telah dipecah ke tubuh oval. bawah: Setelah 49
hari, puing-puing dari seprai myelin telah dihilangkan; semua yang tersisa adalah seikat tali
yang mewakili saling berhubungan sel-sel Schwann (osmium fiksasi, hematoxylineosin
noda).

GAMBAR 2,21 Pola ketika axonal regenerasi saraf ujung transsected dan hanya sedikit
terpisah. Beberapa akson mencapai distal ujung dan tumbuh ke dalamnya, yang lain berjalan
secara acak dan pada akhirnya membentuk tujuan kasus ekstrim ke amputation neuroma.
(Direproduksi dari [31].)

Kebanyakan saraf mengandung berbagai jenis serat. Ada motor ?? serat yang
menyampaikan perintah dari otak untuk membuat kontrak otot, serat-serat sensoris yang
berjalan ke arah lain dan membawa rasa sakit rangsangan ke otak, simpatik serat yang
membawa perintah untuk pembuluh darah, dan seterusnya. Ketika saraf terputus, sangat
penting bahwa koneksi baru akan dibuat sesuai dengan rencana semula, tetapi tidak ada
pengaturan untuk ini terjadi, kecuali kecenderungan serat untuk tumbuh kembali ke
kumpulan serat (155).

GAMBAR 2,22 Amputasi Neuroma dari skiatik saraf, 9 tahun setelah amputasi, seorang:
saraf, b: Neuroma. Diperbesar 3X. gambar dari tahun 1900. (Direproduksi dari [180].)
Sayang, ini tidak cukup baik. Hasilnya umumnya menyimpang atau salah arah regenerasi,
yang berarti bahwa regenerasi akson telah memilih jalur yang salah dan sasaran yang
terinervasi salah. Ini merupakan peristiwa ireversibel; otak tidak membuat koreksi untuk itu,
dan hasil akhirnya mungkin sangat mematikan. Seperti itu adalah gejala crocodile tears

karena adanya cedera pada saraf wajah, dimana gudang pasien mengeluarkan air mata bukan
air liur melihat makanan (143, 155).
Ketika kesenjangan antara proksimal dan distal ujung saraf terlalu lebar, bentuk akson akan
kusut dan kacau, yang dapat ke bukti klinis sebagai amputasi Neuroma yang menyakitkan
(Gambar 2.22) (152). Tidak diketahui mengapa amputasi neuromas berkembang dalam
beberapa pasien dan bukan pada orang lain, mengapa mereka dapat muncul kembali setelah
pemindahan, atau mengapa mereka akhirnya berhenti tumbuh.

REGENERASI DI JARINGAN SARAF PUSAT

Kajian ilmiah pertama dalam bidang ini datang sangat awal, di tahun 1700-an, dan
menghasilkan hasil yang mengejutkan. Ini merupakan karya dua orang dari Gereja, Needham
JT Yesuit di Paris dan Abbas L. Spallanzani di Pavia, Italia; tidak tahu tentang neuron tapi
keduanya memiliki kepentingan di kejiwaan. Mereka menemukan bahwa bekicot yang
dipenggal dapat bertahan hidup dan menumbuhkan kepala baru (Gambar 2.23). Hal ini
menyebabkan hal baru dan singularitas, gangguan besar (151) karena kelangsungan hidup
setelah pemenggalan kepala itu tidak kompatibel dengan gagasan bahwa jiwa adalah di
kepala. Dalam retrospeksi, kita perhatikan bahwa bekicot yang dipenggal oleh Spallanzani
pasti telah dipotong agak tinggi karena sekarang diketahui bahwa mereka dapat meregenerasi
hanya setengah dari otak mereka (128).

GAMBAR 2,23 Beberapa bekicot Spallanzani yang dipenggal, penuh atau sebagian, sekitar
tahun 1766; 219 regenerasi kepala dalam siput. (Direproduksi dari [151].)

Neuropatologi modern lahir di Spanyol dari Santiago Rama n y Cajal (1852-1934), seorang
ilmuwan legendaries. Suatu hari sekitar tahun 1885, Cajal profesor anatomy" menunjukkan
slide otak dipersiapkan oleh Golgi metode perak, yang membayangkan beberapa struktur
otak. Malam itu ia tak bisa tidur. Kembali di laboratorium, ia bekerja pada metode Golgi,
dimodifikasi itu, digunakan selama bertahun-tahun, dan menciptakan pengertian tentang
neuron. Pada 1906 ia dianugerahi Hadiah Nobel bersama-sama dengan Golgi. Pada upacara
Stockholm Cajal itu sangat ramah terhadap Golgi; sebaliknya, sayangnya, tidak demikian.

Cajal dan murid-muridnya belajar regenerasi di saraf perifer (Gambar 2.21 ditarik oleh Cajal,
yang juga seorang seniman baik) dan juga dalam sistem saraf pusat. Mengenai yang kedua,
tim Cajal tidak menyadari bahwa akson terputus dapat melakukan percobaan pengrusakan
untuk regenerasi, namun kesimpulan mereka agak ambigu: mereka dapat dikutip sebagai
pendukung, atau menyangkal, kemungkinan regenerasi. Cucu memilih untuk mengadopsi
pandangan negatif, dan dengan demikian dogma medis lain lahir: di sistem saraf pusat akson
mamalia tidak beregenerasi. Atau, lebih luas, tidak ada regenerasi dalam sistem saraf pusat
mamalia (164).
Tahun berlalu dan pengecualian itu muncul, tetapi dogma medis tidak terlalu sensitif terhadap
pengecualian. Namun, sulit untuk mengabaikan berita mengejutkan yang datang dari
Rockefeller University pada tahun 1983 (5). SA Goldman dan F. Nottebohm telah memilih
atasik yang mungkin muncul sembrono: burung lagu. Setelah merekam lagu-lagu burung
kenari laki-laki, mereka mengidentifikasi bagian dari otak dari mana mereka berasal. Mereka
kemudian menemukan bahwa pusat ini mengembang dan menyusut dengan datang dan pergi
dari nyanyian musim (Gambar 2.24). Pembengkakan disebabkan oleh pembentukan 30.00040.000 neuron baru, yang hancur ketika fase berakhir. Stimulusnya adalah testosteron.
Burung kenari betina tidak menyanyi tapi otak mereka mengalami siklus testosteronedriven
yang sama, mungkin karena mereka harus mengenali lagu-lagu (59, 112, 113, 121).
Cerita ini dari laboratorium Nottebohm pada awalnya dengan sedikit antusiasme; itu mudah
untuk membalas bahwa burung bukan manusia (kita akan lari ke argumen ini lagi).
Namun, pengecualian terhadap dogma tentang tidak adanya regenerasi dalam sistem saraf
pusat-mulai berbaur ke sebuah posisi yang dipertahankan. Dapat Diterima bahwa di otakdepan vertebrata zona sekitar ventrikel lateral dan satu lagi di hippocampus sel-sel baru
dihasilkan, tetapi keturunannya diyakini sebagian besar hanya untuk glia (8, 88, 95, 138).
Pada tahun 1992 sel batang sudah dewasa secara in vitro dari otak tikus (12) dan beberapa
tahun kemudian dari sampel biopsi otak manusia dewasa (88, 138).
Pada tahun 1999, percobaan menarik pada kera dewasa (64) dilaporkan bahwa neuron telah
ditangkap dan bermigrasi dari zona paraventrikular ke neokorteks, sebuah wilayah yang
berkaitan dengan pembelajaran dan ingatan. Pada tahun 2001 laboratorium lain
menyimpulkan, sayangnya, bahwa perjalanan sel-sel tidak di neuron (87). Kita harus
menunggu untuk keputusan terakhir.

Akhirnya, datanglah suatu percobaan yang kami percaya definitif: pada tahun 1999, GJ
Brewer University of Sourn Illinois (26, 131) mengiris otak dari tikus dewasa, sel melepas
pencernaan ringan papain, mempertahankan mereka dalam medium yang mengandung
fibroblast growth factor 2 (FGF2), dan menemukan bahwa sebagian besar neuron mulai
berkembang biak, mereka bahkan mengungkapkan filamen intermediate penanda khas nestin
neuron embrio (92, 181) (nestin singkatan NEuroepilial stem sel). Ini bukti nyata (terlihat)
bahwa sepenuhnya berbeda neurons "dan mungkin sel-sel lain dapat membagi: pembaca
dapat menilai (Gambar 2.25) (131). Mengenai dogma bahwa akson dalam sistem saraf pusat
tidak beregenerasi, hal itu mendapat penolakan dari banyak sumber. Studi dalam bidang ini
difokuskan terutama pada tulang belakang memperbaiki benang yang cedera (145), yang
mempengaruhi 2 juta orang di seluruh dunia (82, 164).

GAMBAR 2,24 hubungan kicauan burung kenari dan volume otak inti di mana kicauan
berasal. Naik dan turunnya kurva sesuai dengan kematian dan regenerasi sel saraf.
(Direproduksi dari [112].)

GAMBAR 2,25 Regenerasi neuron mamalia. Hippocampus jaringan dari tikus berumur 36
bulan tumbuh dalam kultur selama 4 hari dengan faktor pertumbuhan fibroblast. Sudut kiri
atas = menit. Morfologi Sel neuron (panah) mengalami mitosis perlu dipertanyakan (dalam
kertas asli, sel yang ditunjukkan dalam panel O adalah tepat digambarkan memiliki gambaran
hamil). (Gambar dari Regenerasi dan Penyebaran dari Neuron embrio dan Dewasa
hippocampus Tikus di kultur Oleh GJ Brewer dalam Experimental Neurology, Volume 159:
237-247, copyright 1999 by Academic Press, direproduksi dengan izin dari penerbit
[ 26].)

Segera ke jelas bahwa dalam sistem saraf pusat memutuskan melakukan regenerasi akson
atas 1-2 mm, tapi kemudian mereka berhenti. Mengapa begitu? Kegagalan ini tidak mungkin
bergantung pada properti dari neuron itu sendiri, karena motor neuron di sumsum tulang
belakang memiliki masing-masing jenis akson "satu pusat, satu peripheral" dan melahirkan
kembali akson perifer dengan baik, sedangkan akson pusat tidak tidak. Yang membedakan
Satu potongan bersih antara akson perifer dan sentral adalah bahwa akson pusat kekurangan

sel Schwann pembungkus; wallerian ?? degenerasi kiri 3 kali lebih lama daripada di
saraf perifer (90 versus 30 hari [164]). Untuk menguji apakah kurangnya sel Schwann yang
terlibat, A. Aguayo dari Universitas McGill melakukan serangkaian percobaan yang
didasarkan pada karya sebelumnya kelompok Cajal (31, 168). Prosedur dasar untuk
mengambil segmen skiatik saraf dari tikus dewasa dan hubungkan ke sistem saraf pusat dari
tikus yang sama, dalam salah satu dari berbagai konfigurasi (Gambar 2.26) (2, 135). Hasil:
akson pusat dapat didorong untuk tumbuh ke perifer saraf, membuktikan bahwa akson pusat
memang bisa meregenerasi, jika mereka menemukan lingkungan yang tepat.
Percobaan pintar ini membuktikan tanpa keraguan bahwa akson pusat dapat dibujuk untuk
tumbuh dari sistem saraf pusat, tapi sayang, jauh lebih sulit untuk membuat mereka tumbuh
kembali ke dalamnya. Sebagian besar akson sentral yang tumbuh ke jembatan saraf berhenti
segera setelah mereka menghadapi jaringan saraf pusat. Pemikiran terkini adalah bahwa
banyak hambatan, struktural dan biokimia; mereka meliputi (a) sebuah molekul yang
berhubungan dengan myelin aptly bernama Nogo diekspresikan pada permukaan
oligodendrocytes; hal itu bisa diatasi dengan cara antibodi (145) atau dengan reseptornya
saturating Ngr dengan fragmen Nogo (65, 176); dan (b) kondroitin sulfat proteoglycan, yang
dapat diatasi dengan bakteri chondroitinase (114). Dalam percobaan hanya disebutkan,
myelin berhubungan dengan hambatan dapat diatasi dengan cara menghubungkannya dengan
jembatan ke abu-abu bukan putih, pintar tapi secara teknis tugas yang sangat sulit (164). Pada
saat penulisan ini, dogma tidak ada regenerasi dalam sistem saraf pusat jelas mati, tetapi
tumbuh di ruang antar akson "Namun dibantu oleh faktor-faktor pertumbuhan, dukungan
molekul, atau berkultur batang cells " sedikit. Lain khawatir, lahir dari pengalaman dengan
perangkat saraf, adalah bahwa bahkan mereka yang sedikit mungkin jatuh ke dalam
perangkap sesat regenerasi.

GAMBAR 2,26 Percobaan pada tikus membuktikan bahwa akson dapat dibuat untuk tumbuh
dari sistem saraf pusat ke jaringan saraf perifer. Metode dasar untuk memasukkan segmen
bebas tikus saraf perifer (dibintiki, G) ke jaringan saraf pusat; akson tumbuh ke dalamnya.
ON: saraf optik; PN: saraf perifer. (Direproduksi dengan izin dari [2].)
Para korban dari sumsum tulang belakang injury-sekitar 11.000 kasus baru per tahun di
Amerika akan harus menunggu, tetapi mereka mungkin menemukan kenyamanan di fakta

bahwa sel-stem sel saraf dari berbagai sumber, termasuk manusia, yang tumbuh di beberapa
laboratorium (54, 156, 158, 166, 167).

Plastisitas dan Regenerasi dalam Sistem Saraf

Kinerja yang suram regenerasi spontan di sistem saraf pusat mungkin menyebabkan kita
untuk menyimpulkan bahwa pemulihan dari lesi otak besar harus praktis tidak mungkin.
Fakta berbicara sebaliknya. Pasien yang menderita hemiplegia karena stroke membuat
pemulihan yang signifikan. Apa yang dimaksud dengan mekanisme jika regenerasi akson
begitu dibatasi? Jawabannya adalah plastisitas, sebuah istilah yang tidak jelas yang
menunjukkan kemampuan sistem saraf pusat untuk membangun jalur alternatif. Axonal
sprouting dapat mengarah pada pembentukan sirkuit baru. Bukti Morfologi mekanisme ini
sangat sulit diperoleh, tetapi terdapat beberapa bukti (16, 58, 132, 168). Sebagai contoh,
cedera pada saraf perifer menyebabkan bermunculan dalam sistem saraf pusat (152a).
Plastisitas tampaknya ke sistem saraf pusat cara rahasia regenerasi. Sekali lagi, struktur dan
fungsi keduanya sebab dan akibat.
Apakah regenerasi sel sebaik yang lama?
Jawabannya biasanya ya, tetapi tidak selalu dan tidak segera. Secara umum, cell-sel baru
"apa pun yang type mereka " tampak tidak dibeda-bedakan dan butuh beberapa kiri untuk
mencapai kedewasaan penuh, seperti yang ditunjukkan oleh aktivitas enzimatik (9, 55).
Sebagai contoh, jika ginjal tikus yang diracuni dengan asam mercuric klorida, sel-sel epitel
tubulus dengan cepat beregenerasi, tetapi mereka rendah, hampir datar, dan sebagian lagi
tidak terdiferensiasi. Hasilnya adalah fungsional arusberlebih air kencing (poliuria) karena
sel-sel masih tidak dapat air dan zat terlarut kembali diserap sebagaimana mestinya.
Biokimia, kembali ke anaerobik glikolisis (9), bagian yang, menarik, karakteristik dari sel
embrio. Sebuah metabolisme normal kembali membutuhkan 2-3 minggu. Pergeseran yang
sama terjadi pada regenerasi hati, mungkin menjelaskan unoxidized akumulasi trigliserida
dalam kondisi ini (hal. 92). Telah dilaporkan bahwa regenerasi endotelium dalam arteri
koroner babi tidak memberikan respons fungsional hingga 6 bulan (146) dan regenerasi
akson dapat menunjukkan reaksi yang tidak normal selama 2 tahun (86) (regenerasi saraf,
sebagaimana telah kita lihat, adalah kasus khusus).

Kadang-kadang, pemulihan lambat dapat ke keuntungan. Justru karena regenerasi sel yang
belum matang, mereka mungkin tidak sensitif terhadap efek toksik tertentu (hal. 144).
Demikian pula, virus influenza yang membunuh sel-sel epitel saluran pernapasan bagian atas,
tetapi suku cadang melakukan regenerasi sel-sel karena mereka belum memiliki reseptor
untuk virus influenza (hal. 608).

TELOMERES DAN KETERBATASAN DALAM REGENERASI

ekor kadal yang diamputasi Spallanzani lagi dan lagi dua abad yang lalu membuktikan bahwa
sel-sel dapat beregenerasi berkali-kali. Tapi berapa kali? Pada tahun 1961, Hayflick dan
Moorhead mengajukan pertanyaan dengan membiarkan fibroblas manusia tumbuh in vitro,
dan menemukan bahwa setelah sekitar 50-100 divisi semua aktivitas mitosis berhenti (72,
73). Hewan lain jumlahnya (Hayflick Numbera)bisa ditemukan lebih besar atau lebih kecil,
tergantung pada masa hidup maksimum dari spesies (Tabel 2.1) (128). Korelasi ini
menunjukkan bahwa harus ada kiri mitosis-penjaga, dan ketika ditemukan telomeres, mereka
dianggap sebagai calon yang sempurna (21, 22, 40, 49).
Para telomeres dan enzim telomerase temannya akan mendapatkanbeberapa halaman mereka
sendiri. Pada intinya: telomer adalah sepotong DNA noncoded pada masing-masing ditandai
pada setiap akhir kromosom linier. Hal ini diperlukan, karena enzim yang duplikasi DNA
tidak dapat membaca 5 'ujung untai DNA, jika kerusakan ini tidak diperbaiki, pada setiap
mitosis kedua ujung dari setiap kromosom akan kehilangan beberapa DNA, kira-kira 100
kilobases pada manusia ( 36). Hampir semua bakteri mengatasi ancaman ini paling cerdik
dengan mengadopsi lingkaran kromosom. Eukariota merespon pembatasan kromosom
dengan telomeres, dimana pada setiap mitosis sedikit segmen DNA cadangan hilang, tanpa
kehilangan gen. Dalam ketiadaan telomeres, yang terbuka ujung kromosom akan cenderung
untuk bergabung end-to-end atau mengembangkan hubungan patologis lain, akhirnya tidak
sesuai dengan kehidupan.
Tabel

Spesies

2.1

Korelasi

Antara

Life-Span

Maksimum

of

Species

dan

Hayflick

Rata-rata

Jumlah

Number

Cell

Life-span (Yr)

Penduduk

Mouse

9,2

Tikus

3,5

12,8

Kanguru tikus

12,8

Cerpelai

10

25,0

Kelinci

13

22,5

Kelelawar

14

18,0

Ayam

30

25

Kuda

46

28,8

Manusia

110

61,3

Kura-kura Galapagos

150+

120

Jumlah potensi sebuah divisi fibroblast (in vitro).

Dipetik dari [84] dengan izin dari Cambridge University Press.

Lain telomer setengah dari cerita, sintetis enzim telomerase, juga relevan untuk regenerasi.
Fungsi telomerase adalah untuk membangun kembali telomere yang menyusut (91) di mana
ia mendapat gelar enzyme keabadian. Hal ini tidak diungkapkan pada kebanyakan sel
somatik, tetapi terdapat dalam sel-sel germinal, dalam mengaktifkan sel T, pada tumor ganas
(hal 752), dan dalam sel-stem sel dari beberapa jaringan (91, 140), yang menunjukkan bahwa
batang tersebut sel tidak akan mampu untuk melakukan tugas mereka dalam batas-batas dari
nomor Hayflick (50-100 mitosis).
Tikus yang tidak memiliki gen telomerase dapat hidup selama dua generasi tanpa kesulitan
yang jelas; generasi 3"6 mengembangkan khas cacat penuaan, seperti rambut beruban,
penyembuhan luka lambat, dan meningkatnya insiden kanker (140). Jelas, telomeres, yang
lebih pendek di masing-masing dipotong mitosis, idealnya tampaknya dibentuk untuk
berfungsi sebagai hidup-jam, dan banyak bukti yang mendukung pandangan ini (81): tetapi
sebagai tahun 2002 beberapa fakta-fakta jelek terdistorsi keindahan gambar (177). Aturan
lama hidup, telomeres yang panjang; pendek, pendek telomeres tidak sesuai dengan tikus:

hidup mereka adalah 30 kali lebih pendek daripada kita, tetapi akhirnya telomeres adalah
mereka 3 kali lebih lama (45, 83). Selain itu, sel-sel Schwann hewan pengerat dapat membagi
tanpa batas jelas, sedangkan fibroblas dari saraf yang sama berhenti tumbuh setelah kurang
dari 10 doubling (96). Lebih lanjut, jika sel-sel Schwann hewan pengerat makan konsentrasi
serum yang lebih tinggi, mereka berhenti tumbuh (mungkin ini kerusakan oksidatif dari
metabolisme yang lebih tinggi? [96]). Kita harus menyimpulkan bahwa tikus memiliki jam
kiri yang berbeda, yang belum kita mengerti (96), dan umur panjang sel itu tidak hanya
ditentukan oleh gen, tetapi juga oleh faktor-faktor eksternal (96).

Bagaimana Regenerating Sel yang berlangsung sekarang ? Dalam proses regenerasi, sel-sel
yang biasanya didukung oleh membran dasar(misalnya, epitel atau sel endotel) dapat
menemukan jalan mereka dengan meluncur di atas membran bawah tanah mereka, jika
mereka tetap utuh (Angka 2,27, 2,28). Sangat penting untuk sel-sel lain yang beredar di
dalam aliran darah untuk menetap di jaringan tertentu. Ini akan ke isu penting bagi sel
intravena terapi dengan stem sel. Sel-sel sumsum tulang saat ini satu-satunya easy ??
kasus: tumbuh dalam kultur dan reinjected, mereka menemukan jalan ke sumsum tulang
berkat pelacak molekul pada permukaan mereka sendiri dan pada endolium (126, 130).
Mereka dapat juga rumah untuk cedera otot lurik, sebagaimana telah kita lihat sebelumnya;
agaknya hal ini terjadi karena cedera setempat menginduksi molekul adhesi vaskular.
Anehnya pelacak untuk otot juga terjadi pada tikus dengan bawaan dystrophies, seperti
Duchenne's muscular dystrophy, di mana serat-serat otot semua congenitally abnormal
(kurang dystrophin) tapi cidera yang nyata. Dua belas minggu setelah infus terapi sel dengan
sel-sel sumsum tulang, 4 persen dari serat mengandung dystrophin (69). Ini mungkin
dijelaskan oleh fakta bahwa otot dystrophic berada dalam lambat, perbaikan terus-menerus,
seolah-olah berusaha untuk menyembuhkan diri sendiri.

GAMBAR 2,27 peran pengarah digambarkan pada membran basal epitel tubulus hipotetis.
Kiri: cedera ringan pada epitel tubulus menghancurkan beberapa sel tetapi tidak membrane
dasar, dia tetap sebagai panduan untuk melakukan regenerasi sel-sel epitel, yang merangkak
menyusurinya. Kanan: Jika membran endotel hancur bersama dengan sel-sel epitel, yang
terakhir

beregenerasi

secara

acak,

dan

kesinambungan

tubula

hilang.

GAMBAR 2,28 jaringan hati. atas: Normal hati parenchyma (hematoxylin-Eosin noda).
bawah: retikuler hitam kerangka ruang dasar mewakili membran yang dapat memberikan
hati dengan kerangka kerja untuk regenerasi (noda perak dan Eosin).

APA YANG MEMBUAT REGENERASI SEL-SEL?

Sesuatu harus memberitahu sel-sel untuk segera mengaktifkan program replikasi mereka.
Sejauh yang kami ketahui, dapat terjadi dalam empat cara: (a) terutama oleh faktor-faktor
pertumbuhan, dan untuk tingkat yang lebih rendah oleh (b) arus listrik, (c) komunikasi antar
sel, dan (d) rangsangan saraf.

FAKTOR PERTUMBUHAN (GROWTH FACTORS)

Faktor pertumbuhan adalah salah satu bidang penelitian tersibuk (173), bukan hanya karena
potensi terapeutik besar, tetapi juga karena gen-gen yang bertanggung jawab untuk proliferasi
sel juga terlibat dalam karsinogenesis. Ada begitu banyak faktor pertumbuhan dan mereka
sangat bervariasi dalam efek yang tidak dapat kita mulai untuk menggambarkan mereka di
sini, kami akan membatasi diri pada beberapa generalisasi dan mendiskusikan faktor-faktor
pertumbuhan individu secara lebih rinci yang diperlukan.

GAMBAR 2,29 hal-hal yang pernah disebut sebagai sekresi internal sekarang dibagi ke
dalam 5 subtipe, tergantung pada lokasi dan jarak dari target.

Faktor pertumbuhan polipeptida dengan berat molekul antara 5000 dan 30.000 kD yang
bekerja pada reseptor permukaan tertentu. Berbeda dengan hormon dari organ-organ
endokrin, yang mencapai sasaran mereka melalui aliran darah, faktor pertumbuhan
berperilaku terutama sebagai hormon lokal, bertindak atas jarak pendek atau pada sel
mensekresi itu sendiri (parakrin, juxtacrine, autokrin, dan sekresi intracrine) (Gambar 2.29) .
Mereka dapat diekstraksi dari jaringan tumbuh, dari tumor dan dari jaringan normal.

Faktor pertumbuhan multifungsi (Tabel 2.2); mereka dapat menghambat serta menstimulasi.

Mereka memodulasi satu sama lain, yang berarti bahwa pengaruh mereka tergantung pada
ada atau tidaknya faktor-faktor lain. Telah dikatakan bahwa fungsi mereka bersama-sama
seperti huruf dari alfabet, dari mana sel-sel mensintesis pesan akhir (152a).
Biologi faktor pertumbuhan memberikan beban pada memori dari orang awam, yang
diberkahi dengan otak dan bukan dengan komputer. Berikut adalah sebagian efeknya:

Efek

Pertumbuhan sel
Proliferasi sel atau inhibisi
Diferensiasi sel
Aktivasi sel
Sekresi
Chemotaxis

lain,

seperti

vasokonstriksi

oleh

platelet-derived

growth

factor

(PDGF)

Kebingungan lebih lanjut bagi orang awam adalah bahwa sebagian besar faktor pertumbuhan
diberi nama-nama yang usang, menyesatkan, atau tidak informatif. Kami sangat tertekan oleh
perubahan faktor pertumbuhan, yang tidak mengubah sama sekali (hal 748). Namun, namanama yang tepat akan sulit untuk ditemukan karena setiap faktor memiliki begitu banyak
efek. Ini akan seperti penamaan Harlequin dari satu salah satu warna. Kami akan perlahan
berkenalan dengan mereka ketika kami menemui mereka.

GAMBAR 2,30 efek halo yang terkenal yang memungkinkan Rita Levi-Montalcini untuk
mengkonfirmasi keberadaan faktor pertumbuhan saraf (NGF). Berdaya rendah dari dua indra
photomicrographs ganglia dari 8 hari embrio anak ayam. Kiri: ganglion tumbuh di media
biasa. Kanan: ganglion tumbuh dalam medium diperkaya dengan NGF. Lingkaran adalah
karena perkembangan dari akson. (Courtesy of Dr R. Levi-Montalcini, Istituto Superiore di
Sanita, Roma, Italia.)

Faktor pertumbuhan pertama yang ditemukan adalah faktor pertumbuhan saraf (NGF). Rita
Levi-Montalcini pada tahun 1948 menyadari bahwa potongan-potongan dari tikus Kaposi,
ditanam ke dalam dinding embrio anak ayam berumur sehari, menyebabkan perkembangan
dari serat sensoris dan simpatik; efek yang sama diproduksi (penemuan yang tidak disengaja)
oleh bisa ular dan oleh ekstrak kelenjar ludah tikus, diuji sebagai homolog berpotensi untuk

bisa ular kelenjar (93). NGF itu kemudian diekstraksi dengan bantuan kimiawan Stanley
Cohen. Diuji in vitro pada ganglia simpatik, itu menghasilkan sekarang-lingkaran klasik
tumbuh serat (Gambar 2.30). Kemudian, Cohen menguji efek berbagai persiapan NGF
disuntikkan ke tikus yang baru lahir. Ahli biologi yang tajam dan juga seorang ahli kimia, ia
melihat dua epitel yang berhubungan dengan peristiwa-peristiwa yang bisa diperoleh hanya
dengan ekstrak murni: meletus gigi lebih cepat, dan kelopak mata, biasanya tertutup saat
lahir, dipisahkan sebelumnya. Agen aktif ternyata ke suatu kenajisan, yang bernama epitel
growth factor (EGF). Rita Levi-Montalcini dan Stanley Cohen berbagi hadiah Nobel tahun
1986.
FAKTOR-FAKTOR LAIN YANG TERLIBAT DALAM REGENERASI
Rangsangan mekanis, seperti telah kita lihat, penting dalam proses regenerasi tulang, tulang
rawan, dan jaringan fibrosa. Arus listrik dihasilkan oleh cedera (hal. 193, 370). Arus ringan
telah sukses digunakan selama bertahun-tahun untuk mendorong penyembuhan;tulang bentuk
tulang baru pada anoda, sedangkan osteoklas mulai bekerja pada katoda. Ada data yang baik
untuk menunjukkan bahwa arus listrik memainkan peran penting dalam regenerasi anggota
tubuh di amfibi. Di luar fakta-fakta ini dan beberapa orang lainnya pada penyembuhan luka,
sedikit literatur (25). Sel terhubung dengan berkomunikasi Persimpangan (juga disebut gap
junction) harus dapat menyampaikan stimulus cedera setempat, beberapa melakukannya in
vitro (90), tetapi pentingnya mekanisme ini tidak diketahui. Saraf membantu regenerasi
anggota badan dalam amfibi dan sirip ikan (146a), mungkin dengan menyediakan faktor
mitogenic (28). Tidak ada yang serupa dikenal karena khas mamalia dengan satu
pengecualian: di tikus, kelenjar ludah submandibular gagal tumbuh jika ganglion simpatik
yang sesuai akan dihilangkan; ia mengerut dengan memblokir adrenergik agen dan
membengkak dengan sympathicomimetics (172).
Untuk beberapa: Fokus baru pada stem sel sel regenerasi dan telah menyebabkan gugurnya
dua dogma sebelumnya yang dianggap di antaranyaterdapat kebenaran medis yang jelas:
neuron tidak dapat ditiru, akson pusat tidak bisa regenerasi. Sekarang kita tahu bahwa neuron
memiliki kekuatan ini, kita perlu mencari tahu mengapa mereka biasanya gagal
menerapkannya. A omelan berpikir: bagaimana jika ternyata bahwa lebih baik bagi pasien
jika akson dalam sistem saraf pusat tidak regenerasi? Mereka mungkinh ilang dalam labirin
serat dan membuat koneksi yang salah. Mungkin begitu, tetapi pesimisme bukanlah cahaya
penuntun dalam penelitian.

HIPERTROFI, HIPERPLASIA, DAN POLIPLOIDI

Regenerasi, seperti yang kita dijelaskan itu, mengacu pada penggantian bagian-bagian yang
hilang. Sekarang kita akan melihat bagaimana sel dan jaringan merespon kebutuhan untuk ke
lebih besar.
Hipertrofi didefinisikan sebagai peningkatan ukuran sel, jaringan, atau organ. Ketika suatu
bagian tubuh dipanggil untuk meningkatkan ukurannya, dapat melakukannya dengan
meningkatkan volume dari sel-sel (hipertrofi), jumlah mereka (hiperplasia), dan sering
keduanya. Jenis respon tergantung pada jaringan dan pada agen penyebab: sel-sel yang dapat
memperbesar atau melipatgandakan biasanya satu jenis (249). Hiperplasia mirip dengan
regenerasi, kecuali bahwa hal itu mengarah pada peningkatan ukuran organ. Ketika muncul
sebuah organ terlalu diperbesar, tentunya tidak mungkin untuk membedakan dengan mata
telanjang kontribusi relatif versus hipertrofi hyperplasia; maka hypertrophy digunakan seharihari untuk keduanya. Secara

Biologis berbeda Namun, jenis proses yang terlibat tidak

berbeda.
Sel yang mengalami baik hypertrophy atau hiperplasia adalah sintesis siataslasma yang
berlebih, yaitu, lebih banyak protein. Oleh karena itu kita dapat berharap bahwa siataslasma
mereka, dilihat oleh mikroskop cahaya, akan lebih basophilic dari biasanya karena jumlah
ribosom meningkat. e Nukleolus membesar karena sintesis lebih ribosom; adapun inti, itu
juga akan diperbesar tetapi kurang basophilic (!) Karena kromatin tersebar, yang
mencerminkan peningkatan transkripsi DNA.

Catatan:
Jika sebuah sel muncul jauh lebih besar daripada normal dan intinya juga sangat besar, sangat
masuk akal perlu dicurigai tidak sekedar hipertrofi, yaitu Poliploidi (hal. 41).
PATHWAY UNTUK HYPERTROPHY DAN HIPERPLASIA
Mekanisme yang menyebabkan hipertrofi dan hyperplasia ada ke dalam lima kelompok, yang
sekarang akan kita pelajari.
(1) Peningkatan Permintaan Fungsional

Ginjal
Cara mudah untuk mempelajari efek fungsional stres adalah menghilangkan salah satu dari
dua pasangan organ; jika satu ginjal dihilangkan (nephrectomy) maka lainnya membesar.
Ini

disebut hipertrofi kompensasi. Hipertrofi kompensasi ginjal dikatakan kombinasi

hipertrofi dan hiperplasia (Gambar 2.31) (200, 215) tetapi terutama hipertrofi (229, 249).
Menariknya, ginjal hipertrofi (sebagai lawan dari hiperplasia) adalah dianggap sebagai
proses yang mendorong ginjal secara bertahap kehilangan fungsinya (259). glomeruli
memperbesar dan kapiler bertambah banyak (233) dan ke lebih lama (233, 251), tetapi
tidak ada glomeruli baru atau tubulus baru. podocytes, ingat, berperilaku in vivo sebagai
sel permanen, yang lebih lanjut membatasi pembesaran glomerular. Itu Menanggapi
selular sepihak nephrectomy agak lamban karena ginjal yang tersisa dapat meningkatkan
fungsinya hampir seketika oleh vaskular penyesuaian (208). Dalam anjing, laju filtrasi
glomerular dapat meningkatkan hingga 100 persen dalam beberapa menit. Pada tikus,
berat ginjal yang tersisa meningkat sebesar 30 persen dalam 1 minggu; itu tidak pernah
dua kali lipat.

GAMBAR 2,31 Relatif extent dari hiperplasia dan hipertrofi ginjal tikus setelah
kontralateral nephrectomy. Ruang antara dua kurva (berat kering, jumlah sel)
mencerminkan hipertrofi selular. (Disadur dengan izin dari [224], American Society
for Investigative Pathology.)

OTOT LURIK
Peningkatan kebutuhan fungsional otot lurik selular memiliki efek dramatis. Jelas, sel-sel
tahu apa yang mereka lakukan karena mereka beradaptasi tanggapan terhadap jenis
tantangan mereka. Sebagai tanggapan terhadap latihan, mereka meningkatkan jumlah dan
volume mitokondria, sedangkan pelatihan perlawanan berat terutama menginduksi
hipertrofi dari aparat kontraktil (186) dan mungkin juga peningkatan jumlah serat (185).
Jaringan kapiler terlalu meningkat (226).
OTOT POLOS
Perluasan jaringan otot halus biasanya disebabkan oleh kombinasi hipertrofi, Poliploidi,
dan hiperplasia (223, 244). Misalnya, dalam tubuh kehamilan rahim membesar sekitar 70

flip oleh mekanisme ini. Hal ini umum untuk mengamati penebalan otot polos dari
stenosis usus, karena melalui striktur isinyadipompa; sebuah 10 flip peningkatan massa
dapat diukur secara eksperimental di 3-5 minggu (210, 223). Pada tikus hipertensi, media
aorta memperoleh lebih banyak sel, sel-sel yang lebih besar, serat elastis lebih tebal, dan
lebih collagen, hanya sebagian perubahan reversibel (244).
GAMBAR 2,32 dapat mengembangkan sarcomeres Baru (selama infark hipertrofi) dengan
memperluas dan pemecahan bariZ s. (Courtesy of Dr HF Cua noud, University of
Massachusetts Medical School, Worcester, MA.)
HATI
Peningkatan usaha karena olahraga, hipertensi, atau cacat katup diterjemahkan ke dalam
peningkatan massa otot jantung. Olahraga sendiri dapat meningkatkan berat hati manusia
sampai 500 g (300 g adalah normal bagi laki-laki dan 250 g untuk wanita) (222). Kadangkadang, jantung pasien dengan katup lama penyakit dapat melebihi 2 kg; peningkatan
besar seperti tersebut tidak terlihat pada hewan lain (206). Sel-sel kontraktil
mengembangkan mesin dengan menambahkan sarcomeres; tergantung pada tuntutan
fungsional, sarcomeres baru ditambahkan secara paralel dengan yang lama (yakni,
berdampingan) atau secara seri (ujung ke ujung) oleh mekanisme khas dari Z-kumpulan
membelah (Gambar 2,32) (206, 234). Dalam physiologi hipertrofi atlet, ada peningkatan
proporsional panjang dan lebar (221).
Meskipun sel-sel hati (myocardiocytes) sudah lama dianggap tidak mampu membagi,
fakta-fakta yang berbeda. Tak lama setelah lahir, myocardiocytes manusia berhenti untuk
memperbanyak dan kemudian memperbesar 30-40 kali (hipertrofik pertumbuhan) (243).
Kemudian, antara 5 dan 9 tahun, mereka mulai ke polyploid dan terus melakukannya
melalui hidup; pada orang dewasa dua pertiga dari sel-sel ini polyploid (hingga 16N) dan
sekitar seperlima dari mereka adalah binucleated (206, 247) . Jika hati ini diserahkan ke
fungsional ketegangan, polyploidization meningkat (Gambar 2.33) (183), dan orang
dewasa manusia, nukleus raksasa muncul (Gambar 2.34). Karena ukuran sel-sel berhenti
meningkat setelah kritis berat hati dicapai, peningkatan jumlah sel harus terjadi, inilah
kenyataan hari ini yang diterima, sebagaimana telah kita lihat (189).

GAMBAR 2,33 berat hati meningkat ada dengan peningkatan progresif infark ploidy sel

(ditunjukkan oleh angka-angka pada batang). 125 g jantung berasal dari anak 8 tahun.
(Disadur dari [183].)

GAMBAR 2,34 Manusia dengan hipertrofi miokardium dan polyploid inti. Catatan inti
raksasa di atas tengah; kumpulan dengan inti normal di sudut kiri bawah

saat hipertrofi miokard berlangsung, pembentukanyang mengkhawatirkan terjadi di ruang

ekstraselular. Stroma jaringan ikat meningkat melebihi kebutuhan nyata (Gambar 2,35)
(182). Fibrosis ini menegang yang miokardium dan berkurang dengan kepatuhan.
Mengapa fibrosis berkembang adalah tidak jelas, mungkin itu adalah respons terhadap
kerusakan sel (252). Sampai hari ini tidak bisa diobati. Pada saat yang sama, jumlah
kapiler meningkat tetapi tidak mengikuti massa otot, yang menyebabkan relatif anoxia
(188, 190, 230). Lebih jauh lagi, karena sel-sel miokard terus membesar, mereka
mengembangkan bentuk patologis (206, 234) seperti yang abnormal agregat dari
sarcotubules, massa yang abnormal mitokondria dan myelin angka, jumlah yang
berlebihan glikogen (termasuk intramitochondrial glikogen), aneh nuklir infoldings (207) ,
dan akhirnya kehilangan elemen kontraktil dan persimpangan interselular khusus.

GAMBAR 2,35 hipertrofik hati manusia cenderung untuk ke fibrosis, juga ditunjukkan
dengan metode trichrome ini: kolagen yang bernoda biru. Perhatikan infiltrasi jaringan
penghubung antara untaian serat infark individu. (Persiapan courtesy of Dr FJ Schoen,
Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.)
Kita telah menjawab sebagian pertanyaan kritis: apakah hipertrofi miokard patologis?
banyak perubahan struktural yang terjadi pada hipertrofi progresif yang pada akhirnya
menyebabkan lelah karena infark. Harus jelas, bagaimanapun, bahwa hati seorang atlet
tidak cocok dengan kategori ini, hal itu mungkin karena cadangan menurun, tetapi tidak
berpenyakit secara intrinsik (222). Perhatikan juga bahwa hati seorang atlet (berbeda dari
seorang pasien dengan katup cacat) berada di bawah tekanan selama beberapa jam pada
suatu kiri, setelah itu memiliki sisa hari untuk pulih.
Apakah hipertrofi miokard bisa hilang? Awalnya, memang. Namun, telah terbukti secara
eksperimental bahwa jika penyebab hipertrofi dihilangkan, massa otot dan RNA kembali

normal, tapi DNA dan tidak kolagen interstisial (202). Ini mengarah pada situasi aneh
,polyploid besar sedangkan inti serat dalam ukuran normal
.
OTAK DAN AKTIVITAS MENTAL
Bagaimana otak merespon rangsangan kronis? Tak seorang pun dari siswa yang pernah
diambil biopsi otak sebelum dan setelah ujian, tetapi pertanyaan mendasar dapat melalui
pendekatan non-invasive. ini sebuah awal: sebuah studi terkontrol dengan baik pada tahun
2003 telah menunjukkan bahwa risiko demensia berkurang dengan aktivitas rekreasi yang
memerlukan usaha mental seperti bermain papan permainan, alat musik, menari dan
membaca (201a, 257a). Kita akan kembali ke pertanyaan ini dalam kaitannya dengan
atrophy.

GAMBAR 2,36 hipertrofi fisiologis dan berhentinya pertumbuhan tulang paha di ayam
betina. atas: tulang dari burung petelur meduler penuh dengan tulang sebagai sumber
kalsium. bawah: tulang burung berongga. (Direproduksi dari [257].)

(2) Stimulasi Endokrin

Pembesaran rahim karena estrogen (216) adalah contoh klasik dari stimulasi endokrin.
Hasilnya adalah hipertrofi serta hiperplasia. Contoh lain adalah estrogen-induced hipertrofi
tulang pada ayam bertelur (Gambar 2,36) (257). Sebuah keanehan: isoproterenol, betaadrenergik agonis, misterius menginduksi hipertrofi kelenjar liur pada tikus dan tikus
(192).
(3) Nutrisi berlebih
Seperti semua orang tahu Kelebihan gizi menyebabkan, , kenaikan dari jaringan lemak,
tetapi kurang diketahui bahwa hal ini juga mengarah pada peningkatan 50 persen sintesis
protein di seluruh tubuh (235). Dengan kata lain, pegulat Sumo yang kebanyakan makan
tidak hanya menumpuk lemak.
Peningkatan lemak melebihi batas-batas tertentu disebut: obesitas. Pada tingkat ini sel
melibatkan hipertrofi dan hiperplasia; rinciannya masih kontroversial, tetapi ada beberapa
konsensus, sebagai berikut (187, 194, 242). Selama tahun pertama kehidupan, sel-sel
lemak memperbesar dan dengan 12 bulan mereka mencapai ukuran dewasa; dari itu,

peningkatan massa jaringan lemak terutama disebabkan oleh peningkatan jumlah sel
lemak. Pada orang dewasa, kelebihan kalori yang disimpan pada mulanya dalam sel-sel
lemak yang sudah ada sebelumnya, yang ke lebih besar (hipertrofi), tetapi overnutrition
berkepanjangan akhirnya dapat menyebabkan peningkatan jumlah sel lemak. Ini berarti
bahwa obesitas individu memiliki lebih banyak dan lebih besar sel-sel lemak (Gambar
2,37)

(194).

Tampaknya sel-sel lemak dapat memperbesar hingga ukuran kritis tertentu; pada titik itu
mereka mengirimkan sinyal ke preadipocytes, yang berdiferensiasi ke sel-sel lemak baru.
Diperkirakan bahwa sekali sel-sel lemak baru terbentuk, mereka dapat dibuat untuk
mengecilkan, tetapi mereka tidak pernah hilang (205). Kami hanya mengatakan tidak
pernah, tidak pernah sepatah kata pun untuk digunakan dalam konteks medis. Faktanya
adalah bahwa dalam kondisi yang sangat kelaparan, semua jejak dari jaringan adiposa
yang hilang.
GAMBAR 2,37 Microphotograph sel-sel lemak dari anak normal (kiri) dan dari anak
obesitas (kanan). Sel hitam karena diperbaiki dengan osmium tetroxide (194.)
Karena menyingkirkan sel-sel lemak begitu sulit, tetapi obesitas ini sangat buruk bagi
perkembangan anak-anak. Sel-sel lemak yang diperoleh pada usia dini akan hidup. Adultonset obesitas tampaknya menyiratkan terutama hipertrofi, yang dapat dibalik. Dalam hal
ini kita hanya bisa berharap bahwa kita bisa lebih seperti Woodchuck (205). Sebelum
hibernasi yang Woodchuck berjalan melalui fase over-makan dalam rangka untuk
menyimpan lemak; jika sel-sel lemak harus menjalani gelombang hiperplasia setiap tahun,
itu akan segera ke gemuk dan tidak layak untuk bertahan hidup. Jadi, Woodchuck memiliki
built-in mekanisme yang memungkinkan sel-sel lemak untuk menjalani hipertrofi tetapi
tidak hiperplasia.
Sepertinya ada yang aneh korelasi antara ukuran sel lemak dan otak. Jika tikus dewasa
diserahkan kepada lipectomy (delesi sekitar 25 persen dari jaringan adiposa, yang
mengurangi kapasitas penyimpanan lemak), nafsu makan mereka tetes (204). Juga, jika
sel-sel lemak berkurang melampaui titik tertentu oleh diet yang sangat terbatas, gejala
depresi dan perubahan hormon terjadi kemudian (205), seolah-olah sel-sel lemak itu
menandakan bahwa cadangan lemak terlalu rendah. Ini adalah alasan lain yang
membuatnya sangat sulit bagi orang gemuk untuk kembali ke berat badan normal.
Kita sekarang dapat mengajukan pertanyaan yang sama kami bertanya tentang hipertrofi
jantung: adalah penyakit kelebihan lemak? Obesitas memang dinyatakan sebagai penyakit

pada tahun 1985 (218a, 225). Menyebabkan sekitar 300.000 kematian per tahun di
Amerika Serikat saja (184) dan telah ke epidemi di seluruh dunia (248). Ini adalah suatu
ancaman bagi kesehatan bahwa kita merasa berkewajiban untuk menawarkan beberapa
detail, sebagai patologi umum di seluruh dunia.
Ancaman obesitas terutama disebabkan oleh komplikasinya, yang banyak dan beragam
(239, 240): osteoarthritis karena beban pada sendi, hipertensi, risiko lebih tinggi penyakit
jantung koroner, aterosklerosis, stroke, kanker usus, endometrium, payudara dan
prostat, diabetes tipe 2, gout (237), batu empedu, stres inkontinensia, sleep apnea,
meningkatnya angka kematian dari semua sebab, diskriminasi sosial, dan bahkan
kemiskinan (214).
Beberapa komplikasi tersebut dapat dijelaskan. Sel-sel lemak kolesterol depot terlarut
dalam triacylglycerols; kolesterol diekskresikan melalui empedu, dan rantai peristiwa
berkorelasi obesitas dan pembentukan batu empedu (196). Sel-sel lemak juga dapat
aromatize androgen ke estrogen, bahkan mereka adalah sumber utama extragenital sintesis
estrogen pada wanita pascamenopause. Ini adalah hubungan antara obesitas dan kanker
endometrium (203, 256).
Diabetes tipe 2 memerlukan penekanan khusus, karena itu terjadi pada sekitar 10 persen
penderita obesitas. Hanya beberapa dekade yang lalu itu adalah penyakit signifikansi kecil,
tetapi sekarang naik pada gelombang obesitas sebagai salah satu ancaman utama bagi
kesehatan masyarakat, untuk diabesity nama yang diusulkan (260). Menurut laporan dari
Cincinnati, antara 1982 dan 1994, sebagai obesitas meningkat, timbulnya diabetes tipe 2
meningkat hampir sepuluh kali lipat (254). Ketika kita mengatakan bahwa diabetes tipe 2
muncul sebagai komplikasi dari obesitas, kita harus ingat bahwa diabetes itu sendiri adalah
sumber komplikasi parah, termasuk penyakit mikrovaskuler umum menuju kebutaan,
gagal ginjal, neuropati, impotensi, dan percepatan aterosklerosis dengan komplikasi
sendiri

Bagaimana diabetes tipe 2 (non-insulin dependent) berkembang dari obesitas? Jawaban

sangat dibutuhkan. Kita akan kembali ke atasik ini dalam kaitannya dengan penyimpanan
lipid (hal. 91).
(4) Meningkatkan Aliran Darah

Tumor vaskular tungkai dapat menyebabkan anggota badan yang ke lebih lama. Berlebih
serupa kadang-kadang terlihat pada anak-anak setelah retak atau infeksi tulang yang
panjang (osteomielitis). Efek ini biasanya dikaitkan dengan meningkatnya aliran darah,
tapi banjir lokal dengan faktor pertumbuhan juga harus dipertimbangkan.
(5) Faktor mekanis
Pada tulang panjang, beban mekanis merangsang osteoblast, yang menyebabkan hipertrofi;
kurangnya beban mekanis menyebabkan terhentinya pertumbuhan tulang. Di kulit, maka
traksi yang membuat hipertrofi. Bila perlu dokter bedah plastik untuk menutupi cacat kulit
tapi kulit di sekitarnya tidak dapat membentang di atasnya, mereka menggunakan metode
yang dikenal sebagai perluasan jaringan. Sebuah perangkat balloonlike itu diselipkan di
bawah kulit dan perlahan-lahan meningkat selama beberapa minggu, sampai kulit di
atasnya cukup mengembang untuk tujuan (198). Mekanisme peregangan ini dikenal ribuan
tahun yang lalu dan dimanfaatkan untuk kosmetik dan bahkan tujuan bedah. Bahkan saat
ini, di beberapa bagian dunia, telinga dan bibir yang membentang dengan beban atau
perangkat lain; Buddha biasanya diwakili dengan membentang telinganya (232). Entah
bagaimana sel transduce tarik untuk hiperplasia.

DAPATKAH SETIAP SEL KELELAHAN?

Jantung yang hipertrofik adalah contoh terbaik, ada petunjuk yang kelelahan dapat terjadi
juga di sistem lain. Glomeruli ginjal dapat peregangan; dengan menghapus lima sixths dari
jaringan ginjal tikus, sisa bagian (disebut sisa ginjal) menunjukkan kerusakan glomerulus
yang telah dinisbahkan kepada hyperfiltration (197), dan kerusakan lebih parah jika tikus
yang disimpan di diet protein tinggi (219, 220), yang itu sendiri merupakan rangsangan
untuk hipertrofi ginjal. Glomerular kelelahan mungkin disebabkan oleh fakta bahwa sel-sel
epitel glomerular (podocytes) tidak regenerasi dan karena itu tidak dapat mengikuti dengan
meningkatnya tuntutan fungsional (209). Ini sering disebutkan bahwa sel beta pankreas
terlalu

bersemangat

oleh

hiperglikemia

kronis

mengembangkan

metabolic

exkekurangantion (228), tetapi perbedaan antara kronis toksisitas glukosa dan beta-sel
kelelahan tidak jelas (253).
Akhirnya, kami menawarkan dua penggoda:
Anoxia ketinggian tinggi menyebabkan hipertrofi dari miokardium. Bagaimana mungkin
kekurangan oksigen meningkatkan ukuran hati? Berikut adalah alasan paling jelas: jika
pasokan oksigen atmosfer rendah, jantung harus memompa lebih keras untuk
mempertahankan suplai oksigen yang normal pada semua jaringan (231). Namun, ada

faktor tambahan: juga harus jantung memompa lebih keras karena anoxia, anehnya,
menyebabkan arteri paru untuk menyempitkan (236).
Mengapa hipertrofi miokard kadang-kadang terlihat setelah infark miokard besar? Infark
menghancurkan jaringan jantung dan meninggalkan bekas luka, dan karena itu
mewajibkan seluruh miokardium ventrikel mengalami hipertrofi kompensasi.
BIOLOGI DARI POLIPLOIDI
Akhirnya

kita

punya

jawaban

untuk

arti

Poliploidi

dalam

jaringan

hewan.

Poliploidi (Gambar 2.38) hipertrofi, seperti yang dibahas sebelumnya, tapi polyploid sel
diakui hanya sel yang besar dan keseluruhan nukleus berukuran besar ditemukan dalam
banyak jaringan normal, dalam jumlah yang meningkatkan usia (213): terutama di hati, tetapi
juga dalam kelenjar liur, pankreas, epidermis, dan organ lainnya (191, 193, 195, 199, 261).
Jika benar bahwa beberapa sel-sel otak polyploid, pengamatan yang relatif lama (227), akan
menarik untuk mengetahui pada tahap perkembangan apa sel-sel ini begitu enggan
menduplikasi DNA mereka. megakaryocyte adalah kasus khusus dalam bahwa ini adalah
wajib polyploid (261). kromosomnya berada berkisar dari 4n ke 64n (241, 245, 246), dan itu
jelas berkaitan dengan fungsi, karena tidak megakaryocyte mulai membuat platelet sampai
ocatasloid (199).

GAMBAR 2,38 Langkah menuju diploid ke polyploid sel. (Disadur dari [238].)
Sejak saat itu, platelet sedikit terjadi peningkatan ukuran dengan tingkat ploidy stem sel
(261).
Apa keuntungan Poliploidi bagi sel-sel hewan? Penjelasan standar yang digunakan adalah
bahwa memiliki beberapa salinan dari gen yang sama adalah jaminanterhadap kerusakan gen,
misalnya, oleh radiasi atau penuaan (211). Memang, ada satu spesies tawon, Habrobracon,
yang datang dalam dua varian: haploid dan diploid; kerusakan radiasi, yang diukur melalui
kelangsungan hidup, nyata lebih parah pada haploids (201). Ini masuk akal, tetapi harus ada
alasan yang lebih dalam Poliploidi, dan satu yang ditemukan pada tahun 1999 dengan
mempelajari ragi yang menghasilkan bir, Saccharomyces cerevisae (212, 218). Sel Ragi
dengan DNA yang identik dapat sangat berbeda dalam hal struktur, fungsi, dan perilaku jika
mereka berbeda karena ploidy. Dengan kata lain, sel-sel ada hal yang dapat dilakukan hanya
jika mereka polyploid: tujuan utama megakaryocytes adalah bukan hanya karena takut radiasi

kerusakan. Dalam dunia botani, Poliploidi memiliki signifikansi lebih lanjut: merupakan
mekanisme utama untuk perkembangan spesies baru. Hampir setengah dari 300.000 jenis
tumbuhan yang ada memiliki polyploid asal (250). Polyploids terkenal termasuk krisan,
kentang (di sini keuntungan yang lebih besar ukuran sel jelas setidaknya untuk petani),
gandum, tembakau, dan tebu.
Pada tumbuhan, Poliploidi adalah mekanisme evolusi besar. Efek Poliploidi di tanaman
bervariasi, namun sering dikaitkan dengan ukuran dan kekuatan yang lebih besar (250).
Karena biasanya polyploid tanaman tidak dapat menghasilkan keturunan yang subur dengan
tanaman diploid, hibrida baru secara reproduksi terisolasi dari strain induk dan ke spesies
baru. Hewan Polyploid sangat jarang (258); triploid bayi tinggal hanya beberapa minggu
(217).
Tidak seperti hewan, tumbuhan hidup di awan yang berpotensi pemupukan serbuk sari. Pada
kebanyakan kasus itu tidak datang, tetapi jika hibridisasi tidak terjadi, kedua set kromosom
mungkin sangat berbeda sehingga pada saat meiosis kromosom tidak dapat memasangkan
bisa diterima dan tidak ada gamet berkembang subur. Namun, jika terjadi kesalahan pada
meiosis, sedemikian rupa sehingga kromosom sel ganda tapi gagal untuk membagi, sebuah
sel hasil tetraploid. Meiosis pada tahap ini dapat menghasilkan dua gamet tetraploid subur
(255).

Untuk disimpulkan:
Kami telah belajar bahwa sel merespon berbagai rangsangan dengan ke lebih besar; ketika
rangsangan ini biasanya menghilang sel kembali ke ukuran standar mereka, tapi dalam
beberapa kasus mereka dapat membuat pembesaran permanen dengan ke polyploid.
Poliploidi Perse memiliki fungsi genetik penting. Kami juga telah belajar bahwa hipertrofi
sel, jaringan, dan organ mungkin memiliki kewajiban membangun: lebih besar tidak selalu
lebih baik.

ATROPHIA

Atrophia adalah penurunan ukuran sel, jaringan, atau organ. Dalam Yunani kuno, a-trophia

berarti kurang makan. Memang kelaparan adalah penyebab paling jelas atrofi, tetapi ada
sekurang-kurangnya 10 penyebab lain (Tabel 2.3).
Jika suatu organ atau jaringan secara kongenital terbelakang, istilah yang tepat adalah
hypoplasia. Aplasia berarti bahwa organ tidak pernah berkembang sama sekali (misalnya,
aplasia dari ginjal kiri) atau bahwa sel-sel berhenti untuk memperbanyak (misalnya, aplasia
dari sumsum tulang dalam aplastic anemia).

Tabel 2.3 Penyebab Atropi

Penurunan fungsi
Kelaparan
Berkurangnya aliran darah
Tekanan local
Occlusion sekretorik duktus
Efek hormonal
Usia
ruang penerbangan
Denervasi
agen Beracun, obat-obatan
X-ray
Mekanisme kekebalan
Kondisi bebas kuman

Jangan bingung atrofi dengan atresia, tidak memiliki orifisium, yang berarti imperforation
kongenital (misalnya, atresia dari anus atau vagina). istilah involusi tumpang tindih dengan

atrofi; normalnya, diprogram untuk penyusutan organ-organ tertentu seperti rahim setelah
melahirkan, timus pada awal kehidupan, atau organ-organ janin sementara seperti pro-dan
mesonefros.
Follicles rambut kita diprogram untuk mengulang, sepanjang hidup, suatu siklus dibagi ke
tiga fase: pertumbuhan (anagen), istirahat (telogen) dan Involusi (catagen). Kulit kepala
manusia di fase terakhir ini masing-masing sekitar 100 hari, 1000 hari, dan beberapa hari
(340), yang jumlahnya hingga tahun, tetapi untuk alis, beberapa minggu cukup (319).
MEKANISME ATROPI
Dua pilihan tersedia untuk sebuah organ yang menyusut; mengurangi jumlah sel dari sel
penghapus, atau ukuran oleh penyusutan. Modalnya terutama tergantung pada jenis jaringan.

DELESI SEL
Delesi memang sebuah fenomena aneh. Sel-sel tertentu entah bagaimana memilih usang atau
diabaikan, dan mereka akan berusaha melakukan bunuh diri. Virchow, yang menganggap
tubuh sebagai negara sel demokratis di mana setiap individu memiliki fungsinya, mungkin
punya beberapa kesulitan dalam membenarkan pengaturan kejam ini, yang terjadi juga
fisiologis sebagai kematian sel terprogram (hal. 217). Histologis, dalam sebuah organ
mengalami atrofi, delesi sel memerlukan perhatian karena sel menghilang dengan cepat dan
tanpa gembar-gembor. Mereka menyusut dan putus, dan begitu juga inti mereka, menurut
sebuah ritual yang dikenal sebagai apoptosis (hal. 210). Jika permukaan bebas, mereka tetap
adalah sebagai apoptotic membuang tubuh; jika tidak, mereka dengan cepat dihilangkan oleh
makrofag atau sel-sel yang sangat beberapa jam sebelumnya adalah tetangga ramah (Gambar
2,39).
GAMBAR 2,39 Apoptosis dalam epitel: sebuah sel tunggal mati dan terlepas dari tetanggatetangganya; fragmen bulat (badan apoptotic) dapat aktif diekstrusi ke lumen (atas), atau di
cena oleh sel-sel disekitarnya (bawah). (Disadur dari [370].)

kata-katakematian lebih tepatnya, perintah untuk melakukan bunuh diri adalah sesuatu yang
dikirim ke berbagai jenis sel menurut hirarki; dalam kelenjar, misalnya, sel-sel yang paling
khusus (sel sekretoris) menghilang sebelum mereka dari duktus . Stroma, bagaimanapun

relatif terhindar, sehingga pada akhirnya sebuah organ atrofik mungkin tampak terlalu banyak
mengandung jaringan ikat.

PENYUSUTAN SEL
Pilihan kedua bagi organ yang harus mengurangi ukurannya adalah membuat salah satu sel
menyusut. Mekanisme ini memiliki batas karena sebagian besar organel seluler sangat
penting untuk kelangsungan hidup, namun, beberapa dapat dipangkas. Ini paling terlihat pada
otot lurik, sel-sel besar mengandung sejumlah besar bahan yang berhubungan dgn urat saraf,
beberapa di antaranya dapat dikorbankan.
Daging dan tulang dari sel adalah protein, karena itu, untuk mengurangi volumenya, sel
harus menggunakan proteolisis. Intraselular protein dapat dicerna dengan dua jalur utama:
jalur
fagosom lisosom (auatashagocytosis) dan jalur ATP-dependent proteasome

GA MBAR 2,40 Auatashagic vakuola dalam otot kaki tikus 5 hari setelah latihan berat (9 jam
berjalan). Bar = 0,5 m. (Direproduksi dari [328].)
AUATASHAGIC VAKUOLA
Badan kecil sibuk ini ditemukan pada 1962 (266) dalam sel hati, di mana mereka juga
menonjol dalam keadaan normal, mereka ada pada hewan, tumbuhan, dan jamur (306a, 307).
Mereka terikat pada membran dan biasanya mengandung satu atau lebih semidigested organel
seluler. Mereka dapat terbentuk sangat cepat, dalam kiri 5 menit atau lebih (330). Sebuah
sendok berbentuk membran ganda tampaknya muncul entah dari mana (tapi mungkin dari
retikulum endoplasma [324, 337]), spoonlike kurva sekitar pulau sedikit siataslasma,
mengelilinginya dengan sempurna, dan memenjarakan organel apa pun yang berada di
dalamnya (Gambar 2,40 ) (290, 346, 356). Lisosom primer kadang-kadang terlihat sekering
dengan vakuola autofagi (Gambar 2,41).
Sebagai kemajuan autodigesti, isi vakuola dihilangkan dan mungkin kembali digunakan.
Namun, beberapa dari lipid tampaknya sulit untuk dicerna; ke lebih padat dan lebih gelap dan
akhirnya berbentuk butiran coklat disebut lipofuscin (hal. 102). Beberapa autofagi vakuola
yang dipastikan untuk tetap diisi dengan materi yang tidak bisa dicerna ini disebut sisa tubuh:

autofagosom menghabiskan sisa yang berisi organel penghabisan. Sisa tubuh tampaknya ke
tempat sampah internal di mana sel buangan semua materi yang mereka tidak mampu
mencerna atau mengeluarkan (Gambar 2,42). Mereka dapat banyak cukup untuk memberikan
organ atrofik rona kean, terutama di hati dan hati, maka istilah atrofi . Samar warna yang
sama dapat didorong pada tingkat yang lebih lambat oleh proses penuaan normal.

GAMBAR 2,41 Autofagi vakuola tikus dalam miokardium. kiri: Dua mitokondria telah
dipisahkan untuk dihancuran; di atas, sebuah lisosom (L) sekering dengan auatashagosome.
Kanan: tahap lanjutan pencernaan. Mencakup konten mitokondria semi terdigesti. Bar = 0,2
m. (Direproduksi dari [287], dengan izin dari Dr U. Pfeifer.)

GAMBAR 2,42 Auatashagic vakuola dan residu cepat membentuk tubuh dalam sel hati
selama atrofi akut dipicu oleh ligasi dari cabang vena portal. isi vakuola yang diketahui
termasuk glikogen dan mitokondria. Bar = 0,2 m. (Direproduksi dari [329], dengan izin dari
Dr U. Pfeifer.)
Mikrograf elektron tunggal tidak dapat berbuat bayak terhadap perilaku aktif autofagi
vakuola dalam tugas normal mereka sebagai organel pengganti. Mereka mungkin terhitung
sebanyak 50 persen dari mitokondria pengganti dalam hati. Menimbang bahwa sel hati
memiliki beberapa 2000 mitokondria dan bahwa sekitar 5 persen per hari akan diambil secara
auatashagic oleh vakuola, kita dapat mengatakan bahwa sekitar empat mitokondria harus
dicerna per sel per jam. Pekerjaan ini dilakukan dengan sangat cepat: setengah kehidupan
auatashagic vakuola berada dalam urutan dari 8 atau 9 menit, dengan beberapa perbedaan
sesuai dengan organel penelan (327, 331). Jelas ada banyak pekerjaan untuk vakuola
auatashagic bahkan dalam atrofi.
Beberapa misteri tentang auatashagic vakuola. Sebagai contoh, apa yang membuat mereka
menjebak ini atau itu dan tidak pernah organel inti? Mereka tentu tidak memiliki DNA yang
mengerikan karena ada beberapa di dalam mitokondria yang menelan mereka dengan
gembira. Kebetulan, tidak ada kerugian genetik dilakukan dengan menghancurkan beberapa
mitokondria, karena DNA mitokondria identik dalam masing-masing, seperti di setiap bakteri
dari spesies tertentu.

Vakuola Auatashagic menyebabkan peningkatan jumlah otot setelah latihan yang berat
(Gambar 2.40) (342). Eksperimental mereka dapat dengan cepat di hati disebabkan oleh
glukagon, sebuah agen katabolik (266, 346); oleh isoproterenol, sebuah betaadrenergic
stimulan (330); dan oleh agen antimicrotubule seperti vinblastin dan colchicine (337). Dalam
hati mereka dapat diproduksi dalam jumlah bahwa mereka dapat diisolasi oleh fraksinasi sel
(275). Jumlah mereka dikurangi oleh insulin, suatu hormon anticatabolic (330, 331); untuk
alasan yang tidak diketahui, mereka memiliki ritme sirkadian (328).
Mekanisme kedua sel penyusutan oleh proteolisis ini disediakan oleh 26s proteasome,
membangun molekul yang menakjubkan dengan kasar dalam bentuk silinder dengan tutup di
kedua ujungnya, sekitar 200 ... tinggi dan karena itu terlihat dengan mikroskop elektron
berkekuatan tinggi. Protein yang pertama-tama harus dihilangkan terikat secara kovalen pada
protein kecil, ubiquitin, bebas dalam sitosol; sehingga tandanya dikenali dan ditangkap oleh
penutup dan kemudian memasukkan ke dalam silinder, di mana mereka rusak. Operasi ini
memerlukan ATP (263).
Patofisiologi dari 26s proteasome (sehingga dinamai pada 1988) sudah berjalan baik. Karena
kurangnya ruang kita tidak dapat berkata lebih, tetapi jangan menganggapnya hanya sebagai
protease lain. Penghancuran dikontrol oleh faktor pertumbuhan (seperti siklin), pada
gilirannya, merupakan faktor penting dalam regenerasi, apoptosis, kanker, dan bahkan
neurogenerative penyakit (323), belum lagi peradangan (345), respon imun dan autoimun
penyakit (300).

GAMBAR 2,43 Cilla dapat menghilang oleh beberapa mekanisme; tabel ini meringkas data
dari protozoa, ganggang, dan jamur. Sebuah studi pada mamalia belum ada. (Direproduksi
dari [277]. Dicetak ulang dengan izin dari Fakultas Press, Cambridge, Inggris.)
Meskipun auatashagosomes dan proteasomes menjelaskan langkah-langkah utama dari atrofi,
tidak semua langkah-langkah dapat dipahami. Gambar mengejutkan 2,43 mengilustrasikan
berbagai mekanisme di mana silia hilang dalam organisme yang lebih rendah (277).
Hilangnya mereka telah dipelajari secara ekstensif dalam protozoa dan lain organisme yang
lebih rendah, tetapi sedikit yang diketahui bagi manusia, meskipun hilangnya silia dari epitel
bronkial mempengaruhi jutaan perokok.

Secara umum, enzim dari sel atrofik cenderung menurun (Gambar 2,44) (362), namun,
sementara otot lurik mengalami atrofi, asam fosfatase meningkat (339). Ini bukan
kontradiksi: asam fosfatase adalah ciri lisosom, sementara ke lebih aktif dalam mencerna diri
sel.

GAMBAR 2,44 Atropi pada tingkat enzim: aktivitas dikurangi empat enzim yang terlibat
dalam pemanfaatan glucose 6-fosfat (G-6-P) dalam berbagai kondisi (yang dinyatakan
sebagai persen dari normal). G-6-Pase: Glukosa-6-fosfatase; PHI: fosfo-hexoseisomerase;
DH: glukosa-6-fosfat dehidrogenase; PGM: phosphoglucomutase. (Direproduksi dengan izin
dari [362].)
Atrofi dan ekstraselular Material
Bahan ekstraselular tidak diselamatkan oleh atrofi karena mereka bergantung sebagian pada
metabolisme sel. Sebagai contoh, di kaki bergerak kartilago artikular cenderung kehilangan
proteoglikan (hal. 282); bahkan ligamen kehilangan kekuatan dan dapat berlangsung
berbulan-bulan untuk pulih (264, 325). Perubahan yang paling dramatis terjadi pada tulang
karena bahan ekstraselular sedang terus-menerus direnovasi. Jika keseimbangan antara
osteogenesis dan osteolysis marah, jumlah jaringan dapat meningkatkan atau mengurangi
mencolok.
Atrofi tulang, dikenal sebagai osteoporosis atau osteopenia, merupakan masalah kesehatan
masyarakat yang besar di Amerika Serikat (setidaknya 1,2 juta patah tulang per tahun)
(Gambar 2.45). Lambat, usia osteoporosis disebabkan oleh penurunan pembentukan tulang,
dan pasca-menopause osteoporosis dipercepat karena meningkatnya penghancuran tulang
(312). Dalam 36A heroik minggu percobaan pada sukarelawan terbaring di tempat tidur,
kalsium total kerugian sebesar 4,2 persen dari tubuh toko (289).
Ingat, bagaimanapun, bahwa tidak ada yang namanya tulang decalcification, meskipun masih
berulang ekspresi dalam bahasa radiologi. Tidak peduli seberapa atrofik, tulang tidak pernah
kehilangan kalsium; opacity hilangnya sinar X menunjukkan hilangnya massa tulang.

Penyebab Atropi

Sel dan jaringan dapat didorong untuk mengecilkan oleh berbagai mengejutkan agen; 12 yang
dibahas di sini.

(1) Menurunnya Fungsi

Seperti semua orang tahu, penurunan fungsi organ menyebabkan atrofi. Proses dapat terjadi
sangat cepat. Ketika sebuah dahan retak ditempatkan dalam gips, misalnya, otot-otot
menyusut dalam hitungan hari. Namun, atrofi ini memiliki dua komponen: tidak aktif dan
trauma (267). Mempercepat katabolisme protein tidak aktif; dalam otot lurik terisolasi in
vitro, pemecahan protein dapat dikurangi dengan peregangan pasif mekanik dan stimulasi
listrik (294) fakta yang diterapkan dalam klinis fisioterapi. trauma itu lebih tepatnya,
kenyataan yang berkelanjutan memiliki sebuah injury " mendatangkan reaksi yang umum
mempercepat katabolisme otot (hal. 511).
Percobaan pada tiga sukarelawan dengan kedua tungkai bawah bergerak di gips
menunjukkan bahwa keseimbangan nitrogen negatif muncul (walaupun diet yang memadai)
setelah 5 hari (344). Data menunjukkan bahwa sintesis protein berkurang, sementara
kerusakan terus. Perjalanan ruang angkasa mempunyai efek yang sama (357).
Pengertian populer bahwa fungsi membuat organ (gunakan atau kehilangan) Telah mencolok
ditunjukkan oleh percobaan pada mata. Jika salah satu dari kelopak mata anak kucing yang
tetap tertutup untuk pertama 3-4 bulan kehidupannya, pusat jalur visual tidak berkembang
dengan baik (dalam kasus ini, bagaimanapun, kita berhadapan dengan hypoplasia daripada
atrofi) (347, 349) . Kegelapan itu harus mempengaruhi korteks visual mungkin tidak terlalu
mengejutkan, tapi agak mengejutkan bahwa dalam hamster itu harus menyebabkan atrofi
testis. Mekanismenya hormonal dan beroperasi melalui hypophysis. Tetapi pembaca laki-laki
tidak perlu khawatir. Ini terjadi, tampaknya, hanya di hamster (296).

(2) Kelaparan
Atasik ini menggemakan keadaan suram (Tabel 2.4). Dikumpulaningkan dengan organ-organ
lain otak adalah yang paling rentan terhadap atrofi, yang diukur oleh perubahan berat badan
(352, 369). Ini hanya berarti bahwa otak orang dewasa kelaparan gizi dilindungi dari bruto

atrofi; Namun, memang terjadi perubahan biokimia (350), dan kelaparan selama
pertumbuhan dapat menyebabkan kerusakan otak permanen (271, 333, 336).

GAMBAR 2,45 Atas: atrofik (osteopenic) dan (bawah) normal tulang manusia. Iris vertebra,
dicuci bersih dari sumsum tulang, dikelantang dan dikeringkan. (Courtesy of Dr C. Hedinger,
Kantonsspital, Zurich, Swiss.)
Sebaliknya, efek dari kelaparan pada adipocytes (sel-sel penyimpanan energi) yang besar.
Sebagai trigliserida yang habis, sel-sel menyusut drastis (368); yang sama dapat terjadi
selama fase ketotic diabetes (Gambar 2,46) (281, 283). Anehnya, sel-sel lemak di beberapa
daerah yang terkena dampak lebih dari yang lain; mekanisme tidak diketahui, tapi ini hanya
salah satu dari banyak contoh yang menunjukkan bahwa sel-sel dari suatu type misalnya,
fibroblasts tidak identik seluruh tubuh . Perbedaan regional dalam konten lipid dan perilaku
adipocytes sangat terkenal (265).

PEMBATASAN KALORI DAN PERPANJANGAN KEHIDUPAN

Di sini kita bertemu dengan salah satu paradoks patologi. Di antara mekanisme atrofi, yang
paling logis harus kelaparan, dan karena itu. Tapi kelaparan juga memiliki keutamaan yang
kontras: tingkat moderat pembatasan makanan dapat meningkatkan masa hidup oleh sekitar
50 persen (298, 363, 365). Ini adalah satu-satunya metode yang dikenal untuk
memperpanjang masa hidup dari hewan berdarah panas (286, 371). It works bahkan untuk
laba-laba (Gambar 2,47) (268), untuk paramecia (341), dan bahkan untuk semua makhluk
yang telah diuji (310a, 314, 332), termasuk genetis kurcaci berumur panjang lalat (285). Coba
itu penundaan banyak kondisi yang berkaitan dengan penuaan, seperti masalah kulit,
kehilangan kesuburan (274), banyak penyakit kronis (318), pikun, katarak (354), kanker, dan
penurunan limfosit T-fungsi (366).

GAMBAR 2,46 Atropi sel-sel lemak dalam percobaan akut diabetes. kiri: Kontrol jaringan
adiposa, yang menghitam dengan osmium tetroxide (OsO4). Kanan: 6 hari setelah injeksi
intravena streptozotocin, yang menghancurkan sel beta pankreas: dramatis atrofi dari

adipocytes. Hasil serupa dihasilkan oleh puasa. (Direproduksi dari Journal of Cell Biology,
1977; 72.104 -117, oleh hak cipta izin dari Rockefeller University Press [283].)

GAMBAR 2,47 kehidupan yang perpanjangan oleh pembatasan diet berlaku juga untuk
Frontinella pyramitela laba-laba. Pada laba-laba yang hidup bebas pada makanan yang kaya
delapan lalat per minggu, rata-rata masa hidup adalah 30 hari. Pada laba-laba ditangkap pada
diet penghematan antara satu hingga tiga lalat per minggu, pada masa hidup meningkat
hingga 140 hari. (Disadur dari [268], hak cipta 1989, dengan izin dari Elsevier.)

Ini juga melindungi tikus terhadap kerusakan ginjal (315) dan melawan banyak manifestasi
stres (297, 298, 343), dan kelinci terhadap infark infark (288). Premis dasar, biarkan ini jelas,
adalah bahwa kita berhadapan dengan undernutrition

tapi tanpa gizi buruk.

Ini masih perlu dilihat mengapa harus undernutrition sangat menguntungkan. Teori terbaru,
muncul, terdengar seperti terobosan besar, meskipun penulis bermain sangat dingin (303a).
Kelaparan meningkatkan omset protein, dengan aktivasi protein deacetylases yang disebut
sirtuins. Sekarang Howitz et al. menemukan tiga kelas kecil yang mengaktifkan molekul
sirtuins secara langsung, dengan tidak adanya pembatasan kalori. Salah satunya adalah
resveratrol, suatu polifenol yang ditemukan dalam anggur merah that dikaitkan dengan
jumlah yang mengejutkan benefits. kesehatan ?? Ini berkepanjangan kehidupan ragi oleh
70 persen, dan peningkatan stabilitas DNA. Hal sebelumnya dikenal untuk mengurangi
penyakit yang berkaitan dengan usia, termasuk neurodegeneration, karsinogenesis, dan
aterosklerosis.

sertuins, omong-omong, meningkatkan kelangsungan hidup sel dengan

menghambat p53 (hal. 887) sehingga menunda apoptosis: sel-sel yang rusak ini memberi
lebih banyak kiri untuk memperbaiki diri dan menghindari kematian yang tidak perlu (303a).
mengurangi penggunaan kode genetic juga telah diusulkan (272), dan karya terbaru
menunjukkan bahwa pembatasan kalori mengarah pada ekspresi gen yang sangat berbeda,
dengan

penekanan

pada

peningkatan

omset

protein

dan

mengurangi

kerusakan

makromolekuler (308). Suatu studi mengenai gizi tikus menemukan bahwa pelepasan radikal
bebas beracun (hal. 196) dalam hati berkurang, sementara enzim antioksidan pelindung
ditingkatkan (297, 298). Sejauh ini tidak ada relawan percobaan pada manusia, tapi semua
indikasi adalah bahwa prinsip harus bekerja (365). Penduduk Okinawa, yang hidup pada

umumnya diet rendah kalori, memiliki 40 kali lipat lebih besar kesempatan untuk ke
centenarians (358).
Argumen yang mendukung kekurangan nutrisi dapat ditarik lebih jauh lagi. Kelaparan dapat
memiliki efek protektif, yang dihilangkankan oleh makan (322). Sebuah penelitian di antara
penduduk asli niger telah menunjukkan bahwa malaria serebral dipilih anak-anak kurang gizi
setelah mereka refed. Mekanisme perlindungan kelaparan mungkin berhubungan dengan
kekurangan zat besi, karena banyak parasit, termasuk malaria, berkembang dalam kelebihan
besi bebas (295). Salah satu standar tubuh respons pelindung cedera adalah untuk membuat
besi kurang tersedia (hal. 116). Evolusi mungkin telah diawetkan tanggapan terhadap
kelaparan ini sebagai perlindungan terhadap agen infeksi pada masa sulit.
Beberapa iguana laut dari Kepulauan Galapagos telah mengembangkan adaptasi khusus
untuk penyusutan makanan: mereka menyusutkan panjangnya sampai 20 persen (367).

GAMBAR 2,48 bagian silang dari empat ginjal tikus menunjukkan atrofi ginjal progresif
setelah menyelesaikan sumbatan ureter. Angka menunjukkan minggu setelah pembedahan.
Bar = 5 m. (Direproduksi dari [293], oleh Amerika Serikat dan Kanada Academy of
Pathology, Inc)

(3) kelemahan aliran Darah berkepanjangan

Menyebabkan iskemia kronis atrofi dari daerah-daerah yang kekurangan darah. Perhatikan
perbedaan antara penghentian tiba-tiba aliran, yang segera membunuh jaringan yang
kekurangan darah, dan sebagian tetapi berkepanjangan tidak memadainya aliran, yang
menyebabkan atrofi jaringan. Sebuah contoh klasik adalah ginjal orang yang menderita
sclerosis (pengerasan) dari arteriola ginjal. Nefron disediakan oleh arteriol ini perlahan-lahan
menyusut, meninggalkan depresi yang dangkal di permukaan ginjal kehadiran banyak
wilayah seperti memberikan aspek permukaan yang rinci.
(4) Tekanan Lokal
Tumor atau pembengkakan lain dapat menyebabkan tekanan lokal. Permukaan belahan otak
dapat ke sangat indentasi oleh tumbuh lambatnya tumor meningeal, yang membawa pada
berhentinya pertumbuhan massa besar jaringan otak. Mekanisme pasti karena (sebagian)

untuk mengurangi aliran darah. Ringan, persisten tekanan pada tulang dapat menyebabkan
permukaannya surut seolah-olah terbuat dari bahan plastik yang lembut. Sebelum operasi
toraks hari, seorang dari torakalis aneurisma aorta (suatu outpouching yang terjadi ketika
dinding aorta ke lemah) bisa menekan sternum, menggerogoti jalan melaluinya, dan muncul
di bawah kulit sebagai massa berdenyut.

Tulang tidak berperilaku seperti bahan lentur, tapi plastisitas ini harus dipahami dalam
biologis, daripada fisik; itu terjadi selama berminggu-minggu dan bulan dengan proses yang
lambat renovasi. Konstan tekanan lokal merangsang osteoklas. Tekanan dari tumor tindakan
seperti ini; prostaglandin E2 disekresi oleh sel tumor dapat ke mediator kimia (335).
(5) oklusi duktus
Pada kelenjar eksokrin, oklusi menyebabkan sel glandular untuk menghentikan mensekresi;
pada akhirnya mereka bunuh diri dan menghilang oleh apoptosis. Misalnya, jika satu ureter
tersumbat, ginjal terus memproduksi urin untuk sementara kiri (jam, hari); urin tekanan naik,
dan ada pelebaran besar dari jalur urin di atas sumbatan, sementara ginjal itu sendiri ke
atrofik dan akhirnya ke hampir kertas-tipis (Gambar 2,48) (293). Pada tikus ginjal, tubulus
mungkin hilang dalam 12 minggu (280). Sel-sel epitel tubular menghilang oleh apoptosis
(Gambar 2,49).

GAMBAR 2,49 Cell delesi oleh apoptosis dalam epitel tubular ginjal mengalami atrofi 7 hari
setelah ligasi dari saluran kencing. Atas: Arrow: khas kondensasi dan margination kromatin
nuklir. Bar = 10 m. Bawah: elektron mikroskopis aspek tubuh yang apoptotic tetangga
phagocytized oleh sel epitel. N = apoptotic inti. Mata panah: margin fagosom. Bar = 1 m
(Direproduksi dari Gob dan Axelsen [293], oleh Amerika Serikat dan Kanada
Academy of Pathology, Inc)
Secara umum, tekanan dalam saluran tersumbat naik dan kemudian turun, semakin lama
periode obstruksi, semakin besar efek. Testis mungkin merupakan pengecualian parsial
(Gambar 2,50) (304): setelah ligasi dari vas deferens pada laki-laki (tapi tidak pada tikus

[316]), atrofi adalah sedikit. Prokreasi adalah mungkin bagi sekitar 50 persen pria reoperated
(sebuah operasi yang disebut vasovasostomy) 8-15 tahun setelah vasektomi (302, 306).
Bagaimana fakta-fakta ini cocok bersama saat ini tidak jelas.

GAMBAR 2,50 Biopsi testis manusia 10 tahun setelah vasektomi pada 35 laki-laki berusia
tahun. Spermatogenesis berkurang, tetapi semua seluler berbagai elemen dalam dinding pipa
dilestarikan. Kurangnya atrofi setelah ligasi dari saluran sekretorik merupakan karakteristik
dari testis. Bar = 50 (xm. (Dicetak ulang, dengan izin dari New England Journal of Medicine
313; 1252, 1985. [304].)
Kelenjar eksokrin pada umumnya sangat sensitif terhadap ligasi duktus (Gambar 2,51). Pada
tikus, 31 hari setelah duktus kelenjar submaxillary tersumbat, sel-sel sekretoris telah ke
atrofik dan berhenti mengeluarkan mereka mempertahankan kapasitas untuk meregenerasi
jika oklusi dihilangkan, meskipun setelah 180 hari mereka belum pulih sepenuhnya (353 ).
Dalam model ini, perubahan yang dipicu oleh ligasi, mirip dengan yang disebabkan oleh
kelaparan. Dalam pankreas, ligasi duktus utama mengarah pada hilangnya lambat komponen
eksokrin sendirian, dengan delesi sel (359). Pada akhirnya pankreas ke massa yang
mengandung jaringan ikat saluran yang lebih besar dan utuh dari pulau Langerhans (Gambar
2,52). Urutan ini mengarah pada penemuan insulin.
Suatu malam pada tahun 1920 di London, Ontario, sambil menyiapkan ceramah untuk
mahasiswa kedokteran, FG Banting menemukan sebuah kertas melaporkan bahwa sebuah
batu pankreas pada pasien telah menghalangi saluran utama, menyebabkan atrofi dari
eksokrin pankreas tetapi menghemat kepulauan. Tiba-tiba ia melihat jawaban atas
masalahnya: ia berusaha untuk mendapatkan persiapan murni pulau, untuk ekstrak sekresi
endokrin mereka. Dia segera mencoba ligating saluran pankreas pada anjing, dan ternyata
berhasil. Kemudian ternyata bahwa ligasi itu tidak perlu, tapi ia memenangkan hadiah Nobel
tetap (276).

GAMBAR 2,51 Efek menghalangi saluran dari kelenjar parotid pada tikus. Kiri: Normal
kontrol. Pusat: Satu minggu setelah obstruksi ada kerugian yang signifikan sel asinar. Kanan:
Empat minggu setelah obstruksi, yang asinus telah hilang; kelenjar berkurang ke saluran
pengumpul di ranjang jaringan ikat. Perubahan-perubahan ini disertai dengan penurunan

kapiler di tempat tidur. (Direproduksi dari [360]. Dicetak ulang dengan izin dari John Wiley
& Sons, Ltd)

(6) Hormon
Hormon adalah penyebab umum atrofi, meskipun nama mereka, yang berarti stimulator.
Target umum hormonal atrofi adalah kelenjar endokrin sendiri. Cara terbaik untuk menutup
dan atrofi kelenjar endokrin adalah menyediakan dengan hormon sendiri. Fakta ini dapat
diletakkan untuk penggunaan praktis. Sebagai contoh, beberapa orang secara tidak sengaja
peningkatan risiko kanker tiroid karena radiasi tiroid di masa kanak-kanak: cara untuk
meresepkan sinar-X pada leher untuk pembesaran amandel, batuk rejan, dan kondisi lain.
Cara terbaik untuk mengurangi aktivitas proliferatif folikel tiroid dalam kasus seperti ini
adalah untuk memberikan dosis kecil L-tiroksin (321).
Mekanisme

lain

endokrin-induced

atrofi

adalah

tidak

adanya

hormon

trophic.

Hypophysectomy menyebabkan atrofi adrenal, yang dapat dibalik, sampai titik, dengan
ACTH (355). Leptin, suatu hormon yang dikeluarkan oleh sel-sel lemak, memiliki efek
anorectic, melainkan juga menghambat sintesis asam lemak, tetapi tindakan yang sangat
kompleks (285a, 326).

(7) umur tua

Penuaan tentu saja, masalah yang jauh lebih luas daripada atrofi, tetapi tidak termasuk atrofi
di berbagai tingkatan. Ada total penurunan massa tubuh setelah berusia lebih dari 45-55
tahun, dengan relatif peningkatan lemak tubuh dan didokumentasikan dengan baik penurunan
berat otak, hati, ginjal, dan limpa (279). Sistem kekebalan tubuh ke kurang responsif (364).
Mengapa kehidupan mengarah pada usia tua? Ada teori kelangkaan (343). Pengertian tentang
batas hidup membawa ke keberatan dengan jumlah dan Hayflick memperpendek telomeres
(hal. 33), tetapi ada lebih banyak usia tua daripada kehabisan mitosis.

GAMBAR 2,52 Atas: Normal pankreas manusia: Islet of Langerhans. Bawah: atrofik
pankreas manusia setelah lama pemusnahan saluran utama. eksokrin pankreas sebagian besar
telah menghilang; kepulauan bertahan dan tampil lebih dekat bersama-sama.

Satu teori menyalahkan DNA: dosis harian hasil mutasi somatik dalam akumulasi kesalahan
progresif sampai sistem tidak dapat berfungsi (309). Kesalahan bisa disebabkan oleh
kerusakan radikal bebas (299). Teori radikal bebas yang didukung oleh banyak fakta
misalnya, antioksidan meningkatkan rentang hidup banyak spesies, dari ragi, cacing, dan
nyamuk (338) untuk tikus, tikus, dan kelinci percobaan. Penelitian terbaru pada fibroblas
manusia uzur menunjukkan pergeseran yang progresif ekspresi gen, termasuk represi c-fos,
yang sangat penting bagi perkembangbiakan; maka penuaan selular bisa ke proses
diferensiasi terminal. Dengan kata lain, penuaan tidak akan ke hasil dari kecelakaan atau
kesalahan tetapi pemrograman.
Masih banyak yang harus dilakukan pada manusia sangat tua. Sebuah studi baru-baru ini
pada 213 orang-orang Yahudi Ashkenazi dengan umur panjang yang luar biasa (98,2 tahun)
menunjukkan bahwa mereka dan keturunan mereka telah secara signifikan lebih besar
partikel HDL dan LDL ukuran (272a). Telah menunjukkan bahwa jika kita benar-benar turun
dari uniseluler singkat nenek moyang, evolusi telah membentang hidup kita lebih dari 1000
kali (265a).
Meskipun perjalanan ruang angkasa tidak mendapat perhatian kebanyakan dari kita, harus
disebutkan di sini karena memiliki efek yang berhubungan dengan usia (361): atrofi tulang
dan otot. Percobaan dengan otot terisolasi telah menunjukkan bahwa microgravity memiliki
efek langsung pada sel-sel otot, yaitu penurunan sintesis protein (313, 357).

PELAJARAN DARI PROGERIA

Bayangkan seorang anak laki-laki kecil layu, rematik, botak, dan dengan kulit keriput usia
tua. Sebenarnya dia adalah 10 tahun, tapi ia dilahirkan dengan progeria, penyakit bawaan
yang jarang (kurang dari 100 kasus di seluruh dunia) yang sangat mengarah kepada
percepatan penuaan. Otak terhindar; harapan hidup adalah sekitar 13 tahun. Mekanisme
genetika ini hanya bekerja di luar, sebagian oleh pasangan suami-istri ilmuwan yang anaknya
lahir dengan penyakit ini (290a, 357a): sebuah titik mutasi pada kromosom 1 gen yang
mempengaruhi kode untuk Lamin A, yang berhubung dgn urat saraf protein yang sebelumnya
dikenal untuk mekanik memberikan dukungan kepada inti. Kurangnya Lamin menyebabkan
deformasi nuklir yang mungkin terlibat dalam patogenesis progeria-dan ada alasan untuk

berharap bahwa mekanisme molekuler ini dapat menyebabkan pemahaman yang lebih baik
dari proses penuaan normal.

(8) Denervasi
Delesi suplai saraf memiliki dampak yang berbeda-beda tergantung pada jenis organ saraf
dan ujungnya. Saraf motorik denervasi drastis memiliki efek pada otot lurik (Gambar 2,53).
Rupanya pasokan saraf organ target mereka dengan beberapa bahan trophic; sifatnya tidak
jelas, tetapi mungkin trophic saling interaksi (334). Mengenai saraf sensorik denervasi,
karena alasan-alasan yang tidak diketahui efeknya hanya diucapkan di tangan dan ke tingkat
yang lebih rendah di kaki; tingkat mitosis epidermis tetes, kulit ke lebih tipis (atrofik) dan
bersisik, dan kuku ke kasar dan rapuh (348). Pengamatan yang menarik adalah bahwa dalam
tetraplegic lumpuh dan pasien, luka di bawah tingkat tulang belakang denervasi memang
memiliki lebih komplikasi dari yang diharapkan (273).

GAMBAR 2,53 Atas: Single seikat manusia normal serat otot lurik (kontrol). Bawah: atrofi
ekstrem dari otot lurik yang sudah lama lumpuh. Masing-masing dari 3 bundel ditampilkan
pada awalnya tentang ukuran kontrol.
Denervasi simpatik lengkap dapat diperoleh dengan memperlakukan secara kimiawi hewan
yang baru lahir dengan 6 hydroxydopamine. Telah dikatakan bahwa denervasi memiliki efek
metabolik pada arteri (291). Denervasi simpatik bedah arteri, prosedur yang digunakan untuk
memperoleh vasodilatasi dan dengan demikian peningkatan aliran, menyebabkan perubahanperubahan struktural dalam dinding arteri yang meniru, yang menarik, orang-orang usia
lanjut (292). Denervasi simpatik utama menginduksi atrofi kelenjar liur; di perirenal lemak
tidak menyebabkan atrofi tetapi memimpin, mengejutkan, untuk metaplasia dari kuning ke
lemak (hal 58). Klasik tapi membingungkan hipertrofi kandung kemih oleh denervasi
(neurogenik kandung kemih) terjadi di paraplegics karena hubungan antara kandung kemih
dan otak terganggu; overfilled ke kandung kemih, tetapi sfingter tidak menerima pesan untuk
bersantai. Evakuasi terjadi hanya dengan melimpah. Dalam kondisi seperti otot polos
direntangkan dan ke hipertrofik.

(9) Toxic Agen dan Narkoba

Jaringan tertentu, seperti testis, mereka akan berusaha atrofi dengan zat tertentu (305).
Sumsum tulang sensitif dan sering ke target (311). Beberapa obat menyebabkan atrofi dengan
menyebabkan sel-sel yang dipilih menjalani apoptosis.
Bagi pembaca yang menikmati teka-teki: kemabukan kronis tikus dengan selenium dikatakan
menyebabkan atrofi kiri lobus hati dan hipertrofi dari lobus hati kanan (282). Aneh seperti ini
mungkin, ada penjelasan yang masuk akal. Selenium yang diserap oleh usus sedemikian rupa
sehingga mengalir preferentially ke lobus kiri, yang menyusut, sementara lobus kanan
bertambah dengan hipertrofi kompensasi.

(10) sinar x
Sinar-X menyebabkan atrofi dari banyak jaringan, tetapi pada tingkat sel efeknya rumit,
campuran langsung kerusakan sel, termasuk sel mati, dan efek tidak langsung oleh kerusakan
microcirculatory (Gambar 2,54) (284, 303, 351). Efek aneh lain telah disebut kematian sel
reproduksi, di mana sel-sel bertahan hidup, tetapi kehilangan kemampuan mereka untuk
membagi, kadang-kadang mereka membentuk sel raksasa multinuklear (hal. 220).

(11) Immunologic Mekanisme

Pada anemia pernisiosa, lambung mukosa ke atrofik. Hilangnya sel parietal dalam atrofik
khas ini dihubungkan dengan gastritis adalah serangan autoimun, dan autoantibodies
melawan sel parietalis sering dapat ditunjukkan. Mekanisme lain adalah atrofi kekebalan
overactivation dari limfosit T supresor; aplastic anemia dapat timbul dengan cara ini (372).

(12) Kuman bebas

Kami terus berusaha dalam hal ini hingga akhir karena hal itu menimbulkan pertanyaan yang
tidak biasa. Lihat Gambar 2,55; itu menunjukkan dua bagian usus halus tikus. Mana yang
normal? Jika Anda mengetahui histologi, Anda akan memilih atas satu; yang vili lebih gemuk
dan mengandung banyak lagi sel. Ini adalah buku yang mengajar kita untuk melihat hal
normal. Usus di panel bawah sudah pendek, kerdil vili, dengan sedikit sel-sel dalam jaringan
ikat. Ini adalah gambaran atrofi mukosa. Namun usus ini berasal dari tikus bebas kuman. Selsel dalam vili di panel atas adalah sel inflamatory, berkumpul di sana sebagai respons

terhadap produk bakteri. Dengan kata lain, bagian dari struktur kita ditentukan oleh bakteri
dari luar (278, 301).

Apakah Atropi Reversible?

Diduga bahwa protease inhibitor, dengan mengurangi katabolisme protein, mungkin
memperlambat laju atrofi (310). Secara keseluruhan, dari atrofi kedapatbalikan tergantung
pada jaringan. Kelaparan atrofi dari jaringan adiposa tetap reversibel bahkan setelah
bertahun-tahun. Serat otot lurik yang dapat pulih dari denervasi atrofi jika saraf diperbaiki
dalam 3-5 minggu; lagi interval berarti hilangnya fungsi, dan setelah 20-24 bulan saraf
perbaikan tidak ada gunanya karena serat berhenti tumbuh hampir tak bisa dikenali (Gambar
2,53).

GAMBAR 2,54 Efek sinar-X pada mikrosirkulasi. Microangiographs duodenum tikus 1 hari
setelah berbagai eksposur sinar-X. Atas: Tidak ada eksposur (kontrol). Pusat: Setelah
eksposur sampai 1000 R. Bawah: Setelah paparan 1460 R. Perhatikan mengisi semakin
menurun dari pembuluh lebih halus. Bar = 10 0 m. (Dipetik dari Casarett, GW Radiasi
Hisatasatologi, vol. I. Copyright 1981 CRC Press, Inc, Boca Raton, FL. [284].)

GAMBAR 2,55 Struktur dan fungsi normal mukosa usus tergantung di bagian atas kehadiran
bakteri dalam lumen. Atas: Ileum tikus yang normal 48 jam setelah timidin tritiated
administrasi. regenerasi, sel-sel epitel berlabel (hitam) telah hampir mencapai ujung vili.
Bawah: Ileum dari bebas kuman tikus di bawah kondisi yang serupa. Para vili lebih pendek
dan lebih tipis, dan kriptus yang dangkal. Epitel berlabel hanya berlaku setengah jalan
menaiki vili. Autoradiographs; hematoxylin. Bar = 100 m. (Direproduksi dari [262].
oleh Amerika Serikat dan Kanada Academy of Pathology, Inc)

Pada akhirnya, atrofi terlebih dahulu, maka sel-sel parenkim cenderung menghilang dan
digantikan oleh jaringan ikat (atau oleh astrocytes di otak).

Untuk disimpulkan:

Atrophia, lebih sering daripada hipertrofi, dihubungkan dengan penyakit, melainkan juga
dikaitkan dengan penuaan. Dalam beberapa kali studi atrofi telah mengajarkan kepada kita
tiga pelajaran berharga tentang penyusutan. Pada tingkat seluruh-tubuh itu telah
mengungkapkan bahwa leanness adalah rumus kelangsungan hidup yang sangat baik, sebagai
Spartan tampaknya telah diketahui. Pada tingkat sel, itu mengajarkan kita bahwa sel dapat
menyusutkan oleh fenomena aneh auatashagocytosis. Hal ini juga mengajarkan kita bahwa
organ-organ dipaksa untuk mengecilkan melampaui titik tertentu melakukannya dengan
menghapus sebagian dari sel mereka, dan hal ini menyebabkan penemuan apoptosis, suatu
modalitas kematian sel sekarang dianggap sebagai fenomena biologis signifikansi besar (hal.
210) .

Modulasi dan Metaplasia

Perubahan fenotipik respon terhadap lingkungan yang umum pada orang dan juga dalam sel.
Manusia dapat beradaptasi reversibel dengan mengembangkan berjemur, mengubah potongan
rambut, atau beralih ke profesi baru; sel gen dapat menghidupkan dan mematikan, mengubah
bentuk, mengubah fungsi mereka. Adaptasi selular ini baru mulai dipelajari pada tingkat
ekspresi gen.
Apa jenis perubahan yang terjadi dan bagaimana itu terjadi? Dua hal yang diakui: modulasi,
suatu istilah yang diperkenalkan oleh ahli biologi sel, mengacu pada ringan, reversibel
perubahan fenotipik dan metaplasia, istilah yang diciptakan oleh Virchow, yang berarti
penggantian sel-sel dari satu jenis dengan sel-sel jenis lain, tetapi juga ( berpotensi)
reversibel. Ada beberapa tumpang tindih antara kedua konsep ini: misalnya, perubahan
reversibel antara sel-sel alveolar Jenis 1 dan 2 (384) bisa milik kelompok.
Biologi patologi familiar dengan metaplasia yang ditemukan kembali pada 1990-an
(disayangkan terdapat jurang pemisah antara biologi dan patologi) dan menyebutnya
tramdifferentiation (374, 410). Tidak ada kebutuhan untuk sakit ini ditentukan, tujuh-suku
kata yang membingungkan rakasa. Mana pun digunakan, hanya membaca metaplasia (421)

Modulasi
Modulasi ketika kita mendefinisikan nya terjadi dalam berbagai jenis sel dalam hitungan jam
dan tidak memerlukan pembelahan sel. Sel modulated tidak patologis; mereka sementara

disesuaikan dengan kebutuhan yang berbeda atau rangsangan yang berbeda, dan mereka
tetap dikenali sebagai anggota jenis sel mereka. Sel-sel otot polos, misalnya, adalah khusus
untuk kontraksi, tetapi mereka juga produksi kolagen, elastin dan glycosaminoglycans.
Dalam kekulturan, dengan perubahan kecil menengah (misalnya, dengan menambahkan
heparin) mereka dapat dibuat untuk menekankan aparatur reversibel sintetis mereka, yaitu
untuk ayunan dari modus kontraktil ke modus sintetis (381, 406). Fibroblasts berada dalam
beberapa cara gambar cermin sel-sel otot polos: mereka adalah khusus untuk matriks sintesis,
tetapi mereka juga berisi kontraktil mesin dan dapat dibujuk untuk menekankan hal itu,
dimana mereka ke myofibroblasts (hal. 485). Sel endotel dapat berubah dari fenestrated untuk
terus.

Modulasi ini dapat dilihat di bagian histologis, tetapi mereka terbaik diamati di bawah
kondisi dinamis kultur sel. Sel endotel memberikan beberapa contoh klasik (126, 401, 426).
Sel-sel ini secara alami diprogram baik untuk menutupi permukaan yang besar (seperti dalam
aorta) atau untuk membentuk tabung kecil (seperti dalam kapiler). Jika mereka tumbuh in
vitro pada suatu permukaan dilapisi dengan kolagen, mereka membentuk lembaran yang
terus-menerus, jika pada saat itu mereka terjepit di bawah lapisan lain kolagen, mereka
memodulasi ke tabung kecil yang bercabang-cabang (Gambar 2,56) (415). Studi semacam ini
mengajar banyak tentang mekanisme morfogenesis: memodulasi sel larut dalam menanggapi
faktor-faktor (misalnya, vitamin, sitokin) dan sifat substrat (387, 402, 411, 416).

Metaplasia
Metaplasia adalah peristiwa umum, diagnosis mikroskopis tapi sering diakses dengan mata
telanjang: sepetak sel dibedakan dari satu jenis digantikan oleh sepetak sel-sel yang berbeda
jenis yang berbeda, sering kali sebagai akibat dari iritasi kronis (404). Secara teoritis,
kemungkinan metaplasia mungkin tampak hampir tak terbatas, karena setiap sel memiliki
lengkap informasi genetik, dan setiap ditekan gen bisa saja derepressed (386). Dalam
kehidupan nyata, Namun, aturan main yang lebih ketat: dalam mamalia dewasa metaplasia

terjadi sebagian besar (walaupun tidak hanya) dalam epitel varietas dan dalam varietas dari
mesenkim (jaringan ikat dan otot). Mari kita lihat bukti.

Contoh Metaplasia
Metaplasia terjadi dalam sel-sel yang meniru: argumen yang kuat untuk teori bahwa
metaplasia adalah suatu bentuk regenerasi yang tidak normal. Hal ini tidak diketahui terjadi
pada sel-sel otot lurik dewasa dan dalam neuron (tapi jangan ingat bahwa brain telah
diubah ke darah.

GAMBAR 2,56 Contoh modulasi. Atas: sel endotel kapiler tumbuh di permukaan gel kolagen
membentuk sebuah sub-monolayer anak sungai. Bawah: kultur yang sama, 2 hari setelah itu
telah ditutup dengan lapisan kedua kolagen. Sel kini telah membentuk jaringan kabel yang
saling berhubungan, beberapa di antaranya berongga menyarankan awal pembentukan
kapiler. (Fase kontras mikroskop) Bar = 10 0m. (Direproduksi dari Journal of Cell
Biology, 1983; 97: 1648-1652, oleh hak cipta izin dari Rockefeller University Press [415].)

Metaplasia Epitel
Biasanya, satu-sel digantikan oleh epitel skuamosa berlapis atau oleh epitel kelenjar, atau
sebaliknya. Sebagai contoh, dalam bronkus seorang perokok, patch kolumnar normal silia
epitel dapat digantikan oleh epitel skuamosa berlapis (skuamosa metaplasia), bahkan kadangkadang keratin (epidermoid metaplasia) (Gambar 2,57) (409). Jika lubang hidung kiri kelinci
tertutup oleh jahitan, epitel saluran pernapasan di sisi kanan akan mengalami untuk stratified
squamous metaplasia; di sebelah kiri mengeluarkan lendir ke (394).

GAMBAR 2,57 skuamosa metaplasia dalam bronkus dari seorang perokok: silinder normal,
silia epitel akan digantikan oleh epitel berlapis-lapis menyerupai epidermis. Kurangnya silia
mengganggu arus keluar lendir.
GAMBAR 2,58 tambalan dari leukoplakia pada tepi lidah di seorang perokok berat.
(Courtesy of Dr R. Johnson, Departemen Dermatology, Rencana Kesehatan Masyarakat
Harvard, Cambridge, MA.)

Pembaca terbiasa menghirup kabut asap mungkin tertarik untuk mengetahui bahwa paparan
kronis ozon menyebabkan epitel hidung (tikus) mensekresi lendir (391). Kelenjar saluran
juga dapat mengalami metaplasia epidermoid, terutama di pankreas; stimulus dapat
peradangan kronis atau kekurangan vitamin A. Di lidah dan di kerongkongan seorang
perokok, maka epitel dapat ke lebih tebal dan terlalu keratin, membentuk plak keputihputihan cukup jelas dengan mata telanjang; ini leukoplakia (Gambar 2,58), setara dengan
patch perokok dijelaskan pada 1870 oleh James Paget. Serupa tambalan-tetapi tidak berkaitan
dengan rokok yang umum di leher rahim. Histologi dari leukoplakia yang ditunjukkan pada
Gambar 2,59
GAMBAR 2,59 aspek Histologis leukoplakia. Sel yang dangkal ke keratin tetapi
mempertahankan inti, sebuah bentuk yang disebut parakemtosis patologis. (Courtesy of MJ
Imber, Dermaatasathology Divisi, Massachusetts General Hospital, Boston, MA.)
Satu jenis metaplasia epitel sepatutnya ke terkenal karena ia dalam laboratorium untuk
memproduksi obat: metaplasia skuamosa berlapis karena kekurangan Vitamin A (retinoic
acid).
Langkah pertama adalah kertas klasik oleh Wolbach dan Howe pada tahun 1928
menunjukkan metaplasia skuamosa bertingkat di kelinci percobaan kekurangan vitamin A
(Gambar 2,60) (430). Kemudian, pada 1953 metaplasia oleh vitamin A diproduksi in vitro.
Percobaan ini juga ke klasik karena menjelaskan mekanisme selular sel metaplastic
pengganti. Di Cambridge, Inggris, Dame Mulia B. Jatuh dan E. Mellanby (387) menemukan
bahwa embrio ektoderm, dipelihara dalam kultur organ dengan media biasa, menghasilkan
kulit normal epitel (bertingkat, skuamosa, keratinizing). Jika kelebihan vitamin A yang
ditambahkan, keratinization ditekan, dan sel-sel basal menimbulkan lapisan lendirmensekresi atau sel silia. Jika media diubah lagi ke normal, sel-sel basal menghasilkan
lapisan baru datar sel-sel yang merusak sel-sel kolumnar dan akhirnya menggantikan mereka.
Hal ini telah dikonfirmasi berkali-kali (383, 397). Sejalan dengan itu, in vivo, kekurangan
vitamin A menyebabkan berdifusi skuamosa metaplasia (424) dan asam retinoic berhasil
digunakan untuk mengobati leukoplakia (395), meskipun mekanisme ini tidak dipahami
(427). Estrogen, omong-omong, epidermoid metaplasia diproduksi di prostat (413).
Kadang-kadang datar,

epitel yang tidak bersekresi akan digantikan oleh epitel

mengeluarkannya atau oleh kelenjar. Hal ini dapat terjadi dalam ureter dan kandung kemih
(403), tetapi contoh yang paling umum ditemukan di kerongkongan bawah: melalui

kerusakan kardia, jus lambung mengalir kembali ke kerongkongan. Dalam jangka panjang,
erosi mengembangkan dan ke dibatasi oleh metaplastic epitel lambung atau usus tipe. Patch
metaplastic ini umumnya dikenal sebagai epitel Barrett (hal. 898) (390).

GAMBAR 2,60 metaplasia parah skuamosa berlapis dari rahim babi guinea karena
kekurangan vitamin A. M: Muscular lapisan; L: lumen. Kelenjar endometrium (G) yang
berubah tak bisa dikenali. Uteri seperti ini bisa diisi dengan putih pucat desquamated
cornified massa sel, seperti dalam sebuah kista epidermis. Bar = 250 m. (Direproduksi
dengan izin dari Arch. Pathol. 1928, 5: 239-253. Copyright 1928, American Medical
Association [430].)
Saluran pencernaan, yang memiliki banyak varietas epitel dan kecenderungan untuk ke
terkikis dan untuk menumbuhkan cepat, adalah tempat favorit metaplasia. Dalam perut,
bercak-bercak epitel dengan bentuk lapisan usus (usus metaplasia) adalah umum (405);
mereka termasuk khas sel-sel endokrin usus halus (378).
Akhirnya, ada beberapa laporan dari sel hati metaplastic muncul di pankreas, dalam proses
regenerasi pankreas (408, 421) atau setelah lama pengobatan dengan kadmium klorida (399).
Fenomena ini telah direproduksi secara in vitro dengan cortocoid, deksametason, dan
melibatkan faktor transkripsi C / EBP beta (425).

Metaplasia Jaringan penghubung

Jenis metaplasia memberikan beberapa contoh mencolok.

Metaplasia jaringan ikat pada tulang

Ini wajar dalam aterosklerotik arteri sebagai bagian dari urutan: kalsifikasi pengerasan
pembentukan sumsum tulang (Gambar 2,61) (hal. 258). Tulang Metaplastic sering
berkembang di jaringan ikat otot sebagai akibat trauma (traumatik myositis ossificans),
terutama pada orang muda, seperti atlet juga tahu. Pengaturan klasik adalah memar otot,
misalnya, dengan tendangan kuda, sebuah batu-keras mengembangkan massa di bawah
memar, terlihat di X-ray. Untungnya, massa tersebut cenderung menghilang secara spontan

oleh metaplasia dalam arah sebaliknya. Untuk alasan yang sama sekali tidak dikenal,
metaplastic cenderung untuk membentuk tulang di sekitar sendi dari beberapa pasien lumpuh
(398); sebuah shell yang kurus dapat terbentuk di sekitar lutut dalam beberapa minggu.
Metaplastic tulang kadang-kadang berkembang di bekas luka, dengan preferensi yang aneh
dari garis tengah perut bekas operasi (385); ini dapat ke hasil dari sitokin, BMP-2, yang
bekerja

GAMBAR

pada

fibroblas

atau

pada

jaringan

ikat

stem

sel

(389).

2,61 Induksi tulang oleh kalsifikasi, di paru-paru. Kiri: Para bulat, massa

berwarna magenta menggembung ke kanan adalah kalsifikasi patologis, mungkin

tuberkulosis. Setengah puncaknya ditutupi oleh tipis, garis merah muda yang tidak merata: ini
adalah jaringan tulang. Lebih jauh ke kanan adalah campuran lapisan jaringan adiposa dan
hemaatasoietic sumsum tulang. Pusat rendah: garis merah muda yang tipis membentuk
terbalik C adalah trabecula tulang.

Metaplasia Chondroid (kartilaginosa)

Ketika patah tulang panjang dan tak bisa bergerak, massa (yang disebut kalus)
menyembuhkan dari jaringan tulang kadang-kadang berisi pulau-pulau kartilago; jika tulang
tidak bergerak, jaringan utama akan ke tulang rawan (Gambar 2.13). Tulang rawan (tulang
xiphoid tikus) dipertahankan in vitro perlahan-lahan berubah ke jaringan adiposa (393).

Myxoidmetaplasia
Pada katup jantung, jaringan fibrosa dapat berubah ke myxoid (berarti berlendir) jaringan ikat
dari tipe embrionik. Hal ini biasanya dan salah disebut sebagai degenerasi myxoid. Sama
sekali memburuk: hanya ada perubahan dalam jenis sel dan sel sekresi. Hal ini mungkin,
kenyataannya, yang adaptif terhadap gaya geser abnormal dalam katup: kita telah melihat
metaplasia myxoid juga dalam apa yang disebut nodul singers, yang muncul pada pita suara
mungkin sebagai akibat dari jenis lain: dipaksa bergetar.
GAMBAR 2,62 Hasil myxoid metaplasia (disebut myxoid degenerasi) dari katup mitral.
Atas: Selebaran dari katup memberi jalan di bawah tekanan fungsional dan cenderung
menonjol, mengingat bentuk parasut (floppy katup sindrom). Anatomis ini prolaps dari hasil

katup insufisiensi fungsional. Bawah: Normal mitral valve dari 22"laki-laki berusia tahun.
(Courtesy of Dr WD Edwards, Mayo Clinic, Rochester, MN.)

Katup jantung dengan metaplasia myxoid melunak dan cenderung untuk memperluas,
sehingga katup datang untuk dibentuk seperti parasut (Gambar 2,62).

Metaplasia jaringan adiposa

metaplasia dari jaringan adiposa ke lemak dapat menyembunyikan dimensi yang sangat
besar. Berikut adalah sebuah cerita untuk wirausaha biologi.
Jenis jaringan adiposa disebut lemak coklat terbuat dari sel-sel yang diisi dengan berbagai
khusus mitokondria dan tetesan kecil lemak; mitokondria ini mampu mengkonsumsi energi
untuk menghasilkan panas. Mereka dapat melakukan ini berkat tidak adanya pasangan
tertentu protein mitokondria (422, 423), fosforilasi oksidatif yang tidak berpasangan dan
memungkinkan lemak ke kelenjar panas. Sebagaimana dapat diharapkan pada tikus, protein
ini diproduksi dalam jumlah yang lebih besar saatpaparan dingin (Gambar 2,63) (380).
Sekarang, lemak coklat diperkayadengan saraf simpatik. Jika saraf ini terpotong, lemak
coklat berubah ke lemak putih; sebaliknya, pada pasien pheochromocytoma (tumor yang
mengeluarkan katekolamin epinefrin dan lainnya), maka lemak perirenal berbalik dari putih
ke coklat (400, 412). Efek yang sama telah diamati pada tikus (422, 423). Perubahan dari
putih ke lemak coklat disertai dengan penampilan khas uncoupling protein dalam membran
dalam mitokondria. Hal ini tampaknya pengamatan akademik tidak luput dari farmasi (431).
Bayangkan apa yang akan terjadi di negara-negara yang kelebihan makan, jika seseorang
menemukan analog yang tidak berbahaya dari epinefrin yang akan menyebabkan ke lebihan
kalori makanan untuk dibakar dan dilepaskan sebagai panas daripada disimpan sebagai
lemak.

GAMBAR 2,63 Gel menunjukkan adanya 32 uncoupling protein jaringan adiposa tikus
kontrol(jalur A), dalam lemak binatang yang terpajan dingin (jalur B), dan dalam lemak
binatang yang membawa pheochromocytoma ( jalur C). Lane D: Control. (Direproduksi dari

[380].)
Mekanisme Metaplasia
ketika sepetak sel yang tidak perlu, contohnya tipe B, muncul di mana kami biasanya sel
mengharapkan tipe A, metaplasia dapat dijelaskan melalui salah satu dari dua cara:

GAMBAR 2,64 metaplasia langsung: sebuah sel dari tipe tertentu berubah ke sel jenis yang
berbeda, tanpa campur tangan mitosis (pada dasarnya, sel mengalami metamorfosis).
Metaplasia langsung dianggap sangat langka di mamalia dewasa, tapi lihat Gambar 2,65
(1) Metaplasia langsung: Sel berubah dari Tipe A ke Tipe B (Gambar 2,64) yang besarnya
untuk Metamorfosis
Perilaku ini dianggap sangat langka di sel mamalia, meskipun Virchow secara ironis
mekanisme yang ada dalam pikiran kekan ia menciptakan istilah metaplasia, dari bahasa
Yunani metapldssein, ke cetakan baru(404). Namun, beberapa contoh memang ada. Yang
paling spektakuler yang kita kenal ditunjukkan pada Gambar 2,65 (414): dalam 16"36 jam,
sebuah cytokine beta TGF perubahan sel epitel mammae (reversibel)ke dalam sel-sel yang
tidak bisa diamati satu per satu dan disebut fibroblas (375). Berubah ke sel-sel epitel
fibroblas? Kita tahu sangat sedikit patolog yang akan menerima kemungkinan ini, tetapi
Gambar 2,65 berbicara untuk dirinya sendiri. Sejumlah makalah telah melaporkan bahwa hal
ini terjadi sepanjang kiri di ginjal fibrosis (417, 428, 429) dan dalam perkembangan embrio
(392, 432). Lagi pula, tidak ada yang luar biasa tentang sel epitel yang berubah untuk
memproduksi serat kolagen Tipe 1; mereka terus-menerus memproduksi kolagen Tipe 4
untuk membran basal mereka sendiri. Dalam ginjal yang metaplasia dari epitel fibroblas
mungkin barangkali jauh menggemakan kenyataan bahwa tubulus berasal dari mesoderm.
Ada juga tikus garis sel karsinoma yang ke fibroblastoid ?? dengan faktor
pertumbuhan fibroblast 1 (FGF-1) (377). Bukti definitif harus segera datang untuk ini dan
ajaran-ajaran sesat lainnya.

GAMBAR 2,65 Sebuah contoh spektakuler metaplasia langsung. Atas: Kultur mammae sel
epitel. Bawah: Setelah 36 jam perawatan dengan TGF beta, sel-sel mengalami transisi

fibroblastic reversibel. (Direproduksi dari Journal of Cell Biology, 1994; 127: 2021-2036
oleh hak cipta izin dari Rockefeller University Press [414].)
Contoh metaplasia langsung in vivo: Aloe dan Levi-Montalcini chromaffin menunjukkan
bahwa sel-sel dari medula adrenal neonatal tikus dapat didorong untuk tumbuhkan akson dan
merubahnya ke sel-sel saraf; ini dilakukan dengan menyuntikkan faktor pertumbuhan saraf ke
tikus hamil, dan kemudian lagi selama 10 hari mejadi bayi tikus yang baru lahir (373). Hasil
yang sama diperoleh in vitro (418a). Juga: di tikus, jika sebagian aorta terbatas, sel-sel otot
polos pada arteri kecil pada ginjal dikatakan berubah menjadi sel-sel endokrin jenis
glomerular (382).
Metamorphosis Sel larva yang telah dikatakan terjadi pada embrio katak dan anak ayam:
kultur jaringan menggunakan mata (di mana mudah untuk membedakan kornea, lensa, retina,
dan epitel berpigmen) dapat ditunjukkan bahwa jaringan yang berbeda seperti tersebut dapat
berubah ke satu sama lain dengan berbagai kondisi kultur. Jika suatu mitosis racun seperti
colchicine hadir dalam medium, perubahan dari satu jenis sel lain tidak dapat terjadi dengan
pembelahan sel, hanya dengan proses yang kita sebut metamorfosis (379, 396, 419). Namun,
percobaan pada embrionik tersebut, belum matang dan sel-sel pluripotential perhatian
diferensiasi sel-sel yang belum dewasa, mereka dapat memberitahu kita sedikit tentang
metaplasia dalam jaringan dewasa.

GAMBAR 2,66 mekanisme metaplasia Sebuah bukti baik dalam epitel. Cadangan sel (stem
sel) berlipat ganda, dan berdiferensiasi menjadi fenotipe yang baru menggantikan yang lama.
Pada dasarnya, ini adalah regenerasi abnormal
(2) Metaplasia tidak langsung: sel nenek moyang Berhenti berproduksi Sel Tipe A Sel dan
berganti untuk Memproduksi Tipe B Cells
Hal ini dianggap sebagai mekanisme yang paling umum pada mamalia metaplasia (Gambar
2,66). Hal ini terutama jelas ketika metaplasia terjadi dalam proses regenerasi: misalnya,
dalam tikus kekurangan tembaga, asinus dari eksokrin pankreas dihancurkan; terisi kembali
setelah 10 minggu menyebabkan regenerasi intens asinus, diselingi dengan tambalan dari selsel hati (421 ).
Metaplasi Biologis Penting

Kadang-kadang metaplasia yang adaptif dan bermanfaat. Bila sumsum tulang dihancurkan
oleh penyakit, metaplasia dari jaringan limpa ke sumsum tulang (myeloid metaplasia) adalah
tanggapan yang bermanfaat. Demikian pula, epitel skuamosa berlapis yang terbentuk di
pelvis renalis compang-camping di sekitar batu ginjal mungkin lebih tahan terhadap abrasi
mekanik.
Pada kebanyakan situasi, metaplasia adalah penggunaan yang tidak jelas dan bahkan
mungkin ke bahaya. Epidermoid metaplasia dari saluran pankreas telah terdaftar di antara
kemungkinan penyebab obstruksi, karena epitel baru jauh lebih tebal. Dalam bronkus
perokok, skuamosa metaplasia mengganggu aliran pembersihan lendir, yang diproduksi oleh
sel mensekresi lendir dan dicambuk sepanjang oleh silia sel (sel epidermis tidak
menghasilkan lendir dan tidak memiliki silia). Lebih parah lagi, itu sudah terbentuk dengan
baik bahwa beberapa jenis metaplasia epitel predisposisi tumor ganas epitel; leukoplakia,
Barrett's epitel, dan metaplasia usus lambung adalah contoh klasik. Alasannya: di mana pun
metaplasia epitel terjadi suatu iritasi kimia atau fisik sedang bekerja, biasanya sebuah
rangsangan kronis yang menghasilkan kerusakan dan regenerasi. Dilihat dalam cahaya ini,
metaplasia mencapai abnormal regenerasi, dan hubungan antara metaplasia dan kanker ke
jelas (hal. 898). Namun, semua itu memberikan kontribusi metaplasia kanker adalah
fenomena predisposisi kronis regenerasi: metaplasia sendiri adalah bukanlah tumor-bukan
merupakan lesi monoklonal (418). Pada tingkat molekul, tentu saja, makna metaplasia dan
modulasi terletak pada perubahan ekspresi gen. di bidang ini baru saja mulai naik.

Rekayasa genetika sebagai artificial metaplasia.

Jika metaplasia adalah karena ekspresi gen berubah, maka kita dapat memahami rekayasa
genetika hewan sebagai hasil dari buatan, fungsional, bentuk ireversibel metaplasia. Contoh:
kami hanya disebutkan pankreas-ke-hati metaplasia; sebuah tim di Israel telah mampu
menghasilkan tikus transgenik yang mengekspresikan hati gen (PDX-T) biasanya dinyatakan
hanya

dalam

pankreas

dan

memberikan

(streptozotocin -induced hyperglycemia) (388).

Aktivasi

perlindungan

parsial

terhadap

diabetes

Mungkin sekarang tampak jelas bahwa sel-sel, seperti orang, dapat berada di beberapa tingkat
aktivitas, tapi konsep ini muncul sangat perlahan, melalui studi leukosit. Metchnikoff sendiri,
yang menemukan dan menamakan makrofag, melihat bahwa mereka yang berasal dari hewan
yang terinfeksi lebih mampu memfagosit bakteri (437). Hampir satu abad kemudian
macrophag digambarkan (hal. 340). Semua sel yang terlibat dalam peradangan perlu
diaktifkan sebelum mereka dapat menjalankan fungsi pertahanan mereka (Gambar 2.67).
Aktivasi berarti bahwa sel memperoleh kemampuan untuk melakukan satu atau lebih fungsifungsi baru atau untuk melakukan fungsi ormalnya (s) pada tingkat yang lebih tinggi (263).
GAMBAR 2,67 Enam jenis sel yang dapat diaktifkan dari keadaan istirahat. Perhatikan
bahwa mereka semua anggota reaksi peradangan.

Sebagai contoh, sebuah macrophage dapat didorong untuk mengeluarkan protein tertentu
dalam jumlah 800 kali lebih besar dari biasanya. Bagi mereka yang mempelajari sel-sel in
vitro, penting untuk mengetahui apakah sel-sel berada dalam keadaan diam atau diaktifkan.
Sebuah sel diaktifkan halus mengalami perubahan dalam struktur dan fungsi yang mungkin
memerlukan beberapa detik, menit, atau hari. Dalam beberapa sel multilangkah aktivasi
adalah proses yang dimulai dengan cat dasar, suatu kondisi mengingat keadaan siaga tanpa
terlihat perubahan. Untuk endotelium, seperti yang akan kita lihat, setidaknya dua tingkat
aktivasi dapat didefinisikan.
Neuron diaktifkan lebih cepat daripada jenis sel lain; keadaan mereka aktivasi dapat
dibuktikan secara tidak langsung, oleh efek pada aliran darah. Studi yang dilakukan oleh
positron emission tomography menunjukkan bahwa individu diminta untuk memikirkan
pikiran-pikiran sedih mengaktifkan hampir seketika pusat tertentu di lobus frontal kiri; dalam
individu depresi klinis pusat yang sama kronis diaktifkan (Gambar 2,68) (436).
Untuk mengaktifkan sel-sel, ahli biologi dapat menggunakan banyak perangkat, tetapi yang
paling efektif adalah turunan dari phorbol, yaitu tetradecanoyl phorbol asetat lebih dikenal
sebagai TPA. Mengapa zat esoterik ini?
Selama ribuan tahun, di pantai barat India, yang menjengkelkan potensi minyak yang luar
biasa diambil dari benih-benih tiglium Croton (Gambar 2,69) (434). Jumlah kecil dihasilkan
pada kulit lepuh; diambil oleh mulut mereka akibat muntah dan diare berdarah. Karena
dampak begitu drastis, menggunakan medis menghilang di tahun 1800an, tetapi minyak tetap

digunakan untuk memproduksi eksperimental peradangan; kemudian juga ke promotor tumor

standar (hal. 780). Akhirnya, prinsip aktif terisolasi: ini adalah bagaimana TPA ini ditemukan
dan mulai digunakan sebagai tujuan semua penggerak selular. Rahasia kekuatannya sekarang
dikenal: TPA mengaktifkan protein kinase C, untuk yang fisiologis aktivator adalah
diacylglycerols; dengan cara ini, TPA menyisipkan dirinya sebagai link dalam transduksi
sinyal dari permukaan sel efektor dalam siataslasma (Gambar 2,70 ) (435). Ahli biologi sel
modern berdiri di atas bahu penyembuh kuno.

GAMBAR 2,69 Kiri: Croton tiglium, sumber minyak croton dan phorbol ester. (Direproduksi
dari [434].) Kanan: Chemical formula phorbol. ([433] Copyright 1986 CRC Press, Inc,
Boca Raton, FL.)

GAMBAR 2,70 Rahasia phorbol ester sebagai aktivator sel: mereka mengaktifkan protein
kinase C di tempat diasilgliserol. (Copyright 2002. From Molecular Biology dari Cell, 4th ed.
Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. [Ed]. Direproduksi dengan izin dari Routledge, Inc,
bagian dari Taylor & Francis Group. [263] .)

1.3 GEJALA DARI PENYAKIT CELLULAR: AKUMULASI INTRASELULAR

Hingga saat ini telah kita bahas adaptasi selular seperti bertambah atau berkurang dalam
ukuran sel atau nomor. Sekarang kita dapat melanjutkan untuk memeriksa benar gejala
penyakit seluler. Untuk memulai, kita dapat mengasumsikan bahwa ada sesuatu yang salah
dengan sel jika mengandung granula intraseluler yang tidak biasa atau tetesan (vakuola).
Materi yang dibahas mungkin diturunkan dari metabolisme sel sendiri, dari ruang
ekstraselular (seperti menumpahkan darah), atau dari lingkungan luar (seperti debu). Apa pun
sifatnya, bahan ini selalu membawa pesan, yang mungkin baik, buruk, atau acuh tak acuh
mengenai kesehatan sel dan tubuh secara keseluruhan.

Akan lebih mudah untuk mengklasifikasikan konten intraseluler abnormal oleh sifat kimia.
Jika kita mengecualikan penyimpanan bawaan penyakit langka, di mana makromolekul
khusus yang dibahas (hal. 148), ada lima kelompok utama:

Air dan elektrolit

Lipid

Karbohidrat

Protein

Sebuah kelompok motley pigments

Akumulasi Fluida
Kelebihan cairan dapat muncul dalam sel sebagai diskrit tetesan (vakuola) atau sebagai
waterlogging berdifusi dari seluruh sel, yang mengakibatkan pembengkakan selular, kadangkadang disebut hidropik pembengkakan.

Vakuola
Tetesan cairan di dalam sel sangat umum; di bawah mikroskop mereka muncul sebagai bola
kecil yang kosong (vacuolus dalam bahasa Latin berarti empty-small). Dalam sel tumbuhan,
tetapi tidak dalam sel hewan, vakuola besar disebut tonoplast adalah normal dan penting
organel seluler yang memberikan kontribusi untuk sel turgor (9, 29). Jika tonoplasts dari daun
runtuh, seluruh daun runtuh, inilah sebabnya tanaman layu dan hewan tidak memiliki
tonoplasts.
Sederhana karena mereka mungkin terlihat, vakuola dapat terbentuk dalam banyak cara: oleh
pinocytosis, oleh fagositosis, oleh pembengkakan dari satu organel atau lainnya, dan oleh
herniation aneh ditambah jenis vakuola ekstraselular khusus untuk tubulus ginjal. Satu sel
mungkin mengandung vakuola dari berbagai jenis (Gambar 3.1).
GAMBAR 3.1 Mekanisme yang mengarah pada pembentukan vakuola.

Vakuola karena Pinocytosis

Beberapa sel minum lebih daripada yang lain. Yang unggul adalah makrofag yang diaktifkan,
pinocytize yang begitu sibuk setiap jam mereka dapat mengambil dalam satu seperempat
dari volume fluida (12,32). Tentu saja, sebagian besar cairan yang diambil dalam akan segera
kembali ke luar. Vakuola yang dihasilkan dengan cara ini sedikit atau tidak ada patologis
signifikansi, kecuali bahwa mereka menunjuk berat minum. Sekarang, jika terjadi pada media
ekstraselular mengandung molekul yang larut makrofag tidak dapat dicerna, seperti sukrosa,
yang macrophage masih dapat mengusir Fluida tapi bukan sukrosa yang tetap dipertahankan.
Jika hal ini terjadi in vitro, macrophage yang overload dapat diletakkan keluar dari
kesengsaraan dengan menambahkan enzim yang sesuai untuk menengah (Gambar 3.2) (13).
GAMBAR 3.2

Cellular pencernaan dan pengobatan. J: Vacuolization pada mouse

macrophage in vitro setelah 24 saat paparan ke undigestible gula (sukrosa). B: 30 menit

setelah penambahan invertase. C: 75 menit setelah invertase. D: 120 menit setelah invertase.
The vakuola menghilang, meninggalkan sisa-sisa butiran padat kecil. (2,500 x) (Direproduksi
dari Journal of Experimental Medicine, 1969; 129: 201-225 oleh hak cipta izin dari
Rockefeller University Press [13].)

Osmotik nefrosis
Ada in vivo pendamping pencernaan sukrosa ini. Pada tahun 1940-an itu menyadari bahwa
pasien yang telah diberi suntikan larutan hipertonik sukrosa (sebagai upaya untuk
mempromosikan diuresis) yang dikembangkan luas vacuolization rumit dari tubulus ginjal
(27). Epitel tubular telah diserap fluida sarat dengan sukrosa. Vakuola yang dihasilkan sesuai
dengan phagosomes berair, dan perubahan tubular berikut ini dikenal sebagai nefrosis atau
osmotik sukrosa nefrosis (22, 24, 34).
Organel vakuola karena Pembengkakan
Tiga organel yang cenderung mengalami pembengkakan patologis: mitokondria, retikulum
endoplasma, dan lisosom. Mekanisme yang tidak dipahami. Bahkan dengan mikroskop
elektron mungkin sulit untuk mengetahui bagaimana vakuola dikembangkan, namun, jika
vakuola mengandung fosfatase asam, dapat diasumsikan berasal dari lisosom.
Dalam pembentukan sel, mitokondria cenderung membengkak sampai muncul seperti
vakuola; perubahan ini sangat umum dan sangat cepat (menit), dan hampir unfailingly
berkembang sebagai artefak dalam sampel jaringan jika tidak segera fiksasi, karena sel-sel

punya waktu untuk menderita kekurangan oksigen atau dari lambat keracunan oleh fiksatif.
Oleh karena itu, pembengkakan mitokondria kutukan bagi mikroskop elektron, tetapi tidak
selalu mudah untuk memutuskan apakah itu mewakili artefak atau penyakit.
Vakuola lain mewakili diperluas cisternae dari retikulum endoplasma (4, 5). Untuk alasan
yang tidak diketahui, yang perinuclear. Cisterna ini terutama cenderung membengkak, dan
ketika itu terjadi demikian, ini merupakan tanda yang dapat diandalkan selular tertekan.
Kejadian dari vakuola dari cisterna dari retikulum endoplasma ini dibuktikan oleh sebuah
proses teknis yang ditentukan oleh ahli patologi Australia, Ian Buckley (5). Meskipun
cisternae tunggal tidak boleh terlihat oleh mikroskop cahaya, Buckley (bekerja di
laboratorium Keith Porter) berhasil melihat mereka yang sangat tipis ekspansi sel-sel tumbuh
in vitro, model biologis yang sama yang telah Porter diperbolehkan untuk menemukan
retikulum endoplasma (hal. 144). Dalam sesak napas fibroblas, Buckley melihat
pembengkakan muncul di sana-sini di dalam retikulum endoplasma, berlari naik-turun yang
Cisterna seperti manik-manik pada tali, seperti yang didokumentasikan oleh film yang sangat
baik (Gambar 3.3).
GAMBAR 3.3 Pengembangan vakuola dari retikulum endoplasma. Ini hidup, berbudaya
chick sel embrio mengandung jaringan retikuler (panah) yang muncul putih oleh mikroskop
kontras fase: retikulum endoplasma. V: vakuola yang timbul di dalamnya. Seperti yang
terlihat di vivo ukuran dan bentuk seperti vakuola ER terus berubah. Bar = 10 m.
(Direproduksi dengan izin dari [4].)
Organel ketiga yang cenderung membengkak adalah lisosom. Studi yang mendasar karena
lagi untuk Ian Buckley (6), yang memeriksa berbudaya hidup sel-sel yang entah sudah
mengalami penuaan atau spontan itu agak terluka oleh pendinginan untuk 25A C. Lisosom
membengkak ke dalam vakuola, kemudian mereka mulai memancarkan membran dan
menarik tubular tipis ekstensi, yang juga bisa beranastomosis dan membentuk jaringan yang
sangat sulit untuk membedakan dari jaringan retikulum endoplasma yang baru saja
dijelaskan. Tentakel lisosom yang bengkak tampaknya menyelidik sitoplasma untuk bahanbahan untuk dicerna. Jika penafsiran optimis ini benar, kita akan memiliki sebuah instansi
dari vakuola yang sangan membantu.

Vakuola yang Mewakili hernia Seluler

Mikroskopis aneh ini kecelakaan terjadi ketika sebuah sel menimbulkan sebuah proses yang
menusuk ke dalam sel tetangga (18) (Gambar 3.4). Kamus mendefinisikan Hernia sebagai
penonjolan sebuah struktur tubuh melalui dinding yang biasanya berisi itu. Perlu dipahami
bahwa dinding mempertahankan hernia melemah tapi tidak patah, sehingga struktur menjadi
herniating

terkandung

dalam

kantung

tipis

yang

disebut

kantung

hernia.

Selular herniasi paling sering terjadi antara kontraktor sel-sel otot polos. Seperti sel yang
lebih pendek, permukaannya menimbulkan tonjolan yang dapat cukup kuat untuk mendorong
mereka masuk ke sel tetangga, biasanya pada titik-titik kontak dekat di mana membran basal
tidak ada. Selama relaksasi yang tonjolan dapat menarik kembali, tetapi beberapa pecah dan
tetap dalam host sel, di mana mereka cenderung membengkak dan menjadi vakuola. Kami
menyebutnya aneh ini struktur sel-sel untuk hernia. Mereka menarik karena, di media arteri,
mereka memberitahu kita bahwa yang kuat kontraksi (kejang) telah terjadi (18) dan karena,
dalam cara yang lebih umum, mereka berarti bahwa sebuah sel otot polos dapat rusak dalam
perjalanan dari fungsi fisiologis. Ciri khusus ini vakuola, seperti yang ditunjukkan oleh
mikroskop elektron, adalah bahwa mereka dibatasi oleh dua membran sel: inti dari sel dan
herniating luar (hernia kantung) dari sel inang.
GAMBAR 3.4 Khusus jenis vakuola (v) yang disebabkan oleh herniasi dari satu sel otot
polos ke dinding lain dalam sebuah kontrak arteri. Sel A herniating ke dalam tetangga B.
batang hernia ditunjukkan oleh tanda panah. Bar = 0,5 m. (Direproduksi dengan izin dari
[18], American Society for Investigative Pathology.)
Serupa hernia dapat terjadi jika sel otot polos medial pokes menjadi sel endotel
(myoendothelial hernia) (33) atau ketika sel miokard menjorok ke dalam tetangga di seberang
interkalat disk. Mengapa sel-ke-sel hernia cenderung membengkak tidak jelas. Istilah
ekstraselular vakuola terdengar seperti sebuah kontradiksi, tetapi dalam tubulus ginjal
berbelit berikut dapat terjadi, berkat susunan unik bagian basal sel. Deep infoldings dari
membran sel basal menciptakan suksesi lembaran tipis dan virtual sitoplasma ruang
ekstraselular. Jika yang terakhir membengkak, cairan yang anatomis di luar dinding sel, tetapi
dengan mikroskop cahaya tampak sebagai basal vakuola (subbasilar vacuolation) (Gambar
3.1) (3). Lesi ini pernah berpikir untuk lebih spesifik untuk kalium plasma rendah
(hipokalemia), seperti dapat terjadi dengan diare kronis atau muntah; sebenarnya memiliki
berbagai penyebab yang mungkin mempengaruhi fungsi sel basilar membran. Bahkan
kelebihan beban saline intravena dapat memproduksinya (26).

Vakuola di Central Nervous System

Berjuta dari vakuola dalam hal abu-abu adalah ciri khas spongiform ensefalopati (dilihat pada
korban penyakit prion [22]) dan vacuolar myelopathy (terlihat dalam masalah putih tulang
belakang dalam korban AIDS [2]). Gambar mikroskopis mencolok; itu baru mulai harus
diuraikan (hal. 165).

Cellular Pembengkakan
Selain menderita berisi cairan vakuola, sel juga dapat menjadi basah kuyup secara
keseluruhan, sebagai hasil dari gangguan osmotik (23). Dalam kondisi ini mereka diperbesar
tetapi tidak hipertrofik. Biasanya, gangguan ini terjadi dalam pengaturan akut, dalam
hitungan menit dan jam. Ada juga bentuk kronis osmotik pembengkakan yang terjadi pada
diabetes, lebih dari minggu, bulan, dan tahun. Apakah sel bengkak kronis dapat beradaptasi
dengan menjadi hipertrofik tidak diketahui.

Cellular akut Pembengkakan

Beberapa sel dengan cepat menjadi bloated hidropik adalah terma tradisional jika pompa ion
di dalam membran sel gagal (23). Hal ini terjadi ketika pasokan energi sel terputus, baik oleh
kegagalan suplai darah atau oleh racun metabolik. Ion natrium meresap, mengambil air
dengan mereka; sel membengkak. Kita akan kembali ke topik ini dalam membahas cedera
selular (hal. 203).
Pembengkakan sel akut merupakan indikasi selular parah kesusahan, tetapi mungkin menjadi
penyebab masalah lebih lanjut oleh fakta bahwa tidak memakan ruang dan mungkin karena
itu merusak aliran darah. Hal ini terutama penting dalam otak, di mana tidak ada ruang untuk
ekspansi. Kerugian aliran darah oleh pembengkakan sel akut pertama kali didemonstrasikan
di hati tikus oleh percobaan yang cerdik. Hati ini sangat beracun dengan cara karbon
tetraklorida; empat jam kemudian hal itu menjadi begitu bengkak sehingga tinta india
disuntikkan ke portal darah tidak bisa mengalir melalui lobulus (Gambar 3.5) (15). Masalah
sirkulasi serupa timbul jika sel-sel hati membengkak dengan lemak (hal. 84).

GAMBAR 3.5 Gangguan sirkulasi dalam lobulus hati karena pembengkakan selular. India
tinta disuntik ke dalam sirkulasi portal sesaat sebelum pengorbanan. Waktu: Normal tikus
hati; sinusoid benar-benar penuh dengan tinta india. Kanan: 2 jam setelah injeksi karbon
tetraklorida (0,2 ml/100 g) tinta india hadir di pinggiran dari lobulus tetapi memiliki kesulitan
dalam menembus menuju vena sentral. (~ 35x) (Direproduksi dengan izin from [15].)
Contoh lain aliran dirugikan oleh sel bengkak disediakan oleh toksemia kehamilan, atau
eklampsia, suatu komplikasi serius kehamilan ditandai dengan hipertensi, proteinuria, dan
edema. Dalam kasus ini, sel-sel endotel membengkak glomeruli dan mengurangi aliran darah
melalui ginjal (iskemia), menyebabkan hipertensi.
Iskemia ginjal menyebabkan hipertensi karena merangsang sel untuk mengeluarkan
juxtaglomerular lebih renin, yang bekerja pada angiotensinogen untuk menghasilkan
angiotensin I, yang dikonversi dalam paru-paru ke vasokonstriktor poten angiotensin II.
Plasma pasien ini mengandung bahan yang beracun untuk berbudaya sel endotel (30),
mungkin dirilis oleh plasenta selama serangan iskemia dan reperfusi (28).

Pembengkakan kronis Seluler: Sebuah kelakuan buruk dari Gula

Pembengkakan sel kronis ditemukan dengan mempelajari komplikasi diabetes, terutama
katarak dan perubahan saraf (neuropati). Meskipun banyak terbuka berakhir, mekanisme
dasar jelas. Beberapa jenis sel, seperti yang dari lensa dan sel-sel Schwann saraf sarung,
memungkinkan glukosa menembus membran sel independen kontrol insulin (oleh kontras
dengan lemak dan sel-sel otot, di mana masuknya glukosa diatur oleh insulin). Ini berarti
bahwa jika glukosa darah meningkat, sel-sel jadi kelebihan muatan glukosa. Kemudian
masalah dimulai: beberapa kelebihan glukosa direduksi menjadi sorbitol oleh enzim
reduktase aldosa, dan beberapa dari sorbitol diubah menjadi fruktosa. Baik sorbitol dan
fruktosa dipertahankan dalam sel, dan menjadi osmotically aktif, mereka menyebabkan sel
membengkak. Lensa ini sangat rentan karena kemampuannya untuk metabolisme glukosa
sangat rendah (35). Sebagai lensa membengkak, dengan kekuatan konvergen meningkat, dan
pasien tiba-tiba menjadi picik: itu tidak biasa bagi diabetes untuk mewujudkan diri untuk
pertama kalinya dengan cara ini (Gambar 3.6).
GAMBAR 3.6 osmosis pembengkakan lensa tiba-tiba menyebabkan miopia: ini mungkin
manifestasi pertama diabetes

Akhirnya sel-sel bengkak bocor mengembangkan membran plasma dan mati; untuk lensa, ini
berarti mengembangkan sebuah katarak (hal 207). Bukti penobatan mekanisme ini adalah
bahwa, dalam hyperglycemic binatang, penghambat reduktase aldosa mencegah katarak (20).
Seperti yang berkaitan dengan katarak eksperimental mekanisme yang sorbitol tampaknya
cocok benar, tetapi ketika diterapkan pada jaringan lain dan diabetes manusia akurasinya
tidak seperti yang ketat (7, 8, 11, 14, 21). Neuropati diabetes, misalnya, sorbitol dalam saraf
merosot tidak selalu meningkat. Pencegahan atau efek kuratif aldosa reduktase (19) memiliki
banyak pengecualian, dan selain itu, pada manusia baik katarak dan mengembangkan
neuropati begitu pelan sehingga efek terapi sulit untuk mengevaluasi. Selain itu, tampaknya
mekanisme metabolik lain untuk campur tangan, yaitu penurunan myoinositol. Ini adalah
siklus karbon enam hexanol sterically mirip dengan glukosa yang di mana-mana pada hewan
dan sel tumbuhan, sering kali dalam millimolar concentrations namun fungsinya tidak
dipahami dengan baik (16). Sel memperolehnya dari sumber-sumber nutrisi dan oleh sintesis.
Entah bagaimana, dalam hiperglikemia myoinositol yang intraselular tetes; ini menyebabkan
gangguan metabolisme dalam membran fosfolipid dan dengan demikian untuk cacat fungsi
membran sel menyebabkan kematian. Alas, sorbitol yang rapi yang berhubungan dengan
pembengkakan sel telah tumbuh menjadi raksasa puzzle tapi satu yang menjanjikan untuk
menjadi penting untuk memahami beberapa komplikasi diabetes.
Penyusutan selular mungkin juga terjadi. Sedangkan tardigrades dan makhluk kecil lainnya
dapat bertahan kehilangan hampir semua air mereka, kebanyakan sel hewan tidak mampu
kehilangan lebih dari sekitar 50 persen (10). Kemungkinan penyebab kematian sel oleh
dehidrasi meliputi kerusakan pada membran plasma, sitoplasma dengan protein, ke
Sitoskeleton, dan bahkan sampai ke kisi microtrabecular (MTL; h. 162) (10, 17).
Untuk pengetahuan kita, ini adalah satu-satunya peran disarankan untuk MTL dalam patologi
selular. Dehidrasi mukosa usus selama satu menit dengan larutan hipertonik menghasilkan
perubahan-perubahan yang parah (Gambar 3.7) (25), dan dehidrasi tubuh secara keseluruhan
menyebabkan kerusakan pada medula ginjal (31), where interestingly yang interstitium
biasanya

hipertonik.

Topik

ini

memerlukan

studi

lebih

lanjut.

GAMBAR 3.7 Efek dehidrasi pada mukosa usus. Waktu: Control; villus normal diinkubasi
selama 1 menit dengan 150 mM larutan garam. Beberapa dilatasi ruang interselular (panah)
muncul di epitel. Right: Villus hewan yang sama setelah 1menit paparan sampai 780 mOsm /
kg larutan (larutan 50 persen dari media kontras radiografi hipertonik Hypaque). Bar = 50

m. (Direproduksi dengan izin dari [25], American Society for Investigative

Pathology.)

Akumulasi Lipid
Lipid tetesan adalah bagian dari kehidupan, tetapi ketika mereka adalah jenis yang salah di
tempat yang salah atau dalam jumlah yang salah, mereka berarti penyakit seluler.
Mikroskopis mereka dapat diidentifikasi dengan cara larut lipid noda. Lemak yang dapat
ditemukan dalam deposito abnormal milik, dimengerti, untuk jenis lipid biasanya ditemukan
di dalam tubuh (Gambar 3.8). Yang paling umum adalah:

Trigliserida (lipid utama sel-sel lemak, juga disebut triacylglycerols) adalah sering
seperti pelanggar dalam sel hati bahwa penyimpanan selular ini telah menerima
nama khusus sendiri, steatosis (dari bahasa Yunani stear, fat

Asam lemak, berbahaya tamu untuk sel-sel yang menimbun mereka.

Kolesterol dan ester secara kimiawi di mana-mana, tetapi tidak normal terjadi
preferentially deposito dalam tiga jenis sel: makrofag, endotelium arteri dan sel
otot polos arteri. Konteks yang paling umum adalah aterosklerotik arteri (hal.
674).

Fosfolipid, di mana-mana komponen membran sel, cenderung membentuk

struktur yang disebut tidak normal membran myelin tokoh, baik di dalam sel atau
di ruang-ruang jaringan (hal. 223).

Lipofuscin, kategori khusus sangat teroksidasi, dicerna, kecoklatan, sisa lipid

intraselular, akan dianggap di antara pigmen (hal. 102).

GAMBAR 3.8 Jenis-jenis lipid abnormal deposito. Trigliserida: tetesan, biasanya single,
tidak terikat oleh membran. Trigliserida dicampur dengan? asam lemak beracun di dalam
hati: seragam kecil tetesan yang tidak sumbu. Kolesterol ester dalam makrofag: kecil, tetesan
seragam, terutama intralysosomal. Fosfolipid: iregular myelin angka, intra-dan ekstraselular.

Kurung teknis: bagaimana lipid diidentifikasi?

Ini bukan masalah kecil, karena lipid yang mikroskopis yang sukar dipahami, dibandingkan
dengan ribuan protein yang berbeda yang dapat diidentifikasi oleh metode antibodi.
Trigliserida (triacylglycerols) dan kolesterol ester, secara kolektif disebut lemak netral, yang

hilang selamanya selama embedding parafin, yang membutuhkan jaringan perendaman dalam
larutan lemak (etil alkohol, xylene). Oleh karena itu, untuk mencari netral lemak, jaringan
belum diproses harus dipotong dalam keadaan beku (dengan atau tanpa fiksasi sebelumnya)
dengan menggunakan jenis khusus Mikrotom; bagian kemudian diobati dengan noda lemak.
Noda lemak hanyalah tanpa pandang bulu pewarna yang larut dalam lemak netral. Demikian,
tetesan bernoda memberitahu kita, This adalah trigliserida, kolesterol ester, atau campuran
keduanya, yang memungkinkan kita untuk menyingkirkan protein dan bahan-bahan larut air,
tetapi kita masih tidak tahu jenis lemak netral hadir. Tidak ada noda khusus untuk trigliserida,
sehingga pendekatan yang terbaik untuk menyingkirkan kolesterol ester oleh studi di
terpolarisasi cahaya. Jika tetesan adalah birefringent yaitu, menghasilkan khas maltese cross
itu harus mengandung kolesterol ester. Dalam laboratorium sangat khusus tetesan lipid dapat
didiagnosis dengan mempelajari titik lelehnya pada tahap mendengar (102). Namun, ingat
bahwa lipid cenderung larut ke dalam satu sama lain, karena itu, dalam praktiknya, semua
tetesan lemak cenderung mengandung campuran lipid. Identifikasi definitif harus beristirahat
pada fraksinasi dan analisis kimia. Ini berarti bahwa diagnosis mikroskopis fat tetesan ketat
berbicara, selalu kebetulan. Pada bagian parafin, lemak netral tidak dapat didiagnosis sama
sekali, karena lipid telah lenyap sama sekali, meninggalkan lubang. Arti lubang ini hanya bisa
menebak berdasarkan tipe sel, situasi, ukuran dan jumlah tetesan, dan pengalaman pribadi.
Fosfolipid tidak diekstraksi oleh pengolahan histologis, sebagian karena mereka terikat ke sel
protein sebagai komponen struktural dari semua membran.
Dalam jaringan diproses untuk mikroskop elektron, dan dipasang dengan osmium tetroxide,
droplers kecil lemak netral biasanya diawetkan sebagai massa homogen (Gambar 3.9;
diagnosis lipid adalah lagi kebetulan.)
GAMBAR 3.9 tetesan lipid (kolesterol ester) dalam endotelium aorta tikus yang
hypercholesterolemic. E: endotelium. EL: lamina elastik internal. M: sel-sel otot polos. Bar =
1 m.

Steatosis: Akumulasi Trigliserida dan / atau Fatty Acids

Definisi standar steatosis adalah abnormal akumulasi trigliserida di dalam sel selain
adipocytes. Kita harus mengubahnya ke trigliserida DAN / ATAU ASAM LEMAK, karena
histologis dan studi biokimia pada hati telah menunjukkan bahwa ada (pada organ) dua

varietas tumpang tindih lemak intraselular, dari signifikansi yang sangat berbeda:
mengandung tetesan besar terutama trigliserida, dan tetesan kecil terutama yang mengandung
asam lemak (Gambar 3.10) (40, 68, 77). Kedua varietas disebut sebagai macrovesicular dan
microvesicular. Organ lain mengalami penyimpanan lipid analisis kimia masih kurang, jadi
kita hanya bisa menentukan nasib mereka oleh histologis datar istilah steatosis.Apa
perbedaan biologis antara dua jenis lipid? Asam lemak dapat merusak membran sel (hal.
133); trigliserida tidak bisa. Namun, sekarang ada kecenderungan untuk mengecilkan
perilaku berbahaya trigliserida.
Steatosis juga disebut lemak berubah; nama aneh ini diciptakan sebagai reaksi terhadap
istilah kuno degenerasi lemak (masih digunakan), yang implied wrongly bahwa lemak adalah
hasil dari beberapa mengaburkan degenerative proses.
GAMBAR 3.10 Membandingkan dua jenis hati berlemak. Waktu: Macrovesicular steatosis
dalam alkohol. Sel hati buncit oleh satu menyerupai tetesan lemak adipocytes; inti terdorong
ke pinggiran. Kanan: Microvesicular steatosis. Inti mempertahankan posisi sentral (lihat juga
Gambar 3.23). (Needle hati spesimen yang diambil tidak lama setelah kematian dari HIVpositif pemuda, dalam kegagalan hati yang dikembangkan setelah perawatan dengan obat anti
retrovirus, analog nukleosida. Courtesy of Dr B. Portmann, King's College Sekolah
Kedokteran dan Kedokteran Gigi, London, UK.)

Selular Patologi dari Steatosis

Biasanya, tetesan trigliserida hadir dalam beberapa jenis sel (selain jaringan adiposa):
terutama di hati, jantung, otot, dan, anehnya, dalam chondrocytes (88). Hal ini pernah
percaya bahwa steatosis dapat terjadi di setiap jenis sel, dan mungkin benar, tetapi sejauh
yang kita ketahui telah dikonfirmasi secara kimiawi hanya dalam empat organ: hati, jantung,
otot, dan ginjal. Hal ini pasti bukan kebetulan bahwa keempat organ dapat memperoleh
semua atau hampir semua energi dari oksidasi asam lemak (42, 78, 101), blok bangunan
utama trigliserida. Dalam prakteknya, steatosis masalah yang signifikan hanya untuk hati,
yang,

setelah

jaringan

adiposa,

organ

utama

biosintesis

trigliserida.

Dalam hati steatosis macrovesicular menunjukkan bahwa sel lemak dalam cenderung untuk
menyatu ke dalam satu tetesan, yang mendorong inti ke satu sisi, menghasilkan apa yang
disebut pola cincin stempel khas adipocytes (Gambar 3.10). Perubahan ini berkembang

perlahan-lahan, selama berminggu-minggu, bulan, tahun; causes utamanya seperti yang akan
kita see adalah overfeeding, diabetes, obesitas, kelaparan, agen beracun, dan anoxia. Steatosis
hati telah lama di pusat perhatian karena dapat dikenali dengan mata telanjang (Gambar
3.11). Lebih jauh lagi, ia memiliki hak tunggal menjadi salah satu dari sedikit penyakit yang
dimakan: foie gras adalah sakit, lemak dari buatan kebanyakan makan hati angsa.
Kelezatan kuno ini bahkan telah meninggalkan jejak dalam bahasa Italia: gato, liver, berasal
dari bahasa Latin hepar ficatum, figged hati, merekam fakta bahwa Roma menyukai rasa
(mungkin lemak) hati babi terus diet ara. Dengan mata telanjang, pucat hati, jantung, atau
ginjal selalu menunjukkan steatosis, terutama jika organ memiliki rona kekuningan
(kepucatan sendiri dapat juga berarti mengurangi konten darah). Hal ini mengejutkan bahwa
tetesan kecil lipid intraselular dapat menyebabkan perbedaan seperti warna kotor. Trigliserida
benar-benar putih, pigmentasi disebabkan karotenoid larut dalam tetesan (86).
Telah ada bahasa mixup tentang sirosis. Warna kuning itu adalah hati alkoholik kronis yang
terkesan Laennec pertama di tahun 1819, ketika ia menciptakan nama dari bahasa Yunani
sirosis kirrkos, yellow. Cucu kemudian memutuskan bahwa fibrosis hati ini lebih
mengesankan daripada warna, jadi kami sekarang menggunakan nama sirosis berarti severe
fibrosis. Karena itu sirosis telah kehilangan semua koneksi dengan warna kuning. Laennec
akan ketakutan.
GAMBAR 3.11 Close-up view dari dua hati, ditempatkan di samping satu sama lain dan
direproduksi di sini dalam ukuran alam. Waktu: Fatty sirosis hati dengan awal dalam alkohol.
Kanan: Normal hati sebagai kontrol.
Advanced macrovesicular steatosis memperbesar ukuran hati, yang dapat menggandakan
berat badan normal dari 1500 g. Perubahan tekstur hati dapat cukup besar untuk diambil oleh
komputer tomografi (CT) scanning, USG, dan Magnetic Resonance Imaging; radiologi
menggunakan kepadatan limpa untuk perbandingan. Pada autopsi, dengan berat hati steatosis
merasa lebih lembut, dan pisau yang memotong mereka menjadi berminyak. Warna kuning
mungkin menunjukkan pola-pola khusus, karena lemak tidak merata dalam lobulus hati.
Sebagai contoh, dalam kasus-kasus anemia yang parah, menang hepatosit lemak di bagian
tengah dari lobulus, yang menerima sedikit jumlah oksigen: ini anemia anoxia (ingat bahwa,
dalam lobulus, darah mengalir dari pinggiran ke pusat). Pola yang sama dihasilkan jika
kapasitas oksigen hemoglobin terganggu (beracun anoxia) (Gambar 3.12).

GAMBAR 3.12 lemak Centrolobular perubahan dari dalam hati anoxia seekor kuda, yang
meninggal karena makan methemoglobinemia dari daun maple merah dari tanah di musim
gugur. Sel pusat masing-masing lobulus hati adalah oksigen-methemoglobin kelaparan karena
tidak membawa oksigen. (Direproduksi dengan izin dari Slauson, David O, dan Cooper,
Barry J: Mekanisme penyakit, ed. 2, Baltimore, 1990, Williams & Wilkins Co; hak cipta oleh
Mosby-Year Book, Inc, St Louis.)
Common trigliserida penyimpanan sekitar infark infark: kita dapat merasionalisasi bahwa
infark sebagian besar terdiri dari sel-sel yang tidak menerima oksigen, sedangkan sel-sel di
pinggiran yang hidup pada pasokan minimal (43). Anemia berat hati terkadang menunjukkan
sepetak yang aneh baik-baik saja, sejajar, garis-garis berwarna kekuningan yang dikenal
sebagai thrush-hati payudara atau kucing tabby-hati (coeur Tigra dalam bahasa Perancis).
Meskipun zoologi kebingungan, tidak ada penelitian yang telah dilakukan untuk
menjelaskannya, tetapi garis-garis kuning mungkin mewakili zona perivenular oksigenasi
miskin.
Dalam steatosis parah, beberapa sel-sel hati pecah, tetesan lemak merilis, yang membuat kista
kecil (58, 59); kemudian hal ini akan menimbulkan reaksi inflamasi kronik yang disebut
Granuloma. Lemak yang tumpah juga dapat menemukan jalan ke dalam aliran darah dan
kemudian ke paru-paru, di mana ia akan menjadi dampak (hal. 668) (74). Dilihat oleh
mikroskop elektron, yang trigliserida tetesan tidak memiliki membran yang membatasi,
walaupun bibir mereka mungkin terlihat sedikit lebih gelap (79). Tetesan lemak yang
mungkin diperbolehkan untuk mengapung telanjang dan bebas dalam sitosol seharusnya tidak
mengejutkan karena, mungkin, enzim yang berkumpul dan memecah trigliserida juga tersedia
dalam sitosol. Hal yang sama berlaku untuk glikogen; itu masuk akal bahwa bahan bakar
seperti lemak atau glikogen harus tersedia secara bebas dan tidak terkurung di belakang
membran. Kurangnya membran yang membatasi mungkin menjelaskan kecenderungan
tetesan untuk menyatu, seperti tetesan lemak yang mengapung di kaldu. Mitokondria sering
apposed ke tetesan, yang mereka mungkin oksidasi (75, 82).
Ketika steatosis berkembang di infark atau sel otot lurik, di mana sitoplasma penuh sesak
dengan fibril, tetesan lipid tetap sangat kecil, mereka digantung rapi seperti manik-manik di
sepanjang deretan mitokondria (Gambar 3.13).

GAMBAR 3.13 Steatosis dari miokardium di tikus, setelah pengobatan dengan clofibrate
(klinis digunakan sebagai agen hypolipemic). Waktu: Staining dengan Sudan hitam untuk
menunjukkan lipid. Bar = 10 m. Kanan: Mikroskop elektron menunjukkan hubungan erat
antara tetesan lipid dan mitokondria. Steatosis ini mungkin disebabkan oleh efek
penghambatan obat pada oksidasi mitokondria. Bar = 0,5 m. (Direproduksi dengan izin
dari [49].)
Apakah steatosis macrovesicular menyebabkan kerusakan? Trigliserida mempunyai reputasi
sebagai tidak berbahaya (mungkin karena pada umumnya lemak begitu menetap) dan
biasanya dalam jangka pendek ini benar: steatosis jenis ini dijalankan secara klinis
asimtomatik dan reversibel. Pengalaman klinis sehari-hari menunjukkan bahwa alkohol
ringan hati berlemak dikonfirmasi dengan biopsi dapat dibalikkan dalam waktu sekitar 10
hari (1-6 minggu) asalkan pasokan alkohol di luar jangkauan. Uji klinis fungsi hati
menunjukkan sedikit perubahan (84, 85); mungkin beberapa tes fungsi hati pada angsa
digunakan untuk memproduksi foie gras akan mencerahkan. Di sisi lain, kita tidak boleh lupa
bahwa hati steatosis, dalam jangka panjang, adalah pendahuluan untuk sirosis. Coba, dapat
ditunjukkan bahwa trigliserida rentan terhadap peroxidation, dengan pelepasan sekunder
radikal bebas dan kerusakan sel hati (70). Sebuah kronis, efek kunci rendah asam lemak
kemungkinan lain: ia telah lama diketahui bahwa pada penyakit hati alkoholik dan
mengerikan obesitas, kandungan asam lemak meningkat sekitar 10 flip (76). Mekanisme lain
yang mungkin kerusakan hati oleh steatosis ekstrem adalah kompresi sinusoid oleh hepatosit
menggembung dengan lemak (Gambar 3.14). Efek mekanik ini telah dibuktikan dengan baik
setelah akut, pembengkakan hepatocellular beracun (lihat Gambar 3.5).
GAMBAR 3.14 Compression dari sinusoid dalam lobulus hati steatosis parah. Aliran darah
dari kiri ke kanan (PV: portal vena). Top: Normal hati. Bottom: Sel-sel hati membengkak
dengan lemak (F) mengganggu aliran dan dapat mengakibatkan peningkatan tekanan dalam
vena portal (hipertensi portal). (Dimodifikasi dari [87], oleh courtesy of Marcel Dekker, Inc)

Mekanisme biokimia Steatosis

Mekanisme biokimia steatosis (baik macrovesicular dan microvesicular) telah dipelajari
hampir secara eksklusif di dalam hati (46), bukan hanya karena organ ini sangat cocok untuk
analisis kimia, tetapi juga karena, secara historis, banyak agen beracun yang lazim pada suatu

time untuk alasan industri, medis, atau cultural yang ditemukan untuk membujuk hati
berlemak (ingat bahwa hati adalah situs utama detoksifikasi). Kloroform contoh klasik di
masa-masa awal anestesi; kuning fosfor, sekali digunakan dalam pertandingan dan juga untuk
tujuan bunuh diri, dan terutama karbon tetraklorida, pelarut lemak yang mematikan
digunakan sampai saat ini bagi banyak industri dan keperluan rumah tangga, untuk cairan
pembersih, cat, dan deterjen, dan bahkan dalam jumlah besar di alat pemadam kebakaran,
yang kira-kira berbahaya seperti api itu sendiri (73). Hari ini hati berlemak masih merupakan
masalah sosial, sebagai tahap pertama dari penyakit hati yang disebabkan oleh racun yang
paling umum dari zaman kita, alkohol.
Penyimpanan trigliserida memerlukan pasokan asam lemak dari jaringan lain, sehingga akan
berguna untuk merangkum fakta-fakta kunci tentang asam lemak fisiologi. Asam lemak dapat
muncul dari tiga sumber.
GAMBAR 3.15 Serum albumin bertindak sebagai pembawa untuk asam lemak dan untuk
banyak molekul kecil lainnya yang memiliki kelarutan air rendah. Dapat membawa hingga 10
molekul asam lemak (JA Hamilton, komunikasi pribadi) dan dalam pengertian ini dapat
dianggap sebagai lipoprotein. (Disadur dari [96], oleh courtesy of Marcel Dekker, Inc)
GAMBAR 3.16 katekolamin meningkatkan mobilisasi asam lemak bebas. Kanan: Lipid
tetesan yang dikemas antara mitokondria dalam serat otot lurik anjing, 8 jam setelah infus
dari noradrenalin. Waktu: Sebuah serat yang berdekatan benar-benar diampuni, mungkin
mencerminkan perbedaan fungsional antara serat otot. Bar = 2 m. (Direproduksi
Diet lemak, yang memasuki sirkulasi dikemas dalam tetesan trigliserida (kilomikron).
Lemak dimobilisasi dari toko-toko di jaringan adiposa. Sini trigliserida dipecah dan mencapai
aliran darah seperti asam lemak bebas (FFA) diangkut oleh albumin molekul, yang memiliki
domain hidrofobik khusus untuk tujuan ini (Gambar 3.15). Pelepasan asam lemak dari sel-sel
lemak diinduksi oleh hormon (epinefrin, norepinefrin, kortisol, ACTH, beberapa
prostaglandin) dan obat-obatan (kafein, teofilin) (46). Steatosis hati dan otot telah diinduksi
eksperimental dengan beberapa agen ini (69) (Gambar 3.16).
Sintesis baru dari asetat, sumber yang lebih rendah.
Beredar asam lemak bebas (FFA) yang diambil terutama oleh hati (30 persen) dan oleh otot;
kilomikron yang dengan izin dari [75].)diambil oleh hati (30 persen), jaringan adiposa (40
persen), dan jaringan lain. Kilomikron di sel hati dihidrolisis oleh lisosom, dan yang

dihasilkan

asam

lemak

intraselular

bergabung

dengan

FFA

kolam.

Metabolik yang disederhanakan diagram Gambar 3.17 dikandung untuk hati dan oleh karena
itu termasuk sintesis lipoprotein, tetapi jika yang terakhir bagian dari skema ditinggalkan,
jalur sisanya harus diterapkan pada jenis sel lain. Diagram menunjukkan bahwa asam lemak
bebas yang diberikan oleh aliran darah menemukan jalan mereka ke sebuah kolam FFA di
dalam sel hati. Titik utama bagi tujuan kita adalah bahwa asam lemak yang digunakan untuk
membentuk trigliserida, tetapi mereka juga dapat diproses dalam setidaknya tiga cara:

Mereka dapat menggabungkan dengan gliserol dan menimbulkan trigliserida.

Mereka dapat teroksidasi oleh mitokondria dan / atau dibakar sebagai bahan bakar.

Mereka dapat dikombinasikan dengan gliserol, ditambah kolin dan fosfat, sehingga
menimbulkan fosfolipid.

GAMBAR 3.17 metabolisme asam lemak dalam sel hati. Panah merah muda yang besar
menekankan 3 jalur menuju trigliserida overload (4 pada hewan pengerat): (a) Meningkatkan
masukan asam lemak (misalnya, overfeeding); (b) penurunan oksidasi (misalnya, anoxia);
dan (c) penghambatan (apo ) sintesis protein; (4) kolin defisiensi (eksperimental). Lihat teks.
Yang akan diekspor keluar dari sel hati, yang trigliserid perlu dirakit menjadi sebuah partikel
yang disebut lipoprotein ringkasnya, sebenarnya penuh dengan percikan molekul kolesterol
ester dan bebas kolesterol, terbungkus membran fosfolipid dan diselenggarakan bersama oleh
molekul yang berkelok-kelok apoprotein (Gambar 3.18). Titik kunci adalah bahwa apoprotein
tanpa, yang lipoprotein tidak dapat dibangun dan komponen lipid tidak dapat diekspor dari
sel. Ini membantu untuk memahami mengapa steatosis dapat didorong oleh inhibitor sintesis
protein. Salah satu model eksperimental favorit lemak hati (ethionine keracunan)
mengeksploitasi mekanisme ini.
Dengan fakta-fakta sebelumnya dalam pikiran kita dapat mulai menguraikan apa yang terjadi
dalam situasi perorangan. Tak terhitung banyaknya steatosis menyebabkan jatuh ke dalam
tiga kelompok: kekurangan oksigen, gangguan gizi, dan hormon beracun dan efek.
GAMBAR 3.18 Cross bagian dari sebuah low-density lipoprotein (LDL) partikel. Sebuah
inti dari sekitar 1500 molekul kolesterol, esterified panjang rantai asam lemak, dikelilingi
oleh monolayer lipid. Sebuah molekul protein besar mengatur partikel. (Disadur dari [1].)

Kekurangan oksigen
Jika lebih sedikit molekul asam lemak teroksidasi, lebih harus tetap tersedia untuk sintesis
trigliserida. Dalam prakteknya, ini terlihat pada anemia dan di beberapa intoxications; data
yang tersedia hanya untuk hati.
Mengenai kegagalan pasokan oksigen, pertimbangkan jalan yang panjang atmosfer oksigen
harus perjalanan untuk mencapai mitokondria di mana ia akan digunakan. Ini berarti bahwa
ada juga harus daftar panjang mekanisme yang mungkin menyebabkan kekurangan pasokan:

Drop di atmosfer oksigen (anoxic anoxia) (dataran tinggi sehingga dapat

menyebabkan steatosis, dan sehingga dapat hipoksia dalam budaya jaringan) (54, 55,
56)

Kendala di pohon bronkial

Cacat pada membran alveolar

Cacat pada sistem transportasi karena aliran darah tidak memadai, kurangnya jumlah
sel darah merah (anemia anoxia), atau cacat pada hemoglobin (carboxyhemoglobin,
yaitu hemoglobin dikombinasikan dengan CO, tidak dapat lagi membawa oksigen)

Efek toksik pada sel metabolisme oksidatif, yang disebut beracun anoxia (ketika
difteri itu lazim, steatosis jantung adalah menemukan diharapkan: toksin difteri
menekan oksidasi rantai panjang asam lemak dengan merangsang kekurangan
carnitine, yang diperlukan untuk langkah itu ) (104, 105)

Kekurangan vitamin mempengaruhi rantai pernapasan (niasin, riboflavin, dll)

Gangguan nutrisi
Sebelum tahun 1960-an, gizi buruk diperkirakan menjadi penyebab utama steatosis, maka
terus-menerus dan puas legenda bahwa seorang berlimpah-limpah dapat mencegah kerusakan
hati oleh alkohol.Legenda ini, yang menyatakan bahwa pecandu alkohol lemak
dikembangkan hati hanya karena mereka kurang gizi, sulit untuk membasmi habis-habisan

bahkan setelah bukti toksisitas alkohol menjadi luar biasa pada tahun 1974 (93). Keyakinan
sebagian berasal dari percobaan-percobaan dengan tikus terus diet kekurangan kolin dan
metionin, bahan-bahan penting untuk sintesis fosfolipid; hewan khas diperoleh lemak hati.
Namun, mekanisme ini tampaknya memiliki sedikit atau tidak ada relevansinya bagi
manusia.
Gizi seimbang dapat bekerja dalam beberapa cara. Menyebabkan hati Overfeeding steatosis
(termasuk komersial foie gras) oleh sel oversupplying dengan asam lemak. Paradoksnya,
kelaparan juga menyebabkan steatosis dari hati dan hati (104, 105). Hal ini tidak begitu
mengejutkan ketika menyadari bahwa dalam laboratorium tikus kelaparan untuk 2-3 hari
cadangan lemak perifer (jaringan adiposa) yang dimobilisasi sangat cepat sehingga muncul
susu plasma. Sebuah contoh maaf kelaparan kronis ditawarkan oleh kwashiorkor, sebuah
nama yang berarti Ghanian yang-penyakit-yang-di-tua-satu-mendapat-saat-yang-kedua-satuyang-born (98, 101). Ketika anak kedua lahir, yang lebih tua diambil dari payudara dan sereal
yang diberi diet yang sedikit mengarah pada protein-kalori kelaparan; walaupun kekurusan
hati biasanya diperbesar dan lemak (Gambar 3.19), 3.20). Agaknya, kurangnya blok sintesis
protein sintesis dan ekspor lipoprotein, dengan retensi komponen lipid seperti yang dijelaskan
dalam Gambar 3.17.

GAMBAR 3.19 Kwashiorkor di 5a tahun anak. Perhatikan perut buncit dan pembesaran
hati (margin yang diuraikan dengan kapur) kontras dengan adil jika negara nutrisi.
(Direproduksi dengan izin dari [101].)
GAMBAR 3.20 Fatty hati dalam kasus kwashiorkor. Catatan pertemuan tetesan lemak dari
sel-sel hati yang berdekatan. (Direproduksi dengan izin dari [101].)
Demikianlah teori standar, tapi gambar mungkin lebih rumit. Beberapa anak terpengaruh oleh
kwashiorkor adalah menyusui dan bahkan cukup makan: aflatoxin mabuk tampaknya menjadi
faktor rumit (60, 62).
Ketidakseimbangan gizi baik secara genetik gemuk ditunjukkan pada tikus Zucker, yang juga
hyperlipemic, hyperinsulinemic, tapi normoglycemic: diperkaya dalam diet sukrosa cepat

menginduksi hati berlemak (80). Mekanisme serupa mungkin mendasari hati lemak khas
manusia yang sangat obesitas mengkonsumsi protein rendah, karbohidrat tinggi (63), namun,
obesitas morbid dan hati berlemak tidak selalu terkait (36).
Pada burung, gizi buruk bisa menghasilkan steatosis parah pada hati dan ginjal yang dikenal
sebagai hati dan ginjal berlemak sindrom (FLKS), yang bermasalah tidak hanya burungburung liar, tetapi juga industri perunggasan (38, 83).

Beracun dan efek hormonal

Agen beracun dapat menginduksi steatosis oleh berbagai mekanisme membingungkan (50)
karena mereka dapat mengganggu link manapun dalam lemak, protein, dan metabolisme
energi. Dalam hati, mekanisme yang paling umum jauh berkurang sintesis lipoprotein. Hal ini
dapat

dibuktikan

secara

eksperimental

dengan

penghambat

sintesis

protein.

Ethionine menekan sintesis protein terutama oleh sequestering ATP dan dengan demikian
mencegah aktivasi asam amino (46). Puromycin inhibitor lain, sehingga adalah tetracycline
(44), dan sebagainya adalah racun yang sangat beracun jamur Amanita phalloides (Gambar
3.21), alfa-amanitin, inhibitor spesifik RNA polimerase II, enzim sintesis RNA (46).
GAMBAR 3.21 Phalloidin dihasilkan oleh jamur ini, Amanita phalloides, bahkan mematikan
apabila dimasak. (Direproduksi dari [89].)
Hal ini memuaskan untuk menunjukkan mekanisme biokimia sederhana, tetapi waspadalah:
agen beracun dapat bertindak dalam berbagai cara yang berbeda dengan mengganggu
metabolisme yang berbeda (92).
Siapa saja yang perlu disembuhkan dari ingin tahu mekanisme steatosis beracun harus
melihat ke keracunan karbon tetraklorida hati, yang telah belajar selama puluhan tahun
karena industri dan rumah tangga paparan CCl4 menghirup uap adalah kecelakaan umum.
Efek utama penurunan ekspor lipoprotein dari hati, namun berbagai mekanisme yang
mungkin: lipoprotein penurunan ekspor oleh penyumbatan tubulin dan mungkin oleh
denaturasi langsung lipoprotein; blok protein sintesis dengan kerusakan radikal bebas ke
UGD selaput (hal. 199); penurunan FFA oksidasi oleh mitokondria, dan stres, sehingga
meningkatkan lipolysis (hal. 199) dan dengan demikian menyebabkan peningkatan pasokan
FFA (46).

Etanol kemabukan sama rumit seperti CCl4 kemabukan (51, 71, 97): steatosis mekanisme
termasuk peningkatan sintesis gliserol, serta asam lemak, oksidasi FFA menurun karena
kerusakan mitokondria, kemungkinan penurunan sekresi lipoprotein, dan peningkatan
lipolysis dalam jaringan adiposa (71, 93). Menarik point lebih penting untuk remember
adalah bahwa etanol dapat menyebabkan steatosis setelah akhir pekan sosial berat minum
tanpa mabuk (Gambar 3.22) (93). Namun, tidak boleh dilupakan bahwa kerusakan hati oleh
etanol mencakup lebih dari steatosis (71).
GAMBAR 3.22 Minuman hati berlemak tanpa mabuk. Pasien ini (suatu alkohol) masuk
rumah sakit cukup lama untuk mengembangkan histologis hati normal. Dia kemudian
menerima alkohol dalam jus buah, sekitar separuh dari jumlah harian sebelumnya dia akan
menyerap (86 bukti wiski, 8 oz / hari selama 2 hari, kemudian 12 oz / hari selama 2 hari,
kemudian 16 oz / hari selama 3 hari). Pasien tidak pernah mabuk. (Courtesy of Dr E. Rubin,
Thomas Jefferson University Medical Center, Philadelphia, PA.)

Steatosis karena Fatty Acids

Sekali lagi, gambar yang didominasi oleh hati, tetapi ada bukti awal efek racun di organ lain.
Klinis, secara tajam kontras dengan sifat ringan trigliserida yang berlebihan, efek beracun
asam lemak pada hati memanifestasikan dirinya sebagai akut, peristiwa yang mengancam
jiwa yang dapat menyebabkan kegagalan hati. Episode dapat dipicu oleh banyak Common
obat: tetrasiklin, antivirus agen (biasanya untuk infeksi HIV), valproic asam (asam lemak
yang antiepileptic), Amiodarone (sebuah antiarrhythmic), dan bahkan overdosis aspirin (52,
53). Semua obat ini berbagi milik menghambat betaoxidation asam lemak oleh mitokondria.
Menurut diagram di Gambar 3.17, rintangan metabolik ini akan menyebabkan cadangan asam
lemak; beberapa mungkin memang akan dialihkan ke jalur trigliserida, tapi sebagian besar
mungkin akan menumpuk di dalam sitoplasma dan menyebabkan masalah beracun oleh
produk-produk dari asam lemak metabolisme melalui nona jalur oksidatif beta (100).
Mikroskopis, gambar microvesicular steatosis (Gambar 3.23); hati biasanya diperbesar, tetapi
dapat menyusut jika agen beracun telah membunuh banyak sel hati, maka lama, nama yang
tidak pantas akut kuning atrophy(47). Dua pertanyaan muncul dalam pikiran: Apa tetesan
terbuat dari apa? Mengapa mereka tetap kecil dan tidak sekering?

GAMBAR 3.23 hati berlemak kehamilan: microvesicular khas pola (lihat juga Gambar 3.10).
Bar = 50 m. (Courtesy of Dr KG Ishak, Armed Forces Institute of Pathology, foto No 7911.084.)
Anehnya, jawaban yang minim. Butiran halus air, pada bagian beku, noda positif untuk lemak
dan pasti mengandung beberapa trigliserida, tapi mungkin isi utama mereka terdiri dari asam
lemak. Bukti Histochemical masih menginginkan. Asam lemak mengganggu membran sel
dan oleh karena itu sangat beracun (47), yang akan cocok dengan orang miskin steatosis
microvesicular prognosis. Question lain mengapa melakukan tetesan gagal sekering? bahkan
kurang dipahami. Beberapa racun hati menyebabkan liposome suntuk mengembangkan
dalam retikulum endoplasma (Gambar 3.24) (72, 94), tetapi nasib akhir tetesan ini tidak
diketahui. Saat itu diusulkan pada tahun 1995 bahwa pola microvesicular dapat dijelaskan
oleh kehadiran asam lemak: amphiphilic molekul ini bisa emulsi lipid droplet oleh sekitar
mereka, dengan akhir lipofilik tertanam dalam inti lipid trigliserida, dan tiang hidrofilik
menghadap ke sitoplasma (52, 53). Mikroskop elektron hati telah menunjukkan tetesan lemak
dan mitokondria perubahan, termasuk pembengkakan dan kadang-kadang kristalin inklusi
(42a). Banyak pekerjaan yang sangat dibutuhkan.

GAMBAR 3.24 Rat hati 5 jam setelah ethionine keracunan. Panah: Lipid tetesan dalam
retikulum endoplasma. Bar = 0,5 m. (Direproduksi dengan izin dari [94], oleh The
US & Kanada Academy of Pathology, Inc)
Ini gambar secara keseluruhan telah microvesicular steatosis dijelaskan lebih lanjut oleh dua
penyakit langka, yang pada dasarnya percobaan Alam, salah satunya link steatosis untuk
kehamilan, dan yang lain dengan aspirin.

Berlemak akut kehamilan

Hal ini terjadi pada sekitar 1 dari 13.000 kehamilan (68) dan baru mulai dipahami (61, 90).
Ini adalah peristiwa yang menakutkan, walaupun tingkat kematian telah direduksi menjadi
kurang dari 20 persen bagi ibu dan janin (64). Terlambat dalam kehamilan, tiba-tiba seorang
ibu hamil mengalami mual, muntah, sakit kepala, sakit kuning, dan sakit perut; gejala-gejala
ini mungkin merupakan pendahuluan untuk hepatik koma. Jahat ini peristiwa pergantian
dijelaskan oleh fakta bahwa wanita suffers unknowingly dari laten kelainan genetik: yang

kira-kira 50 persen kekurangan enzim mitokondria bertanggung jawab untuk langkah terakhir
dalam versi beta-oksidasi asam lemak (lama - rantai 3 hydroxyacyl koenzim A
dehidrogenase). Janin memiliki masalah yang sama. Tidak semua rincian yang jelas, tetapi
tampaknya bahwa wanita memiliki cukup enzim untuk menangani output dari asam lemak
dari hati sendiri; terlambat pada kehamilan, dosis tambahan yang berasal dari janin
mengganggu keseimbangan. Menunjukkan hatinya steatosis microvesicular klasik (Gambar
3.23); untuk sekali kita mendapat dukungan dari analisis kimia: semiforgotten 1955 sebuah
kertas oleh dua dibedakan patolog Boston melaporkan bahwa lemak hati kehamilan berisi
sejumlah besar asam lemak (47, 81).
GAMBAR 3.23 hati berlemak kehamilan: microvesicular khas pola (lihat juga Gambar 3.10).
Bar = 50 m. (Courtesy of Dr KG Ishak, Armed Forces Institute of Pathology, foto No 7911.084.)

Microvesicular steatosis dan aspirin: Reye's syndrome

Sindrom Reye adalah langka dan biasanya pediatrik gangguan dengan angka kematian sekitar
30 persen (40, 68). Dalam pengaturan umum, jinak yang tampaknya penyakit demam pada
anak telah diperlakukan dengan aspirin; tiba-tiba, berat gejala neurologis dikembangkan,
karena edema serebral: kelesuan, delirium, dan kejang. Hati menunjukkan microvesicular
steatosis dan kerusakan mitokondria. Untungnya, karena masyarakat tidak diperingatkan
tanpa pandang bulu memberikan aspirin untuk anak-anak demam, penyakit Reye hampir
menghilang. Beberapa masih terlihat coses mungkin karena laten beta-oksidasi mitokondria
cacat (68).
Kami telah menekankan perbedaan antara dua jenis intraselular deposisi lipid (trigliserida dan
asam lemak), tetapi ada beberapa tumpang tindih, misalnya, oleh berbagai dosis yang sama
agen beracun. Tikus diberi alkohol dosis tinggi selama waktu singkat akan mengembangkan
microvesicular steatosis; alkohol dalam air minum selama 6 bulan akan menghasilkan
macrovesicular steatosis (70).

Lipotoxic Penyakit: A Growing Threat

Munculnya obesitas di dunia pemandangan, dalam hubungannya dengan diabetes Tipe 2 dan
hiperlipidemia, telah menciptakan sindrom baru pada manusia yang dikenal sebagai penyakit
hati berlemak nonalkohol, diabetes hepatitis, atau non-alkohol steatohepatitis (NASH). Ini
mempengaruhi semua usia, dan 57-74 persen obes (37). Dalam sebuah penelitian, 100 persen
orang obesitas diabetes setidaknya ringan steatosis; 50 persen telah steatohepatitis (37). Hal
ini tidak mengerti mengapa di beberapa pasien steatosis tetap seperti itu, sedangkan pada
orang lain itu berkembang menjadi steatohepatitis, sirosis, dan gagal hati. Sebuah rangkaian
kemungkinan adalah bahwa resistansi insulin menyebabkan steatosis, dan spesies oksigen
reaktif yang timbul dari peroxidation lipid mitokondria dan menyebabkan kerusakan sel lebih
lanjut (37).
Percobaan model untuk kondisi ini adalah diabetes dan (sangat) obesitas tikus Zucker.
Dengan menggunakan model ini, RH Unger, L. Orci, dan rekan telah mengusulkan
patogenesis didasarkan pada gagasan lipotoxicity (99, 100).
Singkatnya: ketika overnutrition terjadi, hormon leptin meningkat sehingga dapat mencegah
pengendapan trigliserida dalam jaringan nonadipose (yang tidak dilengkapi untuk
penyimpanan seperti itu). Jika gagal leptin, trigliserida deposit di wrong

sel dan

menyebabkan sindrom lipotoxicity, termasuk lipoapoptosis sel-sel yang terkena bencana. Saat
ini, hanya tiga jenis sel yang terbukti terlibat: sel beta pankreas, menyebabkan diabetes Tipe
2; cardiomyocytes, menyebabkan cardiomyopathy; dan otot lurik, yang menyebabkan
resistensi insulin.
Waktu yang akan membuktikan apakah hipotesis yang menarik ini cocok untuk semua aspek
dari kondisi manusia; tentu steatosis infark sel bisa mengesankan (Gambar 3.25).
GAMBAR 3.25 Cardiac lipotoxicity. Catatan akumulasi tetesan lipid dalam otot jantung dari
(kiri) seorang pria gendut (dengan body mass index [BMI] = 42) dibandingkan dengan otot
jantung dari seorang laki-laki kurus (BMI = 28) (kanan). (Beku bagian, Oil merah O noda
dan hematoxylin.) Bar = 10 m. (Direproduksi dari Unger RH, Orci L. FASEB J. dengan
izin dari Federasi Masyarakat Amerika bagi Biologi Eksperimental. Copyright 2001 pada
Federasi Masyarakat Amerika bagi Biologi Eksperimental. Dalam format Textbook melalui
Copyright Clearance Center [100].)
Beberapa bentuk yang tidak biasa steatosis

Trigliserida dapat mengumpulkan oleh bawaan defisiensi asam lipase (penyakit

Wolman bayi dan orang dewasa kolesterol ester bentuk yang disebut penyakit
penyimpanan) (66). Dalam kondisi yang jarang terjadi ini, baik trigliserida dan
kolesterol ester terakumulasi dalam lisosom, seperti yang terjadi pada penyimpanan
lain penyakit akibat kekurangan enzim (hal. 148). Deposito terjadi di sebagian besar
jaringan, bahkan dalam limfosit. Kondisi serupa dapat direproduksi dalam hanya 4
jam dengan makan kuning telur pada tikus (67).

Ada juga yang langka penyimpanan lipid miopati karena cacat dalam metabolisme
oksidatif menyebabkan defisiensi karnitin (48). Anda akan melihat di sini yang
tumpang tindih dengan efek dari racun difteri disebutkan sebelumnya.

Dalam sarat trigliserida diabetes jantung tikus yang serupa ditemukan cacat oksidasi
(65).

Beberapa kondisi yang mirip dengan steatosis:

Trigliserida

beban

sebagai

kondisi

normal.

Anehnya, tubulus di ginjal korteks dari kucing dan karnivora lain selalu mengandung
tetesan lipid (39).

Fagositosis

mengarah

pada

penimbunan

lemak.

Dalam rumit tubulus ginjal, tidak ada keraguan bahwa steatosis benar dapat
berkembang sebagai akibat dari gangguan metabolisme (75, 83, 103); Namun, dalam
penyakit mereka yang menyiratkan kebocoran plasma protein melalui glomerulus
(lipoid nefrosis), mekanisme penyimpanan lipid dalam tubulus adalah fagositosis.
Epitel tubular menyerap kembali lipoprotein dari lumen dan akumulasi tetesan
mengandung trigliserida, kolesterol, dan fosfolipid, sebagai sisa-sisa pencernaan dari
lipoprotein (39).

Tetesan lipid dalam regenerasi sel Common (41). Tidak ada penjelasan
terdokumentasi, namun itu adalah sebuah fakta bahwa pernapasan metabolisme selsel muda dan sel-sel janin tergantung lebih banyak pada glikolisis anaerobik, yang
dapat membuat sel kurang mampu mengoksidasi asam lemak.

Akumulasi lipid dalam sel berbudaya lain terkenal fenomena (91). Benar steatosis
dapat hasil dari anoxia, tetapi sebagian besar adalah lemak fosfolipid dari
autophagocytosis (54, 55) dan mungkin juga dari overfeeding dengan plasma sarat
dengan lipoprotein.

Renal cell carcinoma, yang berasal dari tubulus ginjal, biasanya mengakumulasi
begitu banyak trigliserida bahwa tumor kuning muncul. Hal ini cukup mengejutkan
karena normal sel-sel tubular ginjal manusia mengandung sedikit atau tidak ada
tetesan lemak

Untuk Sum Up:

Steatosis telah lama didefinisikan sebagai akumulasi intraselular trigliserida, yang dianggap
tidak berbahaya jenis lipid. Sekarang kita telah mengetahui bahwa bahkan trigliserida damai,
dalam jangka panjang, dapat melepaskan asam lemak berbahaya, atau menjadi teroksidasi,
menghasilkan radikal bebas, dan menyebabkan kerusakan hati. Mungkin sel hati harus
mengambil pelajaran dari lemak cells "tentang bagaimana hidup dengan lipid intraselular
ambivalen ini. Kami juga telah belajar bahwa jenis umum steatosis (microvesicular steatosis
dari hati) adalah berbahaya karena mengandung tetesan lemak sebagian besar asam lemak.

Akumulasi kolesterol Ester

Melanjutkan pencarian kami terhadap gejala-gejala penyakit selular, kita sekarang beralih ke
penimbunan dari kolesterol ester. Bentuk khusus ini kelebihan penyimpanan adalah kasus
sejati selular pencernaan. Semua sel membutuhkan kolesterol sebagai sebuah blok bangunan
untuk membran mereka, tetapi ketika pasokan melebihi permintaan, sel-sel menyimpan
kelebihan ester dalam bentuk tetesan, kebanyakan di lisosom (Gambar 3.26). Ekstrim tetapi
contoh umum penyimpanan ini ditawarkan oleh makrofag, nafsu makan yang tidak terkontrol
dapat menyebabkan mereka sangat membengkak dan menjadi tetesan lipid kantong; dalam
kondisi gembung ini mereka dikenal secara internasional sebagai sel busa. Kembung adalah
sebuah pernyataan: sel busa bisa mencapai diameter 40-50 jxm (124), yang adalah 4-5 kali di
atas normal; Oleh karena itu, volume meningkat dengan faktor 64-125.
GAMBAR 3.26 Foam sel dalam intima dari arteri aterosklerosis manusia. Sitoplasma muncul
berbusa karena dikemas dengan tetesan kolesterol ester. Sel-sel busa yang lebih besar adalah

yang diturunkan dari macrophage; beberapa yang lebih kecil berasal dari sel-sel otot polos.
(1-m bagian; toluidine noda biru.)
Untuk mengidentifikasi tetesan kolesterol ester, metode pilihan adalah cahaya terpolarisasi
pada bagian jaringan segar, seperti yang disebutkan sebelumnya; kolesterol ester adalah
birefringent (113). Biasanya tetesan tersebut terdapat pada kelenjar adrenal dan jaringan saraf
sebelum myelinization. Sel mamalia memperoleh kolesterol mereka terutama dari dua
sumber: sintesis dalam sel, yang perlu dilengkapi dengan pengambilan rendah-density
lipoproteins (LDL) melalui mekanisme reseptor (Gambar 3,27). Partikel LDL berkumpul di
hati dan dapat dianggap sebagai pintu-ke-pintu sistem pengiriman kolesterol ester. Sel-sel
kemudian memperoleh hydrolyzing kolesterol oleh ester. Untuk fagositik sel, ada sumber
ketiga kolesterol, yaitu fagositosis. Makrofag sangat rentan untuk memperoleh kolesterol oleh
mekanisme ini karena, seperti pemulung, mereka sering dipanggil untuk menelan puingpuing sel, sumber yang kaya membran kolesterol. (Ingat bahwa dalam membran sel darah
merah kolesterol / fosfolipid rasio mendekati 1: 1.)
GAMBAR 3.27 Langkah-langkah dalam pengambilan dan pemecahan LDL oleh makrofag
dan fibroblas manusia. Beberapa kolesterol dirilis didaur ulang ke membran sel dan
kemudian dibawa pergi oleh akseptor seperti high-density lipoproteins (HDL) atau sel darah
merah. Situs di mana mutasi telah diidentifikasi, yang menyebabkan cacat bawaan, adalah:
(1) abetalipoproteinemia, (2) familial hiperkolesterolemia (FH), reseptor-negatif, (3) FH,
reseptor-cacat, (4) FH, internalisasi cacat, (5) Wolman sindrom, (6) kolesterol ester penyakit
penyimpanan. (HMG KoA reduktase = 3-hidroksi-3-methylglutaryl koenzim A reduktase.
ACAT = asil-koenzim A: kolesterol asil-transferase). (Modifikasi dari [114].)
Masalah yang Cell dalam Mengatasi Kolesterol
Sebuah sel kolesterol dipenuhi dengan menghadapi tantangan yang sulit: kolesterol adalah
salah satu dari beberapa molekul yang tidak dapat dipecah dalam tubuh, tetapi juga
terpecahkan. Hal ini dapat dihilangkan hanya melalui hati, yang memasukkan ke micelles
mengandung asam empedu dan lesitin (119). Ini menjadi fakta, setiap sel yang mengambil
kelebihan kolesterol (baik dari LDL atau dari phagocytized puing) tidak memiliki pilihan
untuk melanggar ke bawah, tetapi dapat menggunakan jumlah terbatas untuk membran
sendiri, tapi yang lain harus esterified dan disimpan dalam tetesan yang terikat membran.
Mekanisme ini sekarang dipahami dengan baik, berkat kerja Michael Brown dan Joseph

Goldstein (107), yang dianugerahi Hadiah Nobel pada tahun 1985. melihat Gambar 3,27
menunjukkan bahwa sel telah kelebihan beban, pada kenyataannya, perlindungan. Beberapa
kelebihan kolesterol dapat dibawa ke permukaan sel dan offered apapun kolesterol bersedia
akseptor yang mungkin lewat. Salah satu dermawan yang dikenal, yaitu high density
lipoprotein (HDL) (108, 115). Rincian terakhir ini dan langkah penting, di mana sebuah sel
mentransfer kolesterol ke orang yg lewat, masih belum jelas. Untuk saat ini, kita dapat
memvisualisasikan sebuah partikel HDL menabrak permukaan sel kelebihan beban,
mengambil beberapa molekul kolesterol, menggabungkan mereka ke dalam inti yang kaya
kolesterol, dan melayang pergi bersama mereka.
Sel busa mencolok untuk dilihat tapi tidak sepenuhnya dipahami. Mengapa, misalnya, adalah
semua tetesan dengan ukuran yang sama (Gambar 3,28) Mengapa mereka gagal untuk
memadukan ke dalam satu tetesan besar, seperti trigliserida lakukan? Mengapa beberapa
tetesan memiliki membran dan lain-lain tidak? Dan mengapa mereka kadang-kadang oval?
Tidak ada ahli yang bisa memberikan jawaban, kecuali untuk berspekulasi bahwa susunan
molekul ester dalam tetesan harus memaksakan suatu bentuk tertentu, sedangkan sebenarnya
tetesan kristal cair, seperti yang ditunjukkan oleh birefringency mereka.
Ada alternatif bentuk kolesterol intraselular penyimpanan: paralelogram kristal kolesterol
murni bebas di sitosol, kadang-kadang ditemukan dalam sel-sel busa yang hidup dan dalam
endotelium dari hypercholesterolemic tikus, mungkin sebagai indikasi ekstrem kelebihan
kolesterol. Sel-sel yang mengandung kristal tersebut tampaknya berada dalam kondisi baikbaik saja meskipun benda tajam berkembang dalam diri mereka.
GAMBAR 3.28 Foam sel berasal dari sel otot polos, dalam plak aterosklerosis manusia.
Pusat: Kecil kristal kolesterol dalam lisosom. Bar = 1 m.

Kondisi yang nikmat Pengembangan Foam Sel

Dari apa yang kita katakan, untuk mencari sel-sel busa kita harus mencari situasi di mana
pasokan kolesterol meningkat, baik secara lokal atau secara umum. Berikut adalah beberapa
contoh klasik.
1) Kematian jaringan adiposa

Hal ini dapat terjadi, misalnya, setelah trauma. Sel-sel lemak mati merilis konten, dan
sekitarnya makrofag mencerna trigliserida dan tetap stuck dengan semua kolesterol
larut di dalamnya. Dalam proses itu mereka berubah menjadi sel busa (Gambar 3,29)
dan bahkan mungkin sekering, seperti yang akan kita lihat segera, sehingga
menimbulkan busa raksasa Touton sel yang disebut sel (Gambar 3,30) (106).
2) Aterosklerosis
Kami akan meringkas topik ini dalam Bab 23, tetapi di sini adalah inti. Pada
aterosklerosis, langkah pertama tampaknya bahwa endotelium pumps Lipoprotein
LDL ke intima arteri; monosit kemudian bermigrasi dari darah ke dalam intima,
mengambil lipid, dan menjadi sel busa. Dalam pandangan mapan ini fakta, itu datang
sebagai kejutan mengucapkan untuk menemukan bahwa makrofag atau monosit
diinkubasi dengan partikel LDL menolak untuk phagocytize mereka. Kemudian
ditemukan bahwa makrofag terkena mengatur LDL bawah permukaan mereka
reseptor untuk LDL; mereka hanya mengambil partikel LDL yang telah modified
(teroksidasi) oleh endotelium, sebuah proses yang dapat melibatkan radikal bebas
(120, 121). Ini bukan detail akademis: itu menyarankan ide untuk mencoba mengobati
aterosklerosis dengan antioksidan (123) ide yang bagus tapi masih belum terbukti.
Dari lesi aterosklerotik, sel-sel busa dapat diisolasi, mempelajari, dan bahkan sel
dianalisis dengan tukang sortir (hal. 15); metode ini membantu untuk menetapkan
bahwa beberapa arteri foam cells (tidak begitu penuh dengan lemak) berasal dari selsel otot polos (111).
GAMBAR 3.29terkandung dalam The lipid nekrotik sel-sel lemak (N) yang diambil
oleh makrofag, yang menjadi sel busa (panah).
GAMBAR 3.30 Teuton sel, multinuklear sel raksasa yang berkembang dengan fusi sel
busa. Inti berada di tengah, dikelilingi oleh ester kolesterol tetesan. Intraselular kristal
yang mungkin sesuai dengan kolesterol murni. (Ini sel-sel Touton diperoleh
eksperimen dengan memasukan kolesterol ester [Nnonanoate] dalam minyak jagung
subcutaneously ke tikus, jaringan itu tetap 2 minggu kemudian.) (1-m bagian;
toluidine noda biru.)

3) Housekeeping di paru-paru

Alveoli paru-paru dan bronkus kecil mengandung makrofag tampaknya disesuaikan

untuk hidup di udara. Sel-sel ini bekerja sebagai pemulung: mereka menjaga tempat
bersih, dan untuk perbuatan ini mereka dihargai dengan menjadi batuk keluar atau
menelan (hal. 316). Diet normal mereka terutama debu, tapi mereka siap untuk
mengambil juga sel-sel mati, surfaktan, dan lipoprotein yang mungkin bocor ke dalam
alveoli. Dengan demikian mereka berubah menjadi sel busa, yang kehadirannya di
sekresi pernafasan bawah dapat dianggap sebagai penanda spesifik penyakit paru-paru
(109). Ketika bronkus yang terhalang makrofag bebas ini menjadi cukup banyak
untuk menghasilkan pola lipid yang disebut pneumonia (122).
4) Xanthomas
Xanthomas kuning, tumorlike gumpalan sel-sel busa sering ditemukan sebagai
komplikasi hiperkolesterolemia; nama secara harfiah berarti Xanthoma yellowma.
Pembaca mungkin bertanya mengapa xanthomas mengembangkan secara lokal,
sedangkan hiperkolesterolemia adalah suatu kondisi umum. Tidak ada jawaban yang
baik, kecuali bahwa banyak xanthomas berkembang di daerah yang lebih terbuka
terhadap trauma, seperti kulit siku. Beberapa lokalisasi tetap misterius: xanthelasmas,
misalnya, adalah benjolan kuning kecil yang berkembang pada kelopak mata atau
hidung di sudut mata. Mengapa sel-sel busa mengembangkan sana (Gambar 3.31)
GAMBAR 3.31 makrofag berisi lipid (sel busa). Dari xanthelasma (titik kuning kecil
di kelopak mata) yang dihapus karena alasan kosmetik.
5) Cholesterolosis dari kandung empedu
Kadang-kadang, kelebihan kolesterol akan didepositkan di mukosa dari kandung
empedu (Gambar 3.32).
GAMBAR 3.32 Cholesterolosis dari kandung empedu (strawberry gallbladder), Tapi
tidak berbahaya yang mencolok perubahan. Benjolan yang berwarna kekuningan dan
punggung adalah submukosa kumpulan sel busa. Dalam skala milimeter.
Fibroblas memiliki reseptor LDL, dan, di wajah, berbudaya fibroblas pertama kali
digunakan oleh Brown dan Goldstein dalam studi mahir. Jadi, tidak terlalu
mengejutkan untuk melihat panjang, tipis, tetapi sel-sel berbusa dalam jaringan

meradang. Ini milik fibroblas juga dapat membantu memahami lokalisasi xanthomas
aneh di tendon (118). Sebuah variasi khusus penyimpanan lipid fibroblas adalah apa
yang disebut sel-sel Ito hati, yang bertindak sebagai reservoir dari larut lemak vitamin
A; mereka tetesan mengandung kolesterol ester dan sekitar 25 persen dari trigliserida
(112). Fibroblas penyimpanan lipid ada juga di paru-paru (117).
Untuk Sum Up:
Patologi dari ester kolesterol sebagian besar patologi sel busa. Lama favorit microscopists,
makhluk kecil yang unik ini adalah bendera untuk lokal tertentu atau gangguan umum yang
mengarah ke ester kolesterol berlebihan. Namun, kami harus mengingatkan para pembaca
bahwa kolesterol tidak lebih, dalam patologi, daripada menciptakan masalah penyimpanan,
melainkan juga terlibat dalam membran sel penyakit (hal 132). Terakhir, kita mengatakan
bahwa kolesterol tidak dapat dipecah-pecah: maka mengapa bahwa dunia tidak lama lalu
menjadi besar, berminyak dump dari kristal kolesterol? Jelas karena ada bakteri yang dapat
mengatasinya (110, 116).

Akumulasi Glikogen and Related Material

Intraselular glikogen adalah tersedia, yang larut dalam air menyimpan energi. Sebagai salah
satu bahan bakar akan berharap yang harus di tangan, sebagian besar adalah bebas dalam
sitosol dan catabolized ada, kami membuat pernyataan yang sama tentang trigliserida tetesan.
Histochemical noda yang mudah untuk glikogen adalah metode PAS (untuk periodik-acidSchiff), didasarkan pada reaktifitas dari kelompok aldehida, yang menghasilkan warna merah.
Lain yang mengandung karbohidrat makromolekul juga memberikan reaksi ini, tetapi tes
sederhana dapat membantu untuk mengidentifikasi mereka: glikogen dapat dihilangkan
dengan menempatkan bagian tidak dicemarkan dalam larutan encer diastase (dalam praktek,
air liur). Dengan elektron mikroskop, glikogen muncul dalam bentuk kumpulan alfa atau beta
terisolasi butiran 150-300 diameter, tidak selalu mudah untuk membedakan dari ribosom;
peresap glikogen dengan perak proteinate adalah membantu (hal 336). Kekuasaan yang
sangat tinggi, partikel beta tampak terdiri dari filamen 30 dengan diameter sampai 200
panjang, dikenal sebagai partikel gamma. Kadang-kadang, partikel glikogen dapat ditemukan
di hampir semua organel (125).

Sebuah gigih legenda tentang glikogen adalah bahwa hal itu dibubarkan oleh fixatives biasa.
Sebenarnya, tidak ada glikogen tampaknya akan hilang oleh biasa solusi glutaraldehid 3
persen digunakan untuk mikroskop elektron. Beberapa hilang Namun, selama noda dari
bagian histologis. Inilah sebabnya mengapa sitoplasma sel hati tikus tampak begitu compangcamping di histologis bagian; empty ruang sesuai dengan glikogen deposito. Hal ini juga
menjelaskan suatu paradoks: sel hati dalam bagian hati manusia diambil postmortem tampak
lebih kompak dan nicer dari sel-sel dari biopsi hati (Gambar 3,33). Mereka tidak lebih bagus
sama sekali. Mereka tampil kompak hanya karena glikogen toko mereka dibakar sampai
selama periode agonal.
Pengetahuan kita tentang patologi selular akumulasi glikogen terdiri, sejauh ini, dari
kumpulan fakta menarik tapi terisolasi.

Sel-sel muda, yang bersandar lebih berat pada glikolisis anaerobik, berisi lebih
glikogen dari sel-sel dewasa; jadi jangan banyak sel tumor, yang memiliki banyak
karakteristik dengan sel-sel muda.

Anoxia kadang-kadang dikaitkan dengan jumlah berlebihan intraselular glikogen,

mungkin karena sel di ambang kematian dan tidak dapat lagi memetabolisme dengan
substrat. Mungkin Mekanisme mendasari munculnya glikogen dan trigliserida dalam
sel-sel di sekitar miokard infark.

Diabetes dapat meningkatkan glikogen intraseluler (130). Dalam diabetes yang tidak
diobati, jaringan yang bergantung pada insulin untuk suplai glukosa mereka, seperti
hati dan otot, menjadi glukosa-kelaparan dan dengan demikian glikogen-habis,
sedangkan jaringan tidak peka terhadap insulin jadi kelebihan muatan glikogen;
sehingga pada tikus dengan alloxaninduced diabetes, glikogen berkurang di hati dan
meningkat di dalam otak. Glikogen deposito besar terjadi juga di ginjal, di bagian
lurus tubulus proksimal, seperti dapat dibuktikan dengan microdissection (132);
mereka mungkin konsekuensi dari glukosa berlebihan. Mikroskop elektron
menunjukkan glikogen keduanya gratis dan tertutup dalam vakuola autophagocytic
besar disebut glycogenosomes (Gambar 3,34) (129).

Glycogenic inti masih sebuah teka-teki sitologi. Sementara belajar jaringan diabetes
selama lalu sebagai 1883, Paul Ehrlich melihat glikogen dalam inti sel hati, sebuah

pengamatan mengejutkan karena jarang terakumulasi inti bahan abnormal. Namun,

penemuan ini ternyata menjadi sebuah kekecewaan karena inti glycogenic hadir juga
dalam hati normal (Gambar 3.35), dalam miokardium manusia, dan dalam berbagai
sel tumor (126). Ada beberapa bukti bahwa glikogen nuklir sebenarnya disintesis
dalam nukleus (127).
GAMBAR 3.33 Dua aspek normal hati, yang diperoleh dengan biopsi (atas) dan di
otopsi (bawah). Pada biopsi, sel-sel hati penuh dengan glikogen, yang telah hampir
menghilang dari autopsi hati.
GAMBAR 3.34 Akumulasi glikogen dalam sel tubulus ginjal tikus yang dibuat
diabetes dengan streptozotocin (yang membunuh sel-sel beta pankreas secara
selektif). Banyak glikogen partikel bebas dalam sitoplasma; lain yang terkandung
dalam glycogenosomes sebagai akibat dari autophagocytosis. Bar = 0,5 m.
(Direproduksi dari [129] dengan izin dari Taylor dan Francis Ltd)
GAMBAR 3.35 Normal hati manusia yang penuh dengan glikogen inti (besar, yang
tampak kosong inti). Pigmen coklat adalah lipofuscin.

Penyakit Lysosomal menawarkan gambar paling mencolok intraselular penyimpanan

glikogen, karena kurangnya enzim lysosomal (banyak glikogen yang berhubungan
dengan

cacat

enzimatik

telah

dideskripsikan)

(hal

148).

Penumpukan glikogen pada lisosom ini agak aneh karena sel-sel biologi sel kita
bahwa glikogen harus degradable dalam sitoplasma. Jawabannya mungkin, tak
peduli seberapa cepat glikogen sitoplasma yang rusak, apa pun mencapai jumlah
lisosom terikat untuk tetap tercerna dan untuk memimpin, selama bertahun-tahun,
untuk penyimpanan besar.

Corpora amylacea dan tubuh Lafora tubuh bulat neuropathologic kepentingan;

keduanya merupakan polimer glukosa (polyglycosans) dan dengan demikian terkait
dengan glikogen. Orang mungkin bertanya-tanya mengapa sistem saraf pusat harus
mengembangkan kekayaan seperti glukosa polimer. Jaringan otak benar-benar
bergantung pada glukosa sebagai sumber energi; mungkin tubuh bola adalah cara
untuk menghadapi neuropathologic dengan kelebihan pasokan glukosa (130, 134).

Corpora amylacea yang tidak ada hubungannya dengan amiloid; nama berarti bahwa mereka
menunjukkan garis-garis konsentris seperti tepung (mylon adalah Yunani untuk pati)
(Gambar 3.36). Mereka sangat umum dan, tampaknya, benar-benar tidak berbahaya. Dalam
hal abu-abu, anehnya, mereka muncul di cabang-cabang berserat astrocytes, menyebabkan
mereka membengkak sangat besar, dengan demikian, dalam satu bagian, mereka akan tampak
ekstraselular. Mereka dapat ditemukan juga di saraf. Elektron mikroskop mereka berhubung
dgn urat saraf (131). Kimiawi mereka terdiri dari bahan glycogenlike (80 persen) dengan
fosfat dan gugus sulfat (135).
Lafora tubuh secara struktural patologis serupa tetapi jauh lebih signifikan. Mereka
ditemukan pada tahun 1911 di neuron dalam kasus myoclonic epilepsi dan sejak itu telah
terlihat dalam kondisi neurologis lainnya. Mereka mungkin juga mewakili penyakit
metabolik umum karena mereka ditemukan dalam berbagai jaringan termasuk hati dan kulit.
Mereka dapat didegradasi in vitro oleh amilase (130). Badan serupa dapat dilihat untuk
muncul dalam tikus diabetes akson (130).
GAMBAR 3.36 Cluster dari corpora amylacea sekitar ventrikel lateral otak manusia. Struktur
ini, yang peningkatan jumlah usia, tidak berhubungan dengan apapun yang diketahui dan
patologi. (Courtesy of Dr TW Smith, University of Massachusetts Medical School,
Worcester, Mass)
Basophilic degenerasi dari miokardium adalah aneh tetapi tidak jarang, umur tergantung pada
perubahan seluler yang terkait dengan metabolisme glikogen, di mana massa basophilic
muncul dalam banyak serat miokard. Kimia, enzimatik, dan spektroskopi studi menunjukkan
bahwa bahan ini berkaitan dengan glikogen (128, 133). Elektron mikroskop itu sebagian
besar berhubung dgn urat saraf, seperti amylacea korporasi.
Akumulasi Pigmen
Ini mungkin terdengar terlalu sederhana untuk menjadi ilmiah, tetapi perubahan warna
mungkin merupakan petunjuk pertama bahwa ada sesuatu yang salah dengan jaringan
tertentu. Perubahan mungkin jelas dengan mata telanjang, atau mungkin terlihat hanya
melalui mikroskop. Sebagian besar bahan-bahan pewarna berasal dari dalam tubuh, meskipun
beberapa adalah lingkungan (167); mereka mungkin intraselular atau ekstraselular. Kimia,
mereka mungkin berbeda seperti jelaga dan hemoglobin, tetapi akan lebih mudah untuk
mempertimbangkan mereka sebagai sebuah kelompok karena mereka semua menyampaikan

pesan umum yang sama: Abnormal color sesuatu yang dapat wrong. Setiap pigmen, tentu
saja, memiliki arti khusus.
Kita tidak akan pernah melupakan kasus 52 tahun pria dengan massa bundar di paru-paru,
ditemukan secara tidak sengaja di X-ray. Suatu biopsi jarum menghasilkan beberapa sel
biasa-biasa saja, ditambah satu sel yang berisi beberapa butir cokelat. Kami berharap mereka
akan mewakili darah yang tidak berbahaya yang diturunkan dari pigmen, tetapi mereka
memberi reaksi melanin. Keberadaan melanin dalam suatu massa di dalam paru-paru
membuatnya hampir pasti bahwa melanoma maligna telah metastasis ke paru-paru. Hal ini
terbukti

kasus;

melanoma

kecil

dari

belakang

lolos

perhatian.

Bahan pewarnaan juga merupakan alat serbaguna eksperimental patologi, untuk noda bagian
dan untuk studi in vivo.
Meskipun pigmen istilah ini sering digunakan bergantian dengan istilah pewarna untuk bahan
pewarna, kita akan mengikuti tradisi yang tepat dan menggunakan pewarna untuk warna
(biasanya buatan) yang membentuk solusi, dan pigmen untuk partikulat, larut warna yang
membentuk suspensi. Tinta biasa adalah pewarna sedangkan tinta india (penghentian partikel
karbon hitam) dan melanin yang merupakan pigmen. Perbedaan biologis penting karena
pewarna dan pigmen eksogen diperkenalkan ke dalam tubuh menemui nasib yang berbeda.
Kita akan kembali ke topik ini dalam bab tentang peradangan (hal. 314).

Pigmen eksogen dalam Everyday Life: Beberapa Contoh

Prototipe dari pigmen eksogen adalah karbon hitam, nama sopan jelaga. Topik sederhana ini
telah mengajarkan kepada kita beberapa pelajaran biologis utama, karena dua sifat-sifatnya:
maka hampir tidak berbahaya, dan sangat hitam biji-bijian bahkan sangat kecil yang terlihat
di bawah mikroskop. Dengan kata lain, ini adalah ideal pelacak.
Dosis harian kami Jelaga
Penduduk kota dikutuk untuk bernapas jelaga, yang discolors paru-paru bagi kehidupan.
Menghitam ini disebut anthracosis (dari bahasa Yunani nthrax, arang, di paru-paru,
anthracosis adalah contoh Pneumonoultramicroscopicsilicovolcanoconiosis, lungdust
disease). Setiap menghirup partikel yang ukuran kurang dari 0,5 m (138) dapat mencapai
alveolus, di mana mereka ditelan oleh makrofag alveolar penduduk. Setelah feat makrofag ini

memperoleh nama baru, debu sel (Gambar 3.37). Jelas mereka tidak bisa tetap di alveolus,
atau ruang udara akan segera tersumbat. Sebagian besar dari mereka melarikan diri sepanjang
pohon bronkial, dari mana mereka menyapu keluar oleh silia dan kemudian menelan atau
batuk keluar. Dalam mouse siklus ini memakan waktu sekitar 27 hari (163).
Surprise! Beberapa menelan karbon hitam dapat mengambil kembali dalam usus (162).
Partikel debu telah ditemukan dalam Peyer's patch, di mana mereka diambil oleh sel M,
fagositik sel-sel epitel khusus dalam mengambil makromolekul dan bahkan bakteri (hal. 535).
Lain mungkin rute dari paru-paru ke usus akan melalui aliran darah, dengan kebocoran keluar
dari venula di Peyer's patch (hal. 317).
Meskipun upaya sel debu, beberapa karbon menemukan jalan ke ruang jaringan ikat di paruparu, yang menjadi hitam penuh dengan makrofag. Partikel-partikel dilakukan di alveolar
penghalang oleh dua mekanisme: beberapa dijemput dan datar transcytosed oleh lapisan selsel epitel alveolus (Tipe 1 pneumocytes); eksperimen, hal ini dapat terjadi dalam waktu 2 jam
(57). Lebih karbon dilakukan di oleh makrofag, yang dapat juga membawa kembali keluar,
karena para penambang terus batuk makrofag hitam tahun setelah mereka meninggalkan
tambang (57). Batch lain makrofag akan membawa beberapa karbon melalui limfatik ke
kelenjar getah bening. Tetapi pada akhirnya, sebagian besar karbon akan tetap terperangkap
di dalam paru-paru dan kelenjar getah bening sampai host mati.
Makrofag tidak hidup untuk seumur hidup manusia. Berapa lama mereka hidup tidak ada
yang tahu; kita menebak adalah bulan atau bahkan bertahun-tahun. Ketika mereka mati,
macrophage lain mengangkat pigmen yang dilepaskan oleh kolega dan memegang mati itu
sampai giliran lewat. Jadi siklus terus berlanjut. Beberapa dimuat makrofag dapat melarikan
diri dari kelenjar getah bening yang menghitam, mencapai saluran toraks, dan terjun ke dalam
aliran darah. Sebagian dari pelarian ini dapat menetap di limpa, tetapi kemungkinan besar
beredar sampai mereka mati, dan pada saat beban pigmen mereka akan diambil oleh daerah
pesisir phagocytes (hal. 316).
GAMBAR 3.37 Dust cells dalam paru-paru manusia: besar, sel oval di ruang-ruang alveolar
penuh dengan butiran karbon hitam, yaitu, jelaga (kanan atas). Sel debu serta makrofag lain
di ruang-ruang alveolar juga mengandung butiran-butiran cokelat dari hemosiderin, mungkin
dari

salah

satu

episode

perdarahan

di

paru-paru.

(180x)

Jelaga bukanlah pemandangan yang luar biasa dalam hati manusia dan limpa (149). Ini
merupakan jalan buntu bagi undigestible partikel; yang mungkin tampak tidak pantas, tetapi
dalam perjalanan evolusi ada sedikit kebutuhan untuk mengembangkan sebuah rute
pembuangan beredar jelaga. Kota adalah perkembangan yang lumayan baru, dan jelaga,
setelah semua, adalah berantakan tapi hampir tidak berbahaya.

Coal Miner's Lung

Di sini kami menyebutkan kondisi ini untuk membuat titik yang bahkan inert. Dusta batubara
pigment hitam lain dapat membunuh (Gambar 3.38). Itu merusak paru-paru, menciptakan
rongga diisi dengan cairan hitam; kertas pertama pada paru-paru tambang batubara ditulis
dalam bagian dengan cairan ini terbatuk oleh seorang penambang (140). Persis mengapa
jaringan paru-paru dipecah tidak mengerti; enzim dapat dilepaskan dengan mengaktifkan atau
mati makrofag, neutrofil, dan / atau bakteri. Kisah sedih batubara miners paru-paru harus
dibaca, tetapi tidak sampai akhir 1969 (140).
GAMBAR 3.38 Bagian dari penambang paru-paru, ringan bernoda. Bahan hitam karbon
(batubara), tetapi ini adalah awal lesi: lanjutan lesi dari paru-paru yang sama akan muncul
mikroskopis sebagai hitam solid. Bulat, titik-titik hitam bebas dalam alveoli makrofag lajang
penuh dengan karbon.

Tato
Tato adalah budaya lain paparan karbon hitam dan lebih berwarna pigmen. Setelah partikel
ditusuk ke dalam kulit, mereka diambil oleh makrofag setempat, dibantu oleh beberapa
monosit tertarik keluar dari aliran darah oleh iritasi tetapi kulit makrofag tetap di mana
mereka berada, tidak seperti paru-paru. Tato seniman mengeksploitasi sikap provinsi ini kulit
makrofag, yang, jika tidak terganggu, cenderung untuk hidup lama mereka tinggal di tempat
yang sama (Gambar 3,39).
GAMBAR 3.39 Tattooed kulit manusia. Pigmen yang terkandung dalam kelompok makrofag
hitam.
Pada saat operasi tato Namun, kulit menjadi meradang dan bengkak. Limfatik datang ke
dalam tindakan dan berangsur-angsur pergi pompa fluida, termasuk beberapa partikel

pigmen. Segera setelah partikel mencapai kelenjar getah bening, mereka terjebak karena
kelenjar getah bening berfungsi sebagai penyaring. Mungkin, selama bertahun-tahun,
beberapa particles entah gratis atau di macrophages akan mencapai simpul (tato cenderung
hilang oleh waktu), tetapi mayoritas pigmen-sarat makrofag akan memegang posisi mereka di
kulit.
Haruskah daerah bertato menjadi meradang lagi di kemudian tahun, makrofag akan naik ke
panggilan, memindahkan, mengalikan, dan mengambil bakteri atau materi asing lainnya.
Setelah itu, banyak yang akan terkuras habis oleh limfatik, menyadari peran seni mereka.
Tato itu akan menjadi buram atau sebagian dihapus (Gambar 3,40) (155).
Secara historis, fungsi menyaring kelenjar getah bening ditemukan oleh Virchow melalui
autopsi seorang prajurit yang telah lengannya bertato 50 tahun sebelumnya. Pigmen merah
dari tato, Cinnabar, juga hadir di simpul dari aksila (164) (lihat Gambar 1.4). Mekanisme ini
secara biologis penting karena kelenjar getah bening dipanggil untuk menyaring banyak
partikel yang tidak diinginkan, seperti bakteri dari fokus infeksi, dan metastasis sel-sel dari
tumor ganas.

Drug-induced Discolorations
Beberapa obat menyebabkan colorations normal meskipun obat itu sendiri tidak selalu
berwarna. Tetracycline terkenal karena properti menjadi calcifying disimpan dalam jaringan,
di tempat yang dapat dikenali oleh warna kuning dan emas fluoresensi (136). Antibiotik yang
tergabung dalam enamel serta dalam dentin (136). Jika tetracycline adalah diberikan pada
wanita hamil, ia menjadi disimpan dalam tumbuh gigi bayi; hasilnya adalah perubahan warna
tak sedap dipandang yang gugur gigi, dan pengembangan dihambat enamel (enamel
displasia). Kami pernah melihat rahang sapi yang disembelih bernoda kuning cerah oleh
kesalahan dalam pakan komersial: overdosis besar tetracycline. Perak nitrat asupan
menyebabkan pigmentasi umum (argyria), dijelaskan pada halaman 279.
GAMBAR 3.40 Makrofag menjadi dimobilisasi dalam peradangan. Waktu: Tattoo dalam
bentuk Woody Woodpecker. Di puncak yang kebetulan reaksi inflamasi (radang kulit) telah
memobilisasi para makrofag, maka gambar tersebut tersebar. Kanan: Kontrol menggambar
untuk para pembaca tidak akrab dengan Woody Woodpecker. [Direproduksi dengan izin dari
Habel EA, Silberberg Aku, Ratu D. Studi peradangan kronis tato merah dengan mikroskop

elektron dan histochemistry. Acta Dermatol (Stock) 1972; 52: 453-461.] (Gambar courtesy of
William Silberberg.)

Endogen Pigmen
Mulai dari warna yang tersedia untuk jaringan mamalia mencakup warna kuning, cokelat,
oranye, merah, dan hitam; empedu hijau juga tersedia. Biru adalah biru terwakili karena
protein plasma ceruloplasmin selalu terlalu encer untuk muncul. Warna biru iris dan kulit
seksual monyet tertentu disebabkan gangguan fenomena, bukan ke langit berwarna pigmen.
Monyet blue skin cokelat muncul jika transilluminated.
Tiga pigmen endogen yang paling umum adalah lipofuscin, melanin, dan feritin /
hemosiderin. Menjadi coklat dan intraselular, mereka tampak seolah-olah histologis serupa
pada bagian (Tabel 3.1)

Lipofuscin
Lipofuscin, juga dikenal sebagai pigmen usia atau mengenakan-dan-robek pigmen, adalah
sangat umum, cokelat, kasar, lipidic, bahan intraselular ditemukan di semua binatang,
termasuk cacing dan lalat, bahkan jamur memiliki beberapa. Karena peningkatan jumlah usia,
ahli biologi telah terpesona sejak itu ditemukan pada tahun 1842 (Gambar 3,41) (150, 157,
167).
GAMBAR 3.41 Tiga aspek lipofuscin. Top: Human miokardium; lipofuscin butiran hanya
menempati ruang yang tersedia, dekat inti (hematoxylin dan Eosin noda). Pusat: Manusia sel
hati (hematoxylin dan Eosin noda). Bottom: Dua autofluorescent butir dari lipofuscin,
menggelembung dari manusia endotelium arteri koroner (bagian beku, diperiksa oleh sinar
UV). (Dipetik dari Joris et al. Lipofuscin dan oksidasi lipid koroner manusia endotelium.
1998; 7: 75-85. Copyright 1998, dengan izin dari Elsevier Science.)
Lipofuscin adalah sebuah pengingat bahwa masalah hidup adalah sementara. Hidup
tergantung pada oksigen, dan lipid seluler cenderung peroxidation (hal. 196), yang membuat
mereka tidak hanya tidak berguna, tetapi tahan terhadap kerusakan enzimatik. Dalam sel,
lipid peroxidized mungkin berasal dari dua sumber: (a) Membrane fosfolipid. Mitokondria,

situs utama dari metabolisme oksidatif, yang paling terkena kerusakan oksidatif. Selular
organel selalu didaur ulang oleh autophagocytosis, tapi cross-linked lipid tetap tercerna
sehingga setiap putaran autophagocytosis akan mengakibatkan yang semakin residu. (b)
lemak netral (trigliserida dan kolesterol ester). Tetesan lemak netral yang hadir dalam
endotelium arteri manusia normal (146), di mana mereka mungkin timbul oleh pinocytosis
lipoprotein (Gambar 3,42). Dalam sel endotel ini, mudah untuk mengikuti peroxidation
lambat dari tetesan lipid, berangkat dari pinggiran ke pusat.
Cara yang baik untuk memahami lipofuscin adalah dengan membandingkannya dengan
linoleum. Linoleum, seperti namanya, adalah diperoleh dari minyak biji rami. Warga Inggris
yang menemukan hal itu sekitar 1860 menemukan bahwa jika minyak biji rami dipanaskan
cukup lama dalam kehadiran oksigen, menjadi lebih gelap dan lebih gelap, kurang dan
kurang berminyak, dan akhirnya berubah menjadi padat. Dalam istilah yang lebih umum, jika
panjang rantai asam lemak teroksidasi progresif, perlahan-lahan mereka kehilangan sifat-sifat
khas lipid. Sebagai warna mereka perlahan-lahan bergeser dari putih ke kuning ke coklat
(Gambar 3,43), mereka menjadi kurang dan kurang larut dalam pelarut lemak, lebih dan lebih
cross-linked, dan akhirnya berubah menjadi suatu massa padat. Pengerasan cat berbasis
minyak didasarkan pada proses yang sama (142).

GAMBAR 3.42 Lipofuscin dalam endotelium manusia arteri koroner, seperti yang terlihat
oleh mikroskop elektron. X = arteri lumen. N = inti sel endotel. L = lipofuscin, berasal dari
oksidasi lipid dari tetesan (bagian tengah yang diambil selama pemrosesan). Bar = 1 m.
GAMBAR 3.43 Progresif autooxidation dari asam lemak tak jenuh pada kertas filter. Waktu
lingkaran: Mengandung asam lemak tidak berwarna. Pusat: Sama setelah 8 months
inkubasi pada 37A C dalam ruang udara; tempat mulai berubah menjadi cokelat. Kanan:
Setelah 18 bulan. (Direproduksi dengan izin dari [143].)
Progresif maturation dari lipofuscin menjelaskan salah satu sifat tunggal: ia dapat ternoda
dengan noda lemak bahkan pada bagian parafin, meskipun seharusnya lipid diekstraksi
selama parafin embedding. Jelas, pelarut seperti xylene tidak dapat mengekstrak lipid sangat
teroksidasi.
Dengan elektron mikroskop yang butiran yang berasal dari fosfolipid-lipofuscin, misalnya di
dalam neuron atau di hati, dipandang terletak pada apa yang disebut sisa tubuh (Gambar 3,44)

(hal. 147), biasanya di perusahaan lipid tetesan, protein, fingerprint structures (sisa-sisa
membran fosfolipid), dan bahan dicerna buruk lainnya, termasuk melanin, serta pigmen besi
(feritin, hemosiderin), yang dapat berkontribusi lebih lanjut oksidasi lipid asli. Tetesan
lipofuscin yang berasal dari lemak netral tidak terikat pada membran (146).
GAMBAR 3.44 butiran dari lipofuscin dalam neuron korteks manusia, dibiopsi dalam proses
operasi tumor otak. The lipofuscin (L) di sini muncul berserabut; itu terkandung dalam tubuh
residu yang juga mencakup tetesan lipid (*). Bar = 0,5 m. (Courtesy of Dr JW Boellaard,
Universitas Bingen, Jerman.)
Histologis, cara terbaik untuk mengidentifikasi lipofuscin adalah untuk memeriksa jaringan
tetap beku di bawah sinar UV: itu menjadi mencolok autofluorescent, biasanya emas atau
oranye dan, kadang-kadang hijau (Gambar 3.41c).
Asal-usul lipofuscin mengatakan bahwa kita tidak dapat mengharapkan untuk menjadi satu,
senyawa kimia tertentu. Cara terbaik adalah dipahami sebagai polimer acak, di mana jenis
molekul lainnya terperangkap atau copolymerized (139). Histochemically, lipofuscin adalah
PAS basophilic dan positif, tetapi juga dapat ternoda oleh fuchsin asam asam yang samacepat metode yang digunakan untuk Mycobacterium tuberculosis, mungkin karena banyak
lemak berperilaku seperti itu bakteri lipid (142). Jika ditangani dengan H2O2 menjadi
teroksidasi lebih lanjut dan dengan demikian bahkan lebih autofluorescent; ini akan
membantu untuk membedakannya dari melanin, pigmen endogen cokelat lain, yaitu
dikelantang oleh perlakuan yang sama. Lipofuscin dapat diekstraksi dengan pelarut lemak
yang kuat, kloroform-metanol (157).
Lipofuscin berlimpah di neuron dan sel-sel miokard, yang dapat terus menumpuk lipid
teroksidasi selama bertahan individu. Dalam hati, jumlah lipofuscin semakin meningkat
dengan usia (Gambar 3,45). Sel-sel hati juga mengandung banyak lipofuscin karena
kehidupan mereka yang panjang dan tingginya tingkat autophagocytosis (sel hati ternyata di
atas segala organel dalam waktu kurang dari seminggu [141]). Sel labil seperti epitel usus,
dengan masa hidup sekitar dua hari, tidak memiliki kesempatan untuk mengumpulkan limbah
metabolik. Namun, ada lipofuscin pada lalat buah, yang tinggal hanya 40 hari atau lebih, dan
pada anjing ini berkembang 5,5 kali lebih cepat dari pada manusia. Tingkat ini sebanding
dengan masa hidup lebih pendek dari anjing, menunjukkan bahwa penanda lipofuscin adalah
tidak hanya usia tapi fisiologis atau relatif umur (157).

GAMBAR 3.45 Progresif akumulasi lipofuscin dalam miokardium manusia. (Direproduksi

dengan izin dari [160].)
Selain usia, faktor lain adalah meningkatkan lipofuscin deposisi tingkat metabolisme yang
tinggi. Hal ini terlihat dalam sel-sel saraf (137) dan bahkan di houseflies, yang cerdik
disimpan di berbagai tingkat aktivitas (158, 168). Mata yang sangat sibuk otot mamalia juga
sangat kaya lipofuscin.
Apa artinya lipofuscin sel? Hal ini sering dinyatakan bahwa lipofuscin meningkat dengan
usia, tetapi tidak menyebabkan penuaan. Namun, beberapa teori lipofuscin damage telah
diajukan (148); sebuah studi baru-baru ini berbudaya fibroblas menunjukkan bahwa aktivitas
proteasome dihambat oleh buatan ditambahkan lipofuscin (156). Jika lipofuscin tidak
mempengaruhi metabolisme sel, itu mungkin efek yang sangat lamban.
Lipofuscin terlibat dalam beberapa proses patologis. Warna coklat atrofik organ, terutama
jantung dan hati, adalah karena berlimpah lipofuscin, yang meningkatkan baik relatif (sel
atrofik menyusut) dan mutlak (atrofi melibatkan autophagocytosis, yang menghasilkan lebih
lipofuscin); maka istilah atrofi cokelat. Kekurangan vitamin E menyebabkan pengendapan
lipofuscin berlebihan di beberapa organ (154, 157). Hal ini dapat dimengerti karena
lipofuscin dihasilkan oleh oksidasi, dan kekurangan gizi vitamin E berarti kurangnya
antioksidan. Akumulasi pigmen khususnya (untuk alasan yang tidak diketahui) dalam sel-sel
otot polos rahim dan usus. Berikut adalah salah satu skenario yang mungkin terjadi pada
penyakit pankreas kronis: insufisiensi pancreas, malabsorpsi lemak hilang,lemak yang
disertai dengan vitamin yang larut lemak E, avitaminosis E dengan pengendapan lipofuscin
dalam usus muscularis dari brown usus syndrome (168).
Melanosis coli yang tidak ada hubungannya dengan melanin. Ini adalah mencolok secara
visual tetapi kondisi tak berbahaya di mana seluruh mukosa dari usus besar (atau kadangkadang hanya satu segmen) adalah seragam hitam, dengan batas yang tajam menuju usus
kecil. The pigment berbagai lipofuscin terdapat dalam makrofag di mukosa; kehadirannya
dikaitkan dengan penggunaan berkepanjangan cathartics dari kelompok anthracene (cascara
Sagrada, senna, lidah, rhubarb)(159). Sebuah penelitian eksperimental di kelinci percobaan
menyarankan mekanisme berikut: asupan obat pencahar yang diberikan, gelombang kematian
sel (apoptosis, hal 210) dalam epitel mukosa, fagositosis dari sel-sel mati oleh makrofa,
pemuatan makrofag dengan tercerna lipid (165).

Sebuah kelompok langka penyakit bawaan sistem saraf, bernama ceroid lipofuscinoses (166),
adalah keturunan ensefalopati di mana sel-sel otak dan sel-sel perifer menyimpan banyak
abnormal dalam jumlah besar lipofuscin; beberapa pigmen dapat ditemukan bahkan dalam
urin.
Ceroid versus lipofuscin.
Membingungkan Ceroid adalah istilah yang mungkin telah hidup lebih lama dari manfaatnya
(142) walaupun tidak semua orang setuju (151, 152, 153). Nama ini digunakan pada tahun
1942 oleh Lillie untuk menentukan pigmen cokelat terlihat dalam hati dari kekurangan gizi
tikus (139). Beberapa ahli kemudian mengusulkan bahwa ceroid diterapkan pada lipid
teroksidasi eksogen asal, dan lipofuscin untuk teroksidasi endogen lipid (147). Mikroskopis
keduanya tidak dibedakan dan dengan demikian perbedaan agak akademis. Hal ini berguna
Namun, perlu diingat bahwa lemak eksogen juga bisa menjadi teroksidasi dan berubah
menjadi cokelat residu seperti yang mereka lakukan in vitro. Itulah pigmen coklat ditemukan
di sinusoidal phagocytes (hal. 316) dari pasien makan intravena dengan emulsi lemak (161).
Asam lemak tak jenuh disuntikkan ke dalam kulit tikus dapat ditemukan satu tahun kemudian
dalam makrofag lokal sebagai butiran kecoklatan (144). Pada waktu itu beberapa lipid masih
ekstraselular, tetapi juga menjadi kecoklatan teroksidasi sebagai massa, membuktikan bahwa
oksidasi juga dapat dilakukan di luar sel.

Melanins
Butiran cokelat di dalam sebuah sel bisa menjadi milik salah satu dari tiga keluarga utama:
lipofuscin, melanin atau pigmen besi. Ada beberapa jenis melanin; semua adalah polimer
hydroxyaromatics acak. Mereka sangat kuno dan sangat stabil molekul: melanin yang
ditemukan dalam kantung tinta dari cumi-cumi yang mati fosil 180 juta tahun yang lalu (177,
179). Meskipun melanin berasal dari bahasa Yunani melas black tidak semua hitam melanins.
Pada jenis mamalia yang berlaku adalah eumelanin coklat gelap (kira-kira melanin proper;
Sebuah subtipe dari eumelanin adalah neuromelanin, ditemukan dalam sistem saraf.
Phaeomelanin adalah kuning atau merah (phai Yunani untuk kelabu; Yunani kuno tidak
punya kata untuk cokelat).

Eumelanin dan phaeomelanin

Eumelanin adalah cokelat-hitam pigmen kulit (174, 176, 177, 188, 189); karena alasan ini
dampak utama pada manusia melanin yang telah, sayangnya, dalam bentuk patologi sosial.
Eumelanin hadir tidak hanya di kulit dan rambut, tetapi juga di epitel pigmen mata dan di
meninges (di mana kadang-kadang muncul melanoma), di deretan inti sepanjang batang otak
(substantia nigra dan lokus hitam kebiruan coeruleus berutang warna dan nama-nama mereka
untuk melanin), dalam sistem chromaffin (adrenal medula, simpatik ganglia), dan dalam
beberapa situs lain.
Pembaca mungkin telah cukup ingat embriologi untuk mengingat bahwa organ-organ yang
mengandung melanin hanya tercantum adalah semua ectodermal asal, seperti sistem saraf.
Patofisiologi melanin yang mencakup banyak link antara sistem saraf, adrenal, dan kulit.
Hanya mempertimbangkan beberapa melanin's prekursor: epinefrin, norepinefrin, dan
adrenochrome (Gambar 3,46). Kita juga harus mengakui bahwa link tersebut tidak jelas;
kulit, setelah semua, tidak bisa lebih jauh dihapus dari sistem saraf pusat. Namun, jika masih
ada yang skeptis yang sulit untuk percaya bahwa melanosit kulit benar-benar memiliki nenek
moyang mereka dalam sistem saraf pusat, Gambar 3,47 memberikan bukti terakhir. Dua-nada
ini cewek, yang biasanya akan putih, lahir setelah feat menakjubkan bedah mikro oleh Nicole
Le Douarin (180, 181). Ketika masih embrio, sebuah segmen dari puncak saraf digantikan
dengan segmen saraf puncak dari embrio puyuh.
GAMBAR 3.46 Melanin, seperti inert seperti apa adanya, memiliki beberapa sangat dinamis
pendahulunya, yaitu berasal dari tirosin neurotransmiter (dopamin, norepinefrin, epinefrin.)
(Disadur dengan izin dari [190].)
GAMBAR 3.47 Membuktikan asal saraf melanosit. Ketika cewek putih ini adalah sebuah
embrio, sebuah segmen cokelat tabung saraf puyuh itu dicangkokkan ke dalam tabung saraf
sendiri, yang dihasilkan dalam garis melintang warna cokelat puyuh. (Direproduksi dengan
izin dari [180].)

Menyusul jadwal bawaan, yang graft mengirimkan sel-sel yang bermigrasi ke kulit, di mana
mereka menjadi melanosit. Sel-sel yang bermigrasi sebenarnya dapat ditelusuri dalam
bagian-bagian mikroskopis karena inti sel puyuh memiliki khas nukleolus (Gambar 3,48).
Menetas anak ayam yang dicangkokkan biasanya tapi dengan cokelat band melintang, puyuh-

jenis bulu; zona ini telah dijajah oleh kawanan pembentukan melanin-sel yang berjalan keluar
dari segmen saraf puyuh puncak.
Pigmen kulit yang dihasilkan oleh melanosit dan dikemas dalam butir (melanosomes) yang,
oleh mikroskop elektron, adalah membran-terikat dan memiliki struktur karakteristik
(Gambar 3,49). Butiran ini diteruskan ke sel epitel sekitarnya (keratinosit) dengan cara yang
mungkin unik dalam biologi: setiap melanosit aktif implan yang butir ke dalam tubuh sel
dekat dengan itu (Gambar 3,50) (171). Di bawah kondisi patologis kegiatan ini dapat
terganggu, sehingga miskin pigmentasi (176).
Setelah di keratinocyte, yang melanosomes mengelilingi nukleus, mungkin untuk melindungi
DNA dari radiasi. Kulit hitam yang melanosomes yang lebih besar daripada yang ada di skin
putih tetap bebas; dalam kulit putih mereka diambil oleh autophagosomes dan sebagian
rusak. Dengan kata lain, itu adalah nomor, ukuran, dan distribusi melanosomes, bukan dari
melanosit, yang menentukan warna kulit.
Kimia, larut eumelanin merupakan polimer dari tirosin, dan phaeomelanin adalah polimer
larut alkali dari tirosin dan sistein. Yang terakhir adalah khas pigmen rambut merah. Ada
bukti bahwa semua melanosit menghasilkan campuran eumelanin dan phaeomelanin.
Eumelanin mudah disintesis secara in vitro tetapi frustrasi untuk belajar karena tidak larut,
memiliki sedikit keteraturan internal, dan memiliki beberapa karakteristik band spektroskopi.
Bobot molekulnya tidak diketahui karena belum disucikan. Alam melanin termasuk 20-50
persen protein, serta tembaga, besi, dan seng.
GAMBAR 3.48 Khas penampilan heterochromatin dalam embrio neuroblasts dari dua spesies
burung. Top: Quail. The heterochromatin membentuk centronuclear besar massa. Bottom:
Chick. Yang heterochromatin rusak tersebar di rumpun kecil. Perbedaan ini memungkinkan
untuk mengikuti perilaku dan migrasi dari sel-sel embrio puyuh dicangkokkan ke cewek. Bar
= 10 m. (Direproduksi dengan izin dari [180].)
GAMBAR 3.49 melanosome Empat tahapan perkembangan seperti yang terlihat oleh
mikroskop elektron dalam melanosit manusia berbudaya. Elektron materi padat mewakili
eumelanin. (~ 80.000 x) (Direproduksi dengan izin dari J Am Acad Dermatol. Bolognia JL,
Pawelek JM: Biologi hypopigmentation. 19: 217-255, 1988.)

GAMBAR 3.50 autograft alami: sebuah pseudopod dari melanosit (M) berisi melanosomes
sedang ditanamkan ke dalam keratinocyte. K = keratinocyte. Dalam kasus khusus ini proses
mencangkok dibuktikan dalam sebuah sel basal karsinoma. Bar = 0,5 m. (Direproduksi
dengan izin dari [171] dan S. Karger AG, Basel.)
Ketika dipelajari oleh resonansi spin elektron, melanin memberikan karakteristik sinyal
organik radikal bebas. Telah diusulkan bahwa sifat radikal bebas eumelanin adalah karena
quinone / hidroquinon / semiquinone kesetimbangan (174)
Sifat-sifat redoks melanin yang telah lama dimanfaatkan dalam histochemistry. Pada pH 4,
melanin butiran perak nitrat untuk mengurangi logam perak. Ini adalah metode klasik untuk
deteksi histochemical melanin (Fontana reaksi), sekarang digantikan oleh yang lebih spesifik
tapi lebih mahal monoklonal antibodi.
Plant melanins adalah catechol melanins, tidak seperti mamalia melanins, yang indola
melanins (177). Reaksi yang menghitam tanaman, seperti yang terlihat pada pisang atau
sepotong apel, tidak selalu menghasilkan polimer, tetapi memiliki hubungan dengan melanin.
Biasanya pada tanaman, polyphenol dan fenol oksidase dipisahkan dalam kompartemen
berbeda; bila dicampur sebagai akibat dari kerusakan, mengubah polifenol oksidase menjadi
Quinones, oksidan yang kuat dan karenanya antibakteri. Dengan demikian, reaksi ini
mungkin berguna tidak hanya pada tumbuhan (191) tetapi mungkin juga pada serangga (192);
tidak

ada

yang

sebanding

terbukti

untuk

mamalia.

Neuromelanin, melanin dari sistem saraf, secara kimiawi cokelat-hitam seperti itu eumelanin
kulit. Namun, ketika dipelajari oleh mikroskop elektron, ia tidak memiliki ultrastruktur
spesifik. Hal ini tidak diasingkan di sel-sel pigmen tertentu seperti melanosit tetapi tinggal di
neuron mana terdapat dalam tubuh residu (Gambar 3,51) bersama-sama dengan lipofuscin
(169). Itu ada di deretan inti di sepanjang batang otak; jumlah total neuromelanin cenderung
menurun dengan usia (157, 170) karena mengandung neuron neuromelanin penurunan
jumlah. Distribusi dan neuromelanin-neuron yang mengandung catecholamine sangat mirip
(183); itu tergoda untuk menyimpulkan bahwa neuromelanin memiliki tujuan detoksifikasi
beberapa molekul dari keluarga catecholamine. Katekolamin adalah turunan dari tirosin,
monomer dasar kulit melanin (lihat Gambar 3,46). Fakta menarik lainnya: albinos punya
neuromelanin, meskipun mereka memiliki sedikit atau tidak ada melanin dalam kulit dan
dalam mata (mereka memiliki masalah penglihatan); karnivora, termasuk manusia, memiliki
jumlah terbesar neuromelanin; tikus tak punya (170).

GAMBAR 3.51 tubuh Residual substantia manusia nigra diperoleh di autopsi. Gelap,
elektron-bahan padat neuromelanin. Bar = 0,5 m. (Courtesy of Dr JW Boellaard,
University of Tubingen, Jerman.)
Melanin dan lipofuscin dapat dikaitkan. Sekitar 70 persen dari pigmen coklat dalam
miokardium adalah lipofuscin; 30 persen adalah melanin. Kedua pigmen yang terkait juga di
sel-sel saraf (169), hati, dan mungkin organ lain (178, 184). Apa korelasi ini berarti tidak
jelas, tetapi ada kesamaan di antara dua pigmen. Keduanya merupakan polimer yang
dihasilkan dari serangan oksidatif substrat tertentu (amina dan asam amino untuk melanin,
lemak tak jenuh untuk lipofuscin); dua proses mungkin kadang-kadang muncul bersamaan
dan menghasilkan campuran polimer (193).
Fungsi yang diketahui tiga eumelanin:

Penyerapan cahaya. Eumelanin menyerap seluruh daerah ultraviolet dan terlihat dari
spektrum melainkan cahaya untuk mengkonversi panas dan dalam proses menjadi
teroksidasi dan lebih gelap (188). Pada intinya, kulit hitam membuktikan menjadi
nilai tabir surya di 13,4 (177). Efek tabir surya bermanfaat karena sinar ultraviolet
karsinogenik. Orang berkulit gelap jauh lebih rentan terhadap melanoma dan kanker
epidermis daripada kulit putih. Kerusakan pada dermis juga berkurang: solar elastosis
(hal. 277) adalah jauh lebih umum di kulit pirang dan individu berambut merah.
Cokelat dan akibat terbakar sinar matahari dari sinar ultraviolet (UV) radiasi. Sinar
UV diklasifikasikan sebagai UV-A, terpanjang (400-315 nm), yang menyebabkan
suntanning dan sangat lemah peradangan; UV-B (315-280 nm), yang juga
menyebabkan sunburn tan tapi; dan UV-C ( 280-200 nm), yang merupakan yg
menghapus kuman penyakit tetapi tidak mencapai permukaan bumi (Gambar 3,52)
(177). Suntanning terjadi dalam dua tahap: (1) dalam beberapa menit dari paparan
sinar UV ada gelap langsung akibat oksidasi melanin; (2) ini memudar di 6-8 jam dan
diikuti oleh peningkatan produksi dan transfer melanosomes dari melanosit untuk
keratinosit, terbukti setelah 2 hari (175).

Wastafel radikal bebas. Banyak spekulasi telah berkembang di sekitar properti ini
melanin. Ada teori radikal bebas penuaan: apakah ini berarti bahwa melanin bisa
memperpanjang hidup? Jawabannya tampaknya tidak ada, tetapi memang benar

bahwa usia kulit hitam lebih baik daripada putih. Anehnya, eumelanin menghasilkan
radikal bebas yang berpotensi merusak saat terkena cahaya matahari (188).

Resin pertukaran ion. Butiran melanin melakukan berperilaku sebagai gumpalan

pertukaran ion-bahan, tapi apakah jumlah ini untuk fungsi yang berguna tidak jelas.
Dalam praktiknya, melanin, sebagai akseptor elektron, mengikat banyak obat, yang
bertindak sebagai donor elektron. Di antaranya adalah kokain, epinefrin, antidepresi
phenothiazines (yang blok reseptor dopamin) dan terutama chlorpromazine, suatu
antidepresan yang digunakan dalam pengobatan keracunan amphetamine. Pasien yang
diobati dengan phenothiazines dapat mengembangkan peningkatan photosensitivity
(176) dan bahkan warna kulit yang aneh (purple rakyat (185).
GAMBAR 3.52 Spektrum elektromagnetik, menekankan rentang ultraviolet. Band
panjang gelombang yang bertanggung jawab atas efek photobiologic paling parah
adalah UV-B. UV-A band memberikan kontribusi untuk penyamakan, dan UV-C band
yg menghapus kuman penyakit. (Disadur dari [187].

Self-kerusakan melanosit dapat diinduksi dengan obat-obatan tertentu, yang oleh karena itu
dapat diterapkan secara lokal untuk daerah overpigmented menipis. Di antara ini adalah
hydroxyanisole, yang menggantikan fenol. Rupanya melanosomes menerimanya sebagai
substrat untuk melanogenesis, dimana tirosinase mengkonversikannya untuk merusak radikal
bebas yang membunuh melanosit (186).
Patologi melanin
Patologi melanin yang sebagian besar adalah masalah peningkatan atau penurunan
pigmentasi (176, 177). Dalam kedua kasus, banyak agen kimia yang terlibat; cacat mungkin
merupakan efek samping dari obat (seperti agen kemoterapi melawan kanker) atau hasil
industri eksposur (182), dan mungkin menjadi permanen. Tidak semua mekanisme diketahui.
Mengerti terbaik mekanisme depigmentation (172) adalah kehancuran autoimun melanosit.
Dibandingkan dengan sel-sel epidermis lainnya, seperti keratinosit, melanosit yang luar biasa
yang rentan terhadap kerusakan kekebalan. Bercak-bercak putih kulit depigmented dikenal
sebagai vitiligo (nama latin kuno yang tidak diketahui asal-usul) diperkirakan muncul dengan
mekanisme seperti itu (hal 593).

Albinisme, karena sebagian atau seluruh bawaan tidak adanya melanin, ditemukan dalam
manusia dan banyak hewan termasuk hewan pengerat, burung, ikan, dan reptil, tetapi pada
dasarnya karena kurangnya tirosinase.
Patches peningkatan pigmentasi muncul saat adrenal dihancurkan (penyakit Addison).
Hipofisis menanggapi penurunan hormon adrenal kortikal oleh adrenotropic meningkatkan
output, yang mencakup dua hormon melanizing: ACTH, terutama yang kortikal stimulan
(yang juga terjadi untuk merangsang melanosit), dan MSH, terutama melanosit stimulating
hormone (yang juga merupakan lemah adrenal stimulan).
Tumor melanoma adalah melanosit; biasanya mereka mempertahankan kemampuan mereka
untuk membuat melanosomes dan karena itu muncul sebagai massa coklat-hitam pada
manusia dan hewan lainnya (Gambar 3,53. Pada saat-saat, bagaimanapun, mereka
mengandung sedikit melanin sehingga mereka tampak tidak berwarna dan diagnosis sulit
kecuali metode khusus digunakan untuk mendeteksi beberapa tanda melanosomes (elektron
mikroskop atau histochemistry). Jika bercak-bercak kulit vitiliginous berhubungan dengan
melanoma, prognosis dari melanoma lebih baik (173): alasan harus jelas.
Untuk Sum Up:
Melanins secara biologis penting tetapi sedikit mengerti. Properti fisika mereka frustrasi.
Masih banyak yang harus dipelajari.

Feritin dan Hemosiderin

Warna berkarat dua intraselular berhubungan erat pigmen, feritin dan hemosiderin,
mencerminkan fungsi vital mereka: besi penyimpanan.
GAMBAR 3,53 Brown orang yg berkeras kepala dengan melanoma primer kepala. (Courtesy
of Dr JC Harshbarger, Smithsonian Institution, Washington, DC)
GAMBAR 3,54 Ekonomi besi dalam manusia dewasa. Melibatkan menyeimbangkan sekitar
4000 miligram pada laki-laki dan 3.500 mg pada wanita. Sel-sel darah merah membawa
2.000 miligram dan sel-sel lain sekitar 1000 miligram. Sisanya disimpan dalam hati, limpa,
dan sumsum tulang sebagai feritin dan hemosiderin. Penyerapan makanan mengkompensasi

kerugian. Hal ini diasumsikan bahwa ada pertukaran antara kompartemen penyimpanan dan
aktif kompartemen. (Disadur dengan izin dari Nancy Lou Makris dan dari [203].)
Sekilas pada Gambar 3,54 memberikan kita beberapa fakta dasar tentang metabolisme zat
besi. Catatan harian kecil uptake: 1-2 millgram, seimbang dengan kerugian kecil yang sama.
Ini berarti bahwa tidak ada jalan keluar utama untuk besi, di luar jejak hilang oleh selular
desquamation (195, 207, 216, 223, 248). Ini juga berarti bahwa cadangan besi sangat penting
untuk mengkompensasi kehilangan darah: darah standar sumbangan 450-500 milimeter berisi
200-250 miligram zat besi (195, 226); jika donor harus bergantung pada makanan untuk
memulihkan keseimbangan, di tingkat 1-2 miligram per hari, pemulihan akan sangat lambat.
Jadi kita perlu toko yang mudah diakses dari besi: tidak ada masalah sederhana, karena zat
besi, meskipun penting, sangat beracun (212, 235, 238) (hal. 194). Alam memecahkan
masalah penyimpanan ini dengan menciptakan molekul protein yang indah berbentuk seperti
hampa manik-manik, apoferritin, di mana atom besi dapat dengan aman disimpan dalam
bentuk trivalen hampir tidak larut, menghasilkan ferritin (Gambar 3,55). Solusi yang brilian
ini begitu kuno yang apoferritin dapat diproduksi oleh hampir semua sel pada hewan dan
tanaman, di kedua sebagai phytoferritin (202, 203, 208, 230).
GAMBAR 3,55 Cross bagian dua molekul feritin. Waktu: Molekul yang mengandung kristal
tunggal oxyhydroxide besi. Kanan: Inner ruang hampir dipenuhi dengan kristal. Titik
mewakili fosfat dan ion lain terikat pada permukaan kristal. (Direproduksi dengan izin dari
Ciba Foundation (Besi metabolisme; vol 51) dan Elsevier / Excerpta Medica / North-Holland,
Amsterdam [217].)
Dalam tabung percobaan dan deposito feritin intraseluler padat berwarna coklat. Baik
deposito tidak terlihat oleh cahaya mikroskop (kecuali bernoda histochemically untuk besi).
Butiran cokelat penyimpanan besi-sel autophagosomes dimuat dengan semidigested feritin;
bahan ini disebut hemosiderin, nama yang dipilih oleh Virchow. Baik feritin dan produk
hemosiderin adalah normal, tetapi mereka dapat hadir dalam jumlah yang berlebihan (230).
Molekul yang feritin mengingat virus tertentu. Ini terdiri dari 24 subunit silinder sangat mirip
berkumpul untuk membentuk sebuah kotak 130 diameter dengan sudut membulat dan kamar
internal sekitar 70 (lihat Gambar 3,55. Pada setiap wajah terdapat empat subunit dan pori
sekitar 10 di diameter. Ferrous ion berdifusi melalui pori-pori ke dalam lubang inti di mana
mereka berkumpul di kristal besi oxyhydroxide (FeOOH) (196, 211, 217). Ferrous ion,

bagaimanapun, tidak bisa masuk ke kisi-kisi kristal; sehingga Fe + + ion yang baur ke dalam
pori-pori yang entah bagaimana teroksidasi untuk Fe + + saat mereka lulus. Hal yang
sebaliknya terjadi ketika besi diekstrak; ini berarti bahwa mengurangi agents apa pun yang
mereka dapat bea

harus berdifusi ke dalam pori-pori dan mencapai permukaan kristal

(Gambar 3,55 ( 208). Besi dapat dimobilisasi dari feritin oleh superoksida dari diaktifkan
leukosit (198).
Berat molekul apoferritin adalah 441.000 daltons. Loading maksimal kapasitas sekitar 4.300
unit FeOOH (oxyhydroxide besi), dan molekul feritin rata-rata mengandung sekitar 2000 di
antaranya. Satu atau lebih kristal dapat FeOOH dalam inti, mereka juga mengandung fosfat,
mungkin sebagai kenajisan. Sub-unit protein apoferritin ada dua macam, H (jantung, atau
berat) dan L (untuk hati, atau cahaya); mereka hadir dalam proporsi yang berbeda, yang
mungkin menjelaskan adanya beberapa isoferritins (205).
Dengan elektron mikroskop kekuatan yang sangat tinggi, kulit protein dari molekul feritin
dapat diuraikan oleh prosedur yang dikenal sebagai menodai negatif (Gambar 3,56 (227).
Pada umumnya transmisi electron mikrograf shell terlalu transparan untuk membuat gambar,
tetapi inti besi berdiri sebagai titik kecil, yang menjadikannya salah satu dari sedikit molekul
langsung dikenali oleh mikroskop elektron. Properti ini dimanfaatkan secara eksperimental;
bila perlu untuk memvisualisasikan makromolekul yang tak terlihat oleh diri mereka sendiri,
trik standar adalah untuk mengikat mereka untuk molekul feritin (Gambar 3,57).
GAMBAR 3,56 molekul feritin, negatif bernoda dan terlihat oleh kekuatan tinggi elektron
mikroskop. Top: Cahaya cincin mewakili protein shell. Arrow menunjuk ke shell patah. F:
Molekul sarat dengan besi. J: Molekul bebas dari besi atau tidak ditembus oleh media
kontras. Bar = 200 .... Bottom: inti yang padat di sebelah kiri, baik mewakili beban besi
yang moderat atau penetrasi dari media kontras. Di tengah adalah molekul apoferritin tanpa
kontras. Di sebelah kanan, feritin yang sangat sibuk dengan besi. Bar = 100 ....
(Direproduksi dengan izin dari [227].)
GAMBAR 3,57 feritin elektron mikroskopis sebagai label untuk tidak terlihat makromolekul.
Sebuah lubang di membran fibroblast manusia adalah mengambil partikel LDL, ukuran yang
ditampilkan dalam inset. Partikel sendiri tidak terlihat, tetapi label feritin menunjukkan
bahwa mereka yang hadir. Bar = 0,1 m. (Direproduksi dengan izin dari [236].)

Histochemical reaksi
Baik hemosiderin feritin dan bereaksi positif terhadap uji histochemical besi. Dengan besi
ferrocyanida mereka menghasilkan Prusia indah biru (Gambar 3,58. Sel-sel darah merah,
bagaimanapun, tetap merah karena hemoglobin adalah besi terikat erat di dalam heme dan
tidak tersedia untuk reaksi biru Prusia (Gambar 3.59.)
Tidak ada perbedaan antara histochemical feritin dan hemosiderin namun, oleh mikroskop
cahaya, yang menyebar noda biru menunjukkan sitoplasma feritin bebas, sedangkan
hemosiderin

hadir

sebagai

butiran,

yang

sesuai

dengan

phagosomes.

Pada otopsi, jika warna berkarat organ menunjukkan adanya kelebihan zat besi pigmen,
mudah untuk melakukan tes biru Prusia, sebuah tes positif bisa sangat spektakuler (Gambar
3.60.) Yang lebih sederhana tapi berbau busuk prosedur untuk menyeka permukaan dari
jaringan dengan amonium sulfida: reactable besi histochemically langsung berubah hitam
akibat pembentukan sulfida besi. Kedua reaksi warna tanggal dari mid 1800-an (231). Besi
sulfida juga bertanggung jawab atas perubahan warna hitam terlihat terutama pada bagian
bawah hati di autopsi. Dalam hal ini H2S disediakan oleh bakteri kolon.
GAMBAR 3,58 Hemosiderin dalam ginjal manusia karena kronis, hemolisis kelas rendah
yang disebabkan oleh katup aorta prostetik metalik (St Jude katup). Waktu: The cokelat
deposit di tubulus adalah direabsorpsi hemosiderin berasal dari hemoglobin. (Hematoxylin
dan Eosin noda). Kanan: Similar bagian bernoda untuk besi (Perls Prusia reaksi biru.)
GAMBAR 3,59 jaringan granulasi Manusia di lokasi pendarahan (umur tidak diketahui,
mungkin minggu) (Perls Prusia reaksi biru). Biru titik dan garis-garis yang sarat dengan
hemosiderin makrofag. Para kelompok butir kekuningan bilirubin, tidak dicemarkan karena
tidak mengandung besi. Top: sel-sel darah merah dalam pembuluh gagal noda, karena besi
hemoglobin terikat erat dan tidak akan tersedia dalam reaksi histochemical.
GAMBAR 3,60 Dua iris cirrhotic yang sama hati, dari kasus hemochromatosis. Kanan:
Segar, jaringan tidak diobati. Warna yang berkarat menyingkapkan kehadiran pigmen besi
(hemosiderin, feritin). Titik ringan mewakili wilayah-wilayah regenerasi hati. Waktu: Serupa
histochemical slice setelah reaksi untuk besi. Prusia yang dihasilkan besi biru menunjukkan

bahwa di mana-mana, di stroma serta dalam sel hati. Skala dalam milimeter.

Patologi of Iron Overload

Lokal Iron Overload
Ketika sel-sel darah merah tumpah ke hutan kolagen jaringan, mereka bertahan selama
beberapa waktu: beberapa jam sampai beberapa hari. Makrofag setempat (dilihat oleh
mikroskop elektron) tampaknya tidak terlalu bersemangat untuk menyerang penyusup ini,
mungkin karena mereka memancarkan sedikit, jika ada, eat mea sinyal (beberapa melakukan
hemolyze). Setiap macrophage dapat mengambil beberapa sel darah merah. Sebagai
mencerna phagosomes hemoglobin, electron mikroskopi menunjukkan titik-titik hitam kecil
feritin memadati sitosol dari macrophage (Gambar 3,61: jelas retikulum endoplasma
merespons dengan menuangkan molekul baru apoferritin, yang menangkap atom besi secepat
mereka akan dihapus dari hemoglobin (197). ini tanggapan dari macrophage sangat cepat:
eksperimental, makrofag yang mengelilingi sebuah massa partikel menyuntikkan oksida besi
feritin sitoplasma menunjukkan molekul-molekul dalam waktu 4 jam (234); dalam kultur
jaringan, penundaan menyusut untuk menit (204).
GAMBAR 3,61 Bagian dari macrophage dalam synovium dari sendi lutut manusia
mengalami pendarahan terus-menerus. Beberapa siderosomes ditampilkan, satu berisi massa
kristalin feritin. Tidak feritin dapat dikenali pada orang lain; hal itu mungkin berubah menjadi
hemosiderin. Banyak titik-titik kecil dalam sitosol sesuai dengan feritin bebas partikel;
mereka lebih elektron padat daripada ribosom. Bar = 0,3 m. (Courtesy of Dr J. Bhawan,
Boston University School of Medicine, Boston, MA.)

Sekarang autophagocytosis set di: di sana-sini retikulum endoplasma kecambah dari

macrophage membran ganda yang mengelilingi sebidang sitoplasma penuh dengan molekul
feritin dan sequesters itu untuk membentuk suatu autophagosome khas, juga disebut
siderosome (234). Besi-loaded molekul feritin sedang tegang dan dipadatkan menjadi butiran
cokelat dari hemosiderin. Dengan elektron mikroskop yang siderosomes mengandung
beberapa molekul feritin dikenali, kadang-kadang bahkan mengkristal, dicampur dengan
sampah padat yang sebagian dicerna feritin dan lepas besi inti dari hidro-hidroksida besi,
FeOOH (Gambar 3.61.)

Feritin dan mewakili siderosomes toko besi, yang berisi 20-25 persen dari total besi tubuh
(lihat Gambar 3,54. Molekul yang sibuk, transferin (214, 219), bertindak sebagai pesawat
ulang-alik antara sumber zat besi dan sel-sel yang perlu it: besi diserap dari usus masuk ke
dalam darah, di mana ia diambil oleh transferin.
Dibandingkan dengan feritin (yang dapat menimbun truckload. Dari besi, sampai 450.000
atom), transferin agak seperti sepeda: ia dapat membawa dua atom. Sel-sel yang perlu zat
besi untuk mereka gunakan sendiri transferin untuk mengikat membran mereka melalui
reseptor spesifik, kompleks reseptor diinternalisasi, besi dilepaskan, dan transferin
dikembalikan ke permukaan untuk didaur ulang.
Berapa lama waktu yang diperlukan untuk feritin dan hemosiderin untuk mengembangkan
dari menumpahkan darah? Pertanyaan dapat dari medicolegal penting dalam menentukan usia
luka (221). Eksperimen, setelah suntikan darah ke kulit, Prusia positif reaksi biru ditemukan
setelah 24 jam pada tikus dan tikus (229), tetapi tidak pada kelinci (225). Pada manusia, yang
pertama dideteksi histochemically jejak yang ditemukan setelah 50-72 jam (239). Pada
tingkat biokimia, seperti yang telah disebutkan sebelumnya, waktu yang dibutuhkan untuk
sintesis apoferritin atas perintah menit. Kita dapat menyimpulkan bahwa penundaan antara
perdarahan dan munculnya dibuktikan histochemically besi tergantung pada kepekaan
metode. Dengan rutin noda, itu terletak di sekitar 24-48 jam.

Catatan:
The makrofag di situs cedera tidak mempertahankan hemosiderin mereka selamanya; itu
perlahan-lahan disappears atas months diduga karena besi secara perlahan ditransfer ke
makrofag sumsum tulang dan limpa, yang ditunjuk penjaga bank besi. Bagaimana transfer ini
modal antara makrofag ini disusun tidak diketahui.
Pathology dari eye hitam karena hemoglobin breakdown membuat orang bertanya-tanya
apakah tampilan yang indah warna daun di musim gugur mungkin disebabkan oleh kerusakan
klorofil yang sebanding. Jawabannya adalah ya dan tidak: yang kuning dan jeruk terutama
karena karotenoid, biasanya hadir dalam daun, tapi ditutupi oleh klorofil, dan phaeophytins
terdiri dari klorofil yang kehilangan magnesium. Beberapa pohon mensintesis pigmen biru
(anthocyanin), mungkin sebagai tabir surya untuk mencegah klorofil dari radikal bebas
menghasilkan merugikan (209).

Sistemik Iron Overload

Penderitaan serius ini dapat berupa bawaan (genetik hemochromatosis) atau tidak disengaja
(hemochromatosis sekunder, sebelumnya disebut hemosiderosis) (195, 203, 218, 226, 233,
237, 238). Dalam kedua kasus yang sama organ yang dipengaruhi, tetapi kerusakan lebih
parah dalam bentuk bawaan.
Hemochromatosis genetik, penyakit autosomal resesif, secara luas dianggap jarang, tetapi
sebenarnya itu adalah yang paling umum gangguan genetik; dengan prevalensi sekitar 1: 300.
Heterozigot tidak akan terpengaruh, tetapi prevalensi mereka adalah 1: 20 (237).
Hemochromatosis pasien (9:1 jantan / betina) menyerap setiap hari, dengan alasan yang tidak
diketahui, 1-3 ekstra mg besi; selama bertahun-tahun ini menyebabkan kelebihan deposit
hemosiderin dan sesuai damage di banyak jaringan, khususnya di sendi (maka nyeri sendi),
hati (sirosis, lihat Gambar 3,60, jantung (fibrosis), kelenjar endokrin (diabetes,
hipotiroidisme), dan kulit (sebuah perubahan warna kecoklatan, karena hemosiderin dan
melanin). Kombinasi dari diabetes dan kulit gelap penyakit ini telah memberikan nama
keluarga bronze diabetes. Hal ini sangat disayangkan, karena dalam banyak kasus gejala awal
adalah nyeri sendi, dan pada saat bronze dan diabetes muncul, kartilago artikular yang rusak
parah. Future dokter berhati-hatilah.
Mekanisme kerusakan artikular: besi menghambat enzim bersama pyrophosphatase; ini
memungkinkan kristal pirofosfat untuk mengembangkan, menyebabkan chondrocalcinosis
(hal 260). Mekanisme kerusakan pada jaringan lain termasuk besi-induced peroxidation
membran lipid, merusak fungsi mitokondria (212), lisosom, dan organel lain (194, 232).
Fibrosis tersebut diberikan untuk besi-induksi stimulasi sintesis kolagen (237).
Pada tahap awal, pengobatan ini cukup sederhana, bahkan, itu didasarkan pada metode
Hipokrates klasik: mengulangi pertumpahan darah, untuk membuang kelebihan zat besi (195,
226).
Hemochromatosis sekunder yang paling sering terjadi sebagai akibat dari transfusi darah
berulang. Bayangkan seorang pasien dengan bentuk kronis anemia yang memerlukan
transfusi berulang; dan ingat bahwa besi tidak memiliki cara untuk meninggalkan body
kecuali dalam jumlah minimal. Setiap transfusi menyediakan 200-250 miligram besi
tambahan; sebagai akibatnya, deposit hemosiderin mengembangkan seluruh tubuh, seperti

pada bentuk bawaan, dengan sedikit perbedaan-perbedaan (misalnya, dalam hati, sebagian
besar berada di hemosiderin sel Kupffer agak daripada dalam sel-sel hati) (195, 226).

Besi, hemolisis, dan Infeksi

Hemolisis intravascular terjadi di banyak pengaturan dan melibatkan lebih banyak daripada
besi yang berlebihan, tetapi kita harus menyebutkan secara singkat di sini karena sangat jelas
menunjukkan langkah-langkah penanggulangan tubuh: (a) Pengambilan dari hemoglobin
untuk kolam asam amino dan (b) Pengambilan dan daur ulang atom besi. Ikuti diagram
Gambar 3,62
(a) Retrieval hemoglobin. Jika banyak sel darah merah hilang oleh hemolisis
intravaskular, beberapa hemoglobin yang larut dalam plasma pasti lolos melalui
glomeruli (ingat bahwa filter glomerulus permeabel terhadap molekul-molekul yang
lebih kecil Thana 60-70 kilodaltons, dan hemoglobin adalah sekitar 40 kilodaltons ).
Namun, dalam perjalanannya di sepanjang tubulus ginjal, beberapa dari hemoglobin
ditemukan oleh endositosis (Angka 3,58, 3.62).
Sementara itu, setiap hemoglobin yang beredar bebas dalam plasma ditangkap oleh
protein khusus, haptoglobin (ha Pto adalah bahasa Yunani Oei bind).
Kompleks berakhir di hati, di mana ia didaur ulang. Jika banyak hemoglobin bebas
hadir dalam plasma, sebagian dioksidasi untuk methemoglobin (ferrihemoglobin),
suatu senyawa berwarna cokelat di mana empat atom trivalen besi. Akhirnya,
beberapa dari hemoglobin bebas akan berkurang dengan sendirinya hemes, tetapi ini
juga bisa segera ditangkap oleh albumin dan oleh hemopexin protein, dan lagi-lagi
kompleks

ditemukan

oleh

sel-sel

Kupffer.

Methemoglobin, ketika terbentuk di dalam sel-sel darah merah, dapat dengan mudah
direduksi menjadi hemoglobin (220). Ketika berkembang di menumpahkan darah itu
mungkin catabolized seperti hemoglobin. Hal ini tidak dapat dikenali mikroskopis.
Akhir-akhir ini telah menjadi penting dalam radiologi karena dengan sifat-sifat
magnetik: perdarahan otak baru-baru ini terlihat oleh resonansi magnetik nuklir
karena kontras yang disediakan oleh isi methemoglobin (199).
(b) Retrieval dari besi. Sekarang mari kita lihat apa yang terjadi pada hemes itu, penjaga
besi (Gambar 3,63.) Kebetulan bahwa keempat dibawa oleh masing-masing hemes

molekul hemoglobin dapat dilepaskan cukup dengan mudah dari globin.

Begitu mereka telah meninggalkan globin, yang hemes pecah dan atom besi
dibebaskan. Sejak saat itu, dua bagian dari heme asli mengikuti rute terpisah; cincin
yang rusak menimbulkan bilirubin (hal. 117), dan besi menemukan jalan ke dalam
sel-sel sekitarnya, mungkin oleh hitching tumpangan pada molekul transferin
beredar.
GAMBAR 3,62 Kemungkinan nasib hemoglobin dilepaskan oleh sel-sel darah
merah. Salah satu molekul yang mengandung besi dapat phagocytized. Fagositosis
(ekstrim

kanan)

yang

dilakukan

oleh

pesisir

atau

jaringan

makrofag.

GAMBAR 3,63 Tiga jalur berkontribusi pada pembuangan dari molekul heme. J:
cincin heme tetap utuh dan polimerisasi pigmen hitam. B: cincin heme rusak terbuka
dan kehilangan besi; bilirubin terbentuk. C: besi dimasukkan ke dalam ferritin dan
didaur ulang oleh transferin.

Salah satu fitur yang menjalankan seluruh metabolisme besi adalah kaskade mengherankan
perangkap molekuler ditetapkan untuk bebas penangkapan besi dan molekul yang
mengandung besi (224). Singkatnya:

Free hemoglobin terikat oleh haptoglobin (1:1).

Heme ditangkap oleh hemopexin (1:1).

Kelebihan heme terikat oleh albumin (2:1).

Free besi dalam plasma ditangkap oleh transferin (2:1).

Free besi di sekret ditangkap oleh laktoferin (2:1).

Free besi disimpan dalam apoferritin (sekitar 4000:1).

Apa tekanan evolusi yang dapat menghasilkan mekanisme perangkap ini? Alasan yang jelas
adalah konservasi besi, tetapi kasus yang kuat dapat dibuat juga untuk pertahanan terhadap
infeksi (201)

Besi ini sangat penting bagi pertumbuhan bakteri yang dapat dianggap sebagai faktor
virulensi (200). Ketika bakteri menyerang jaringan, mereka menemukan diri dalam sebuah
dunia di mana hampir semua besi tersembunyi di dalam sel ada dalam cairan interstisial,
tetapi hampir seluruhnya terikat untuk transportasi protein. Apa yang tersisa terlalu sedikit
untuk mendukung pertumbuhan bakteri (215). Menariknya, transferin dikenal sebagai protein
bakteriostatik perannya lama sebelum dipahami. Ketika telah ditambahkan ke bakteri budaya,
menghambat pertumbuhan bakteri. Sekarang kita tahu bahwa itu melakukannya dengan
sequestering besi. Untuk bertahan hidup tidak ramah seperti jus, bakteri telah diuraikan
kompleks mekanisme besi-menyambar. Strategi utama mereka adalah untuk mengeluarkan
molekul yang disebut siderophores yang memiliki afinitas kuat untuk besi.
Ada banyak bukti bahwa infeksi nikmat besi (240). Pada tikus, sebuah nonlethal Escherichia
coli dosis disuntikkan ke peritoneum menjadi mematikan jika disertai dengan hanya 20
miligram hemoglobin (Gambar 3,64) (206). Hemolisis luas dikaitkan dengan infeksi,
terutama di peritoneum: pengaturan klasik adalah rembesan darah dan bakteri ke dalam
rongga peritoneum dari loop terjepit usus (224). Iron sepsis dapat terjadi setelah overdosis
besi (228) dan pada bayi bahkan setelah dosis terapeutik (206). Ironi serupa adalah bahwa
baik berarti refeeding dari populasi kelaparan transferin plasma dengan kadar rendah dapat
menyebabkan saturasi transferin dan meningkatnya serangan malaria, menunjukkan bahwa
infeksi protozoa juga ditingkatkan dengan besi (224). Hypoferremia mungkin merupakan
adaptasi

di

bagian

dunia

di

mana

infeksi

umum

(222).

Sekali lagi, lebih banyak tidak selalu lebih baik

GAMBAR

3,64 Besi nikmat infeksi. Atas dua kurva: Tinggi angka kematian pada tikus

diinokulasi intraperitoneally dengan 107 Escherichia coli, dicampur dengan baik Fe3 + atau
hemoglobin. Dua bawah kurva: E. coli disuntikkan sendirian, atau dengan haptoglobin
hemoglobin +, menginduksi infeksi yang sangat ringan (tidak ada kematian). (Disadur
dengan izin dari [206]. Hak Cipta 1982 oleh Asosiasi Amerika untuk Kemajuan Ilmu
Pengetahuan.)

Bilirubin
Jika melanin mempengaruhi jalannya sejarah, bilirubin melakukannya juga, dengan cara yang
berbeda. Sesuai namanya, bilirubin adalah mamalia pigmen empedu. Warna kuning yang
terang (Angka 3,59, 3,65) memukul imajinasi orang-orang Yunani dan Hindu yang sangat

kuat sehingga mereka dianggap yellow bile untuk menjadi salah satu dari empat komponen
dasar tubuh manusia. Kami masih mengacu pada teori ini ketika kita menuduh seseorang
yang bersifat empedu (252).

GAMBAR 3,65 Cluster kuning-cokelat bilirubin kristal di tepi infark limpa (kiri). Kosong
cracks adalah gambar negatif dari kristal kolesterol, sering terlihat di jaringan nekrotik. Di
sebelah

kanan

inti

milik

terutama

untuk

makrofag

sekitar

infark.

GAMBAR 3,66 Skeleton pigmen empedu. Porfirin cincin yang rusak terbuka dan atom besi
hilang. (Dari Hematin senyawa dan empedu pigmen, Lemberg R, Legge JW (ed.) [250].
Copyright 1949 John Wiley & Sons. Dicetak ulang dengan izin dari John Wiley & Sons,
Inc)

Bilirubin (249) adalah tumpukan cincin porfirin yang pecah terbuka dan kehilangan besi
(Gambar 3,66). Sekali rusak, cincin porfirin yang indah tidak akan pernah bisa diperbaiki dan
harus dihilangkan melalui empedu (Gambar 3,63). Ketika keluar ini terhambat atau
kewalahan, tingkat bilirubin dalam darah meningkat dan menyebabkan sakit kuning.

Pembentukan bilirubin
Bilirubin dapat dibentuk di mana saja di tubuh. Telah sulit untuk memberantas kepercayaan
yang keliru bahwa pigmen empedu terbentuk hanya dalam yang liver bahkan Virchow lebih
tahu (256). Jalur dari heme untuk bilirubin menyiratkan dua langkah utama (244, 245, 247,
250):
1) Breaking membuka cincin heme, suatu reaksi oksidatif. Dalam proses, atom besi
menurun, dan molekul yang dihasilkan biliverdin. Methene jembatan yang rusak
hilang sebagai karbon monoksida (CO). CO ini sebagian dihilangkan oleh napas,
sehingga kadaluarsa CO dapat digunakan sebagai ukuran hemoglobin breakdown.
2) Mengurangi biliverdin ke bilirubin. Karena semua sel mengandung protein heme
sebagai sitokrom, setiap jenis sel dapat terbentuk bilirubin selama katabolisme
protein tertentu ini. Makrofag, bagaimanapun, menghasilkan bilirubin dari heme

pada skala yang lebih besar saat mereka mencerna sel-sel darah merah, inilah
sebabnya intraselular dan ekstraselular bilirubin selalu appear di time sekitar
menumpahkan darah (Angka 3,59, 3,65).

Virchow melihat kristal yang berwarna-warni dan beralasan bahwa mereka mungkin
bilirubin, namun ia tidak benar-benar yakin, sehingga ia menyebutnya hematoidin (nama
sekarang sedang dijatuhkan). Dia cukup terbawa oleh warna (257).
Hematoidin adalah salah satu kristal yang paling indah kita kenal dengan .... Ketika seorang
wanita menstruates muda, dan rongga vesikel Graafian, dari sel telur yang telah diekstrusi,
menjadi penuh dengan darah beku, yang haematine [hemoglobin] secara bertahap dikonversi
ke haematoidine, dan kita kemudian temukan di tempat sel telur telah lain yang indah-dalam
warna merah haematoidine kristal, yang tetap sebagai kenangan terakhir dari episode ini.
Catatan:
Bilirubin yang oranye-merah pada saat sangat terkonsentrasi: bilirubin singkatan dari bile
Reda
Lingkaran kuning bilirubin umumnya terjadi terlalu dalam massa dari jaringan nekrotik
seperti infark baru-baru ini, 1-2 milimeter dalam tepi. Ini tidak mudah dijelaskan karena
gangguan heme biasanya digambarkan sebagai sebuah proses intraselular enzimatik, dan
karena itu ia seharusnya tidak terjadi di jaringan yang mati. Kami mengusulkan untuk
mendamaikan fakta-fakta sebagai berikut. Oksidatif awal pembukaan cincin heme dapat
diperoleh juga secara in vitro; itu memerlukan molekul oksigen dan reduktor (yang disebut
digabungkan oksidasi) (254). Berikutnya, mengurangi langkah memang memerlukan sebuah
enzim, tetapi enzim masih bisa melayang-layang di area sel yang baru saja meninggal, dan
kombinasi yang tepat oksidasi dan pengurangan mungkin juga ada tepatnya di pinggiran
sebuah infarct.

Penampilan mikroskopik cahaya

Diagnosis bilirubin disarankan oleh ekstraselular jarum emas dan rhomboids sekitar tidak
begitu-baru perdarahan. Kecil, berwarna kekuningan atau butiran kristal di makrofag dapat
dibedakan dari feritin dan hemosiderin jika reaksi besi adalah negatif: tentu saja, bilirubin

tidak mengandung besi (lihat Gambar 3,59, 3,66). Masih digunakan adalah Gmelin reaksi
dengan asam nitrat yang diusulkan pada tahun 1826 oleh kimiawan Jerman Gmelin, yang
juga menemukan istilah ester dan keton.
Ada perbedaan yang aneh dalam perilaku bilirubin. Sekitar massa menumpahkan darah orang
akan berharap bahwa kedua heme pigmen yang diturunkan, feritin dan bilirubin, akan muncul
dalam jumlah yang kurang lebih sama dan pada waktu yang sama. Mereka tidak. Dalam
bagian jaringan, bilirubin muncul terlambat, dalam jumlah kecil, dan kadang-kadang tidak
sama sekali. Mungkin mudah terbawa oleh albumin, atau mungkin memang bentuk (kita lihat
banyak kuning di memar) tapi karena lemak-larut itu dibubarkan keluar dari jaringan selama
prosedur embedding. Bilirubin memang dapat diekstraksi dari jaringan dengan kloroform
(256).

Racun
Bilirubin yang sangat beracun. Anehnya, para pendahulu biliverdin tidak berbahaya. Burung
dan reptil dengan bijaksana menghentikan gangguan heme pada titik dan hanya
menghilangkan pigmen hijau di empedu, tetapi mamalia mengambil kesulitan secara aktif
mengubah biliverdin tidak berbahaya menjadi senyawa beracun dengan menambahkan dua
atom hidrogen.
Kejanggalan ini mungkin dijelaskan oleh masalah diperkenalkan oleh plasenta. Janin harus
menyingkirkan dari pigmen empedu dengan mentransfer ke ibu; plasenta Namun, kedap
untuk

biliverdin

tetapi

tidak

untuk

bilirubin

(248).

Karena larut dalam lemak, bilirubin dapat melintasi membran sel dan membunuh sel-sel,
mungkin dengan efek beracun pada mitokondria (253). Untungnya, untuk mencapai setiap sel
yang bilirubin harus mengapung melalui air ekstraselular. Karena kelarutannya dalam air
sangat rendah, efek racun biasanya dihindari. Selanjutnya, sedikit tidak larut dalam air adalah
segera diambil oleh bahwa semua tujuan-molekul pembawa, albumin (hal. 85). Hanya sekitar
1 persen dari bilirubin tetap bebas. Albumin deposito muatannya bilirubin dalam hati, yang
konjugat dengan asam dan excretes glucuronic dalam empedu. Mekanisme ini melindungi
kita dari keracunan bilirubin di semua tetapi kasus yang paling parah penyakit kuning.

Toksisitas bilirubin bebas dengan baik dibuktikan dalam sebuah strain tikus yang disebut
Gunn tikus, di mana bilirubin konjugasi hati kekurangan; bilirubin terakumulasi dalam
interstitium dari papila ginjal, yang menjadi nekrotik (Gambar 3,67) (242, 243).
GAMBAR 3,67 Toksisitas bilirubin. Papila ginjal dalam Gunn tikus. Tikus ini menderita
cacat bawaan dalam konjugasi bilirubin dan menjadi kuning; bilirubin terkonsentrasi di ujung
papila. Papila adalah nekrotik dan tampak gelap karena konsentrasi berat bilirubin. Bar = 100
m. (Direproduksi dengan izin dari [242].)
Pada janin dan bayi baru lahir, bagaimanapun, hati konjugasi bilirubin adalah rendah karena
sistem enzim yang diperlukan (sitokrom Pa 450) belum sepenuhnya dikembangkan. Bahaya
dapat muncul bila bayi mengembangkan penyakit kuning yang parah. Hal ini dapat terjadi
baik di dalam rahim oleh Rh atau ABO inkompatibilitas dengan darah ibu, atau setelah
kelahiran ketika bayi baru lahir umumnya mengeliminasi kelebihan sel darah merah, yang
tidak lagi diperlukan karena transportasi oksigen dari paru-paru jauh lebih efisien daripada
melalui plasenta . Apa pun penyebab penyakit kuning pada bayi baru lahir, jumlah kecil
bilirubin unconjugated dapat menyebabkan kerusakan pada sistem saraf pusat di mana pun
penghalang darah-otak belum sepenuhnya berkembang. Bilirubin merembes keluar dari
kapiler dan masuk ke sel-sel dari materi abu-abu, terutama dalam nukleus basal, dalam
jumlah cukup besar untuk noda mereka kuning. Maka nama Jerman Kernicterus, sakit kuning
dari inti. Kondisi ini jarang terjadi di hari kita, melainkan mengakibatkan kematian atau
kerusakan otak (241, 255). Salah satu faktor risiko kernicterus adalah obat-obatan seperti
antibiotik tertentu yang bersaing untuk albumin sebagai pembawa (lihat Gambar 3.15).
Perawatan pencegahan yang digunakan dalam tahun-tahun sebelumnya adalah keajaiban
biologi sel diterapkan. Bayi yang beresiko keracunan bilirubin diberi fenobarbital untuk
mendorong pembentukan dalam hati retikulum endoplasma halus dan dengan demikian Pa
"450, yang membantu para bilirubin konjugasi (hal. 142). Hari neonatus kuning terpapar
cahaya terang; ini untuk mengkonversi bilirubin photoisomers (photobilirubin), yang dapat
dikeluarkan dalam empedu bahkan tanpa konjugasi (248, 251). Sayangnya, lama pemaparan
terhadap cahaya terang (fototerapi) terluka retina tender dari banyak bayi yang baru lahir
sebelum bahaya tak terduga ini ditemukan dan mata tertutup (246).

Hematin

Hematin adalah pigmen hitam yang berasal dari hemoglobin. Terbuat dari cincin porfirin utuh
yang telah ditumpahkan oleh molekul globin (Gambar 3,68); mereka teroksidasi besi untuk
trivalen, tegas terikat, dan tidak histochemically reaktif (250). Tidak memberikan reaksi biru
Prusia khas hemosiderin dan feritin.
Hematin dalam patologi sebagian besar terjadi sebagai gangguan, tetapi menarik pada
beberapa account.

Hematin adalah suatu gangguan pigmen. Hematin, sayangnya, artefactually

berkembang pada jaringan yang sedang diperbaiki dalam nonbuffered, asam formalin.
Sel darah merah tertumpah hemes mereka dan menjadi dibumbui dengan butiran
hitam dari hematin, untuk kecemasan yang berpikiran estetis patolog dan
kebingungan dari mahasiswa kedokteran (Gambar 3,69). Artefak umum ini tidak
boleh menyesatkan, karena itu akan tidak mungkin untuk pigmen hitam yang akan
naik kuda-kudaan pada sel-sel darah merah; di malaria itu akan berada di dalam selsel darah merah. Pelajarannya adalah bahwa jaringan harus tetap dalam buffered
formalin pada pH 6.9-7.5 (263).

Hematin berkembang in vivo di hematoma (yaitu tumpah darah dalam jaringan). Ini
adalah keyakinan kita sendiri, berdasarkan pengalaman mikroskopik; literatur adalah
diam pada subjek. Arti dan nasib hematin dalam menumpahkan darah tidak diketahui.

Pigmen malaria adalah berbagai hematin. Parasit malaria Plasmodium, hidup di dalam
sel darah merah, hemoglobin mencerna dan melindungi diri dari produk-produk
beracun oleh polimerisasi heme mereka ke hemozoin (Gambar 3,70 (258, 260, 262).
Antimalaria chloroquine yang bekerja secara tepat dengan menghambat polimerisasi
ini (264 ). Ketika diparasiti sel darah merah mati, pigmen hitam mereka berakhir di
sinusoidal phagocytes (hal. 316), maka warna gelap malaria hati dan limpa. Setelah
ini

terletak

di

phagocytes,

zat

yang

tidak

berbahaya.

GAMBAR 3,68 Hematin, blok bangunan dari beberapa pigmen hitam. Porfirin cincin
yang utuh; besi yang teroksidasi ini tidak tersedia untuk reaksi histochemical. (Dari
Budavari S et al. (Eds.): The Merck Index: An bebas bahan kimia, obat-obatan, dan
biologi, 11th ed. Rahway, NJ, Merck & Co, Inc, 1989, hal 723.)

GAMBAR 3,69 Darah venula infark ini berisi pigmen hitam. Ini adalah hematin,
artefak yang jelas, tetapi kecenderungan untuk memicu hematin pada monosit /
makrofag adalah dijelaskan. Mungkin permukaan sel-sel ini memiliki reseptor untuk
hematin?

GAMBAR 3,70 malaria pigmen (hemozoin, mirip dengan hematin) dalam makanan
vakuola (V) dari parasit malaria Plasmodium gallinaceum (P) di dalam sel darah
merah (R). Bar = 0,2 m. (Direproduksi dengan izin dari [258].)
Satu-satunya fitur hematin tabungan adalah bahwa hal itu dapat digunakan untuk terapi
porphyrias, gangguan sintesis heme (261). Bahkan ada itu beracun.
Untuk Sum Up:
Ada tiga jenis pigmen cokelat endogen (lipofuscin, melanin, pigmen yang diturunkan dari
darah) secara biologis mirip bahwa mereka semua bagian dari kehidupan normal. Namun,
darah yang diturunkan dari pigmen yang unik karena mereka dapat menjadi racun; besi itu
sendiri adalah atom yang berbahaya, dan hematin pigmen heme yang diturunkan juga
beracun, dan begitu juga besi bilirubin bebas. Sejalan dengan itu, ada penyakit yang
disebabkan oleh pigmen yang berhubungan dengan darah (misalnya, hemochromatosis, sakit
kuning, porphyrias karena kesalahan dalam biosintesis heme), sedangkan tidak ada contoh
penyakit akibat efek lipofuscin atau melanin; memang, melanin detoksifikasi mungkin
merupakan polimer.

1.4 PATOLOGI OF THE ORGANEL

Ada banyak cara untuk mengenali penyakit seluler. Dalam Bab 3, kita menggunakan selular
abnormal kehadiran isinya. Sekarang kita akan melihat apa yang kita dapat belajar dengan
mempelajari individu organel seluler.
Prelude: Sebuah Kategori Baru Penyakit, Protein Misfolding
Ketika kami meninjau perubahan patologis masing-masing organel seluler, kita harus
mengakui dasar, mekanisme molekular penyakit yang diakui sepenuhnya pada akhir 1990-an
(2): protein misfolding, yang mendasari banyak intraselular dan ekstraselular patologi. Yang
misfolding biasanya diikuti dengan agregasi, karena protein misshaped mengekspos beberapa
domain hidrofobik batin mereka, yang lengket dan memimpin molekul berkumpul menjadi
fibril atau cluster. Agregat ini cenderung menimbulkan masalah baik di dalam maupun di luar
sel (3). Telah dikemukakan bahwa dalam keadaan tertentu mungkin kehadiran mereka
pelindung, tetapi hal ini hanya dapat perkecualian yang langka. Untuk memahami grup ini
penyakit, ini akan membantu untuk memahami bagaimana mereka menemukan (3). Antara
tahun 1850-an dan 1980-an, dunia kedokteran berjuang untuk menjelaskan kelompok
penyakit kronis yang aneh, berhubung dgn urat saraf, bahan protein (amiloid) diendapkan di
dalam jaringan, sangat banyak di luar sel. Hal ini dimengerti bahwa kimia ada banyak jenis
amiloid protein. Pada 1990-an, misteri itu terpecahkan: langkah besar telah dilakukan dalam
bidang struktur protein dan lipat, dan amyloids ternyata khas protein yang salah lipat,
sebagian besar terdiri dari filamen (pita) terbuat dari prekursor dikenal. Berbekal pengetahuan
ini, patolog dalam beberapa tahun terakhir mencari massa protein lain yang mungkin cocok
dalam konstelasi amiloid; beberapa terkenal tapi tampaknya tidak berhubungan badan
intraselular tiba-tiba berubah menjadi amiloid-seperti, misalnya, tubuh Mallory pada hati
pecandu alkohol, maka tubuh Lewy neuron dalam penyakit Parkinson, para plak penyakit
Alzheimer. Untuk penemuan-penemuan yang relatif baru ini, kami sangat berutang budi
kepada karya perintis awal amyloid orang, sebagian besar terdiri dari patolog. Namun, tanpa
pemahaman yang disediakan melalui protein modern ilmu pengetahuan, bidang ini patologi
seluler tidak akan sama sekali lapangan melainkan petak-petak pengamatan yang tidak
berkaitan.
Setiap sel, seperti sekarang kita mengerti, menghadapi tugas membingungkan mengurus
sendiri 2 milyar molekul, yang mungkin 10.000 atau 20.000 jenis (1). Molekul-molekul ini
tidak mengapung di sekitar seperti dalam sup tetapi penuh sesak padat seperti agar-agar yang

mereka tempati 20-30 persen dari ruang (4, 6). Sampai titik tertentu berkerumun ini
membantu individu untuk melipat molekul seperti yang diperlukan, tetapi dapat juga
memiliki hasil yang berlawanan, dimana sebanyak 30 persen dari molekul yang dihasilkan
adalah salah lipat dan harus dikoreksi atau dihancurkan (5). Untuk efek ini, retikulum
endoplasma (ER) yang dilengkapi dengan kontrol kualitas aparatur: protein yang salah diberi
label dengan ubiquitin, dipijat oleh stres protein (Bab 5), dan diperbaiki, atau diarahkan ke
proteasomes untuk kehancuran. Jika kewalahan proteasomes atau dihambat oleh beberapa
agen beracun, efek mengerikan misfolding dipercepat dan dikalikan, seperti yang akan kita
lihat.
Bab ini akan mencakup dampak protein yang salah lipat di dalam sel, dan cerita yang
menakjubkan dari prion. Interstisial deposisi protein yang salah lipat (klasik amiloid) akan
dibahas dalam Bab 7 bersama dengan ekstraselular patologi.
Patologi dari Cell Membrane
Kulit Cella SD kami patient adalah suatu organ yang kompleks kita harus menggambarkan
secara singkat sebelum kita menjelajahi dengan patologi. Dalam pengertian evolusi, membran
sel adalah organel tertua: dengan melampirkan sebuah ruang yang menciptakan premis
seumur hidup. Walaupun memiliki analogi dangkal dengan kulit, ia melakukan lebih banyak
fungsi daripada kulit, menjadi batas fisik maupun organ kontak, pengakuan, adhesi,
komunikasi, pertukaran, respirasi, dan bahkan pencernaan. Itu harus divisualisasikan sebagai
sebuah pergeseran, menggeliat karpet, ditaburi dengan domains khusus junction, mikrovili,
caveolae, lipid rakit, saluran dari segala macam (8) tersembunyi di bawah lapisan luar tebal
yang melapisi lembaran yang lebih tipis-gelembung sabun tekstur, fosfolipid bimolecular
brosur. Sheet ini, sebenarnya suatu fluida (58), bersama-sama hang walaupun molekul tidak
dihubungkan oleh ikatan kovalen. Ada sekitar 5 juta per square molekul lipid mikrometer
((Jim) (1), terus menari-nari dan berputar, distabilkan oleh molekul kolesterol spasi di antara
mereka. Molekul yang kolesterol itu sendiri begitu bebas bahwa mereka dapat pop masuk dan
keluar dari seprai, berubah tempat dengan kolesterol di dalam lingkungannya. Protein
molekul mengapung di lapisan lemak ini; mereka yang mendalam akhir kadang-kadang
berlabuh oleh unsur-unsur ropelike Sitoskeleton, berunding beberapa stabilitas ke petak
membran. overlay yang berbulu, glikokaliks (sweet cover), dibuat dari molekul-molekul
protein dan karbohidrat; itu sebenarnya lebih asam daripada manis karena cukup ion H +
dapat mengelilingi sel untuk menciptakan lingkungan pH 5 atau lebih rendah (57). kimiawi
glikokaliks mungkin terlihat relatif sederhana, tetapi itu sebenarnya sangat canggih. The

glikokaliks membawa kode yang mungkin sama pentingnya dengan kode genetik, yang
bertanggung jawab atas pengakuan berbagai fungsi pada sel yang hidup tergantung (51).
Kemungkinan kerusakan fungsi dalam suatu sistem yang kompleks sangat besar (9, 11, 15,
16, 61, 65, 70, 71). Banyak dari membran sel gangguan bawaan, tetapi tidak mempengaruhi
semua sel: yang mungkin akan mematikan. Hanya satu (blebbing) dapat dilihat oleh
mikroskop cahaya; mayoritas berada bahkan di luar jangkauan elektron mikroskop.
Klasifikasi umum belum ada; Gambar 4.1 menawarkan sekilas tentang jenis utama. Kami
akan mengomentari beberapa.
GAMBAR 4.1 Gangguan membran sel: diagram dari 16 jenis yang paling umum.
Trauma: Penyembuhan luka-luka Cell
Topik ini dibahas dalam Bab 5 (hal 191).
Blebbing
Blebbing adalah gejala yang paling umum penyakit akut selular. Hampir semua jenis
penghinaan akan menyebabkan sel-sel untuk mengembangkan tonjolan, disebut Blebs, lepuh
atau berbentuk seperti balon yang terikat pada sel dengan leher yang sempit (Gambar 4.2).
Blebs sangat banyak seperti lepuh; mereka mengandung cairan dengan sedikit sitoplasma
organel atau tidak sama sekali (66). Beberapa Blebs menggentas dan hanyut, seperti yang
telah diamati in vivo (21); kecil dapat menarik kembali; beberapa mungkin akhirnya
meledak. Blebbing terjadi begitu cepat setelah kerusakan sel, dalam detik atau menit, yang
telah menjadi (bersama dengan mitokondria pembengkakan) yang sangat sensitif selular
indikator penderitaan. Namun, jika Anda melihat Blebs pada mikrograf elektron yang
dipublikasikan, berhati-hatilah; seperti bengkak mitokondria, Blebs dapat mengembangkan
juga sebagai hasil dari fiksasi miskin (33). Ini bisa sulit untuk memutuskan apakah mereka
signifikan atau artefactual. Spesimen histologi biasa adalah tetap dengan standar kurang ketat
daripada yang diperlukan untuk elektron mikroskop, yang berarti bahwa bagian parafin penuh
dengan Blebs. Untungnya, mereka begitu lemah bahwa mereka praktis tak terlihat, hanya
yang khawatir tersangka mikroskop elektron di mana-mana.
GAMBAR 4.2 Waktu: Normal sel hati tikus diinkubasi dalam buffer. Kanan: serupa sel yang
blebbing setelah 30 menit 'inkubasi dengan dua agen beracun (dicoumarol dan menadione).
Pembentukan Blebs muncul untuk mencerminkan ketidakmampuan sel untuk menjaga
hubungan antara Sitoskeleton normal dan permukaan membran. Mikrograf elektron scanning.

Bar = 3 fjwn. (Direproduksi dengan izin dari [32]. Hak Cipta 1982 oleh Asosiasi Amerika
untuk Kemajuan Ilmu Pengetahuan.)
Blebbing belum tentu mengancam kegiatan untuk sel. Eksperimen terkontrol (54)
menunjukkan bahwa beberapa Blebs dapat dibalik (hal 698). Di sisi lain, ledakan di sebuah
lepuh anoxic sel hati dapat menjadi pukulan terakhir untuk sebuah sel dengan menyebabkan
luka pada membran plasma (31, 36). Dengan mikroskop cahaya, sebuah lepuh dapat terlihat
jelas hanya ketika ia dikelilingi oleh media padat seperti plasma, agak seperti gelembung
udara dapat dilihat dalam air. Lubang bundar begitu umum dalam plasma dari pembuluh
darah tidak lain hanyalah Blebs tetap buruk yang timbul dari sel-sel endotel atau leukosit
(Gambar 4.3). Tiroid adalah khusus (belum terpecahkan) kasus. Banyak patolog percaya
bahwa epitel folikel normal mungkin atau mungkin tidak membawa Blebs (Gambar 4.4)
(43A, 47A); mereka menafsirkan beberapa Blebs sebagai reabsorption tetesan, bukan seolaholah epitel telah mengambil gigitan keluar dari koloid. Jadi, kita berurusan dengan tetap
buruk atau dengan epitel hiperaktif? Sudah saatnya bagi seseorang untuk melakukan
eksperimen terkontrol baik untuk menyelesaikan masalah ini.
GAMBAR 4.3 fiksasi Blebs sebagai artefak dalam kelenjar getah bening. Blebs timbul dari
sel-sel endotel dilihat sebagai menekan-keluar lubang di plasma. Blebs timbul di interstitium
tidak mudah dideteksi oleh mikroskop cahaya (la "m bagian; toluidine noda biru).
GAMBAR 4,4 Blebbing dari sel-sel epitel dalam folikel tiroid manusia. Yang Blebs dibuat
terlihat oleh koloid yang mengisi folikel. Artefak, perubahan yang signifikan, atau beberapa
dari masing-masing?

Mekanisme Blebbing
Sebuah lepuh mengembangkan di mana sepetak sel membran telah menjadi terputus dari
lapisan Sitoskeleton (23); oleh mikroskop elektron ini adalah ciri khas Blebs. Setelah
kehilangan dukungan, membran sel tonjolan keluar, menunjukkan bahwa itu berada di bawah
tekanan: tekanan hidrostatik baik yang dihasilkan oleh kontraksi sistem aktin-myosin dari
seluruh sel (55), tekanan osmotik (23), atau keduanya. Patogenesis ini akan menjelaskan
fenomena aneh yang kita sukai untuk memanggil retroblebbing: di beberapa epitel, di bawah
tekanan iskemia (68, 69) atau agen beracun seperti etanol (13), Blebs berkembang sangat
cepat dari permukaan basal sel-sel epitel. Akibatnya, histologis ruang yang jelas berkembang

antara sel-sel epitel dan membran basal. Akhirnya, seluruh epitel lembar bisa lepas landas.
Mekanisme yang mungkin: Blebs tidak dapat dengan mudah memeras di puncak sel, yang
ditutupi oleh hutan lebat mikrovili. Dalam serat jantung, yang terbungkus dalam sarcolemma,
Blebs disebabkan oleh iskemia squeezed tetap bawah sarcolemma (50).
Sel-sel darah merah bentuk jarang Blebs karena membran yang tegas berlabuh cytoskeletons
mereka, mungkin sebuah ukuran keselamatan dalam pandangan hidup turbulenr mereka.
Namun, mereka gudang submicroscopic vesikula in vitro jika mereka kehabisan ATP (59).

Praktis digunakan untuk blebbing

Biologi sel cerdik blebbing telah berubah menjadi alat yang berguna secara eksperimental.
Blebbing terinduksi secara kimiawi, diikuti oleh penumpahan dari Blebs, telah digunakan
sebagai sumber membran sel murni (43). Ironisnya, metode terbaik untuk mendapatkan
diulang seperti blebbing adalah memperlakukan sel-sel dengan formaldehida, fiksatif standar.
Hal ini tidak mengherankan bahwa bagian histologis Blebs penuh.
Kegagalan Pompa Membrane (akut Cellular Pembengkakan)
Fisiologi sel mengajarkan bahwa sebagian besar menghabiskan lebih dari 30 persen energi
mereka untuk menjaga pompa natrium bekerja (1). Jika pasokan energi tiba-tiba gagal
(misalnya, karena pasokan darah terputus), pompa akan gagal (hal. 79). Tak seorang pun
dapat melihat sebuah pompa ion yang cacat, tapi hasil dari kegagalan adalah dramatis dan
predictable swelling sel akut contoh sempurna Virchow pernyataan bahwa yang fisiologi
patologi dengan hambatan. Dari premis ini harus jelas bahwa pembengkakan selular adalah
umum dan dapat berkembang sangat cepat dan (hingga suatu titik) reversibel (35).
Jika menantang melampaui point of no return, sel mati yang bengkak (oleh oncosts, hal 203).
Organel internal sering berpartisipasi dalam pembengkakan, terutama mitokondria.
Catatan:
Kita tidak pernah melihat bengkak anoxic fibroblast dalam jaringan, namun fibroblas dapat
membengkak reversibel dalam media hipotonik (24). Kami tidak memiliki penjelasan. Sel
darah merah juga, tidak tampak membengkak dalam jaringan iskemik, meskipun mereka
memiliki pompa natrium. Ini beruntung karena sel-sel darah merah harus memeras melalui
kapiler; jika mereka pernah menjadi kembung, mereka akan memblokir jalan sama sekali.
(Mungkin mereka membengkak sedikit. Yang hematokrit darah vena 1-2 persen lebih tinggi

daripada di darah arteri, yang akan jumlah yang 2.5- 5 persen pembengkakan.) Hal ini
kemungkinan bahwa faktor-faktor selain pompa natrium campur tangan dalam patogenesis
pembengkakan sel akut, seperti kekakuan struktur internal.
Hanya contoh ekstrim pembengkakan mudah mengenali di histologis bagian: sel-sel yang
terkena terlihat lebih besar, vacuolated, dan lebih transparan, seolah-olah kelebihan air yang
telah diencerkan sitoplasma; istilah yang usang hydropic degeneration menggambarkan aspek
ini. Derajat lebih ringan pembengkakan sulit untuk mendeteksi karena penggandaan volume
hanya menunjukkan 26 persen kenaikan berdiameter, yang dapat dengan mudah melarikan
diri pemberitahuan (41).
Apa bahaya pembengkakan selular? Pertama, buncit membran bisa menjadi bocor dan / atau
meledak. Ini dapat dibuktikan dengan menempatkan sel-sel darah merah dalam larutan
hipotonik: mereka membengkak, akhirnya membiarkan hemoglobin untuk melarikan diri.
Dengan percobaan yang sama dapat menunjukkan bahwa lubang-lubang di membran dapat
dibalik (56). Kedua, pembengkakan selular secara tidak langsung dapat berbahaya karena
menempati ruang. Sel-sel bengkak dapat memampatkan kapiler dan menghambat aliran
darah, dengan hasil bencana, terutama di otak (hal. 712); komplikasi yang sama dapat muncul
dalam hati jika hepatosit membengkak dengan air (Gambar 3.5) atau dengan lemak (Gambar
3.14).
Catatan:
Sel dapat juga membengkak, meskipun fungsi membran normal, oleh peningkatan tekanan
osmotik internal (dalam sorbitol mekanisme, hal 79). Jenis pembengkakan berkembang jauh
lebih lambat.
Perubahan dalam Fluidity dari Cell Membrane
Di bawah mikroskop kita tidak bisa berharap untuk melihat cacat kimia dalam sel membran,
tetapi kita dapat melihat efek mereka. Terutama menarik adalah cacat kimia yang
menyebabkan perubahan dalam fluiditas membran.

Kelebihan kolesterol
Ingat bahwa molekul kolesterol dimasukkan ke dalam sel membran sebagai stabilizer dan
bahwa mereka dapat bergerak masuk dan keluar, bertukar dengan kolesterol dalam cairan

sekitarnya. Sel darah merah jumlah mereka sama dengan bahwa dari molekul fosfolipid. Jika
plasma mengandung terlalu banyak kolesterol, kelebihan ini menyeimbangkan dengan
selaput sel darah merah, yang menjadi kelebihan beban (25-65 persen) dan kaku (44). Hal ini
menyebabkan sel-sel darah merah untuk mengembangkan bentuk berduri aneh (Gambar 4.5).
Sel abnormal ini (acanthocytes, dari cantha, duri) yang dikeluarkan oleh limpa. Urutan ini
dapat diproduksi secara eksperimental, tetapi hal itu terjadi secara alami dalam pecandu
alkohol dengan sirosis hati, yang memiliki kolesterol dalam exces mereka yang rendahdensity lipoproteins (62).
GAMBAR 4.5 Scanning mikrograf elektron dari acanthocytes, berduri sel darah merah
dirusak oleh kelebihan kolesterol dalam membran. (Direproduksi dengan izin dari [14], hak
cipta 1973 oleh Springer-Verlag.)

Efek alkohol
Alkohol adalah obat bius ringan, dan bekerja pada membran mirip anestesi lainnya.
Keracunan alkohol akut memiliki disordering fluidifying atau efek, yang dapat menjelaskan
peningkatan sensitivitas terhadap obat yang benar-benar mabuk individu (63). Keracunan
alkohol kronis efeknya berlawanan; sebuah mekanisme adaptif membuat selaput lebih kaku
dan kurang sensitif terhadap obat-obatan. Adaptasi ini juga bisa dihubungkan dengan
kecanduan (29).
Beberapa perforasi dari Cell Membrane
Salah satu bahaya yang terpapar adalah sel-sel kerusakan pada membran plasma oleh agen
yang menyebabkan perforasi luas, cukup berat untuk menyarankan perbandingan dengan
saringan. Agen ini dapat menargetkan komponen tertentu dari sel membran (fosfolipid,
kolesterol) atau membran secara keseluruhan.
Target: phospholipids
Phospholipases termasuk enzim penting dalam metabolisme lemak (Gambar 4.6); mereka
berhubungan dengan membran plasma dan lisosom, mungkin di semua sel. Jumlah besar
yang dikeluarkan oleh pankreas jus, dan ketika tumpah (seperti pada pankreatitis akut),
mereka menyebabkan kerusakan besar. Peristiwa bencana ini menjelaskan mengapa
phospholipases adalah komponen hampir semua racun ular (19, 20, 67). Enzim-enzim

tersebut berbahaya dalam dua cara: mereka dapat mencerna membran sel secara langsung,
dan mereka mengubah molekul fosfolipid menjadi deterjen, yaitu, menjadi lebih jauh
menghancurkan membran-perangkat, oleh bagian kecil dari salah satu asam lemak. Ini
bekerja sebagai berikut. Sebuah molekul fosfolipid seperti lesitin adalah berkaki dua dan
kasar silinder; diamputasi salah satu kakinya membuatnya berbentuk baji (Gambar 4.7).
Irisan ini disebut lysolecithin karena lyses sel darah merah. Mudah untuk memahami bahwa
lembaran membran sel fosfolipid akan cenderung untuk berkumpul kembali ke bola micelles
(Gambar 4.7). Melalui mekanisme ini, membran sel yang berlubang atau hancur.
GAMBAR 4.6 Struktur molekul fosfolipid. Panah: Obligasi diserang oleh phospholipases A1,
A2, C, atau D. (Direproduksi dengan izin [60].)

GAMBAR 4.7 Gangguan membran sel oleh lysolecithin. Lesitin adalah komponen normal
dari membran sel; ketika sebuah fosfolipase terpecah dari salah satu asam lemak-kaki,
menjadi lysolecithin, sebuah molekul berbentuk baji yang dapat memecah lipid bilayers ke
micelles. (Dimodifikasi [40].)

Target: membran kolesterol

Saponin Echinodermata tanaman dan racun yang mengganggu membran sel dengan
menggabungkan dengan kolesterol. Prinsipnya sangat efektif (Gambar 4.8). Pada dasarnya,
agen ini berfungsi sebagai deterjen (saponin berarti soap-like). Primal orang telah dikenal
ribuan tahun yang saponin dapat digunakan tidak hanya sebagai sabun, tetapi juga untuk
menangkap ikan. Dilarutkan dalam air, mereka menghancurkan fungsi insang, dan perut ikan
gilirannya up (64).
GAMBAR 4.8 Perforasi yang dihasilkan oleh saponin dalam membran lipid buatan,
campuran lesitin dan kolesterol. Saponin mengikat dengan kolesterol dan menghasilkan
gangguan di selaput sel sebanding dengan yang dihasilkan oleh lysolecithin (Gambar 4.7).
Bar = 0,1 m. (Courtesy of Dr M Bangham, Cambridge, Inggris.)
Target: seluruh sel membran
Judul yang lebih deskriptif untuk agresif ini sel-strategi perforantes digunakan secara luas di
alam akan weaponized pori-pori. Terdiri dari penyemprotan permukaan sel target pendek,

kaku tabung mikroskopis atau dengan protein yang akan berkumpul di dalam sel membran
dan menghasilkan tabung tersebut. Itu rencana jelas adalah untuk menciptakan lingkaran
segudang luka dan untuk menjaga mereka tetap terbuka. Alasan untuk ini agak rumit dan
prosedur mengerikan: sel yang terluka tidak bleed mengucur deras seperti binatang yang
terluka. Sebuah sel tunggal luka menutup dalam hitungan detik (hal. 191); maka kebutuhan
untuk beberapa luka dan untuk perangkat agar tetap terbuka sehingga mereka dapat menguras
ion penting. Untuk tujuan ini, sel menggunakan majelis molekul mirip dengan saluran
membran normal tapi weaponized yaitu, macet di open posisi. Rincian pada pembangunan
pori-pori ini akan diberikan kemudian dalam membahas melengkapi (hal 353).
Strategi membunuh rumit ini digunakan di alam dalam berbagai kesempatan: (1) oleh
pembunuh perforins limfosit, (2) oleh plasma, yang berisi sekitar 20 protein mampu perakitan
dalam beberapa detik untuk membuat sel-atau bakteri-perforantes mesin yang disebut
komplemen (hal. 353); dan (3) oleh defensins, molekul antibakteri disekresi oleh beberapa sel
usus; makrofag dan neutrofil juga menggunakan defensins, tetapi mereka mengeluarkan
mereka hanya ke fagositik vakuola. Defensins digunakan juga oleh tanaman. (4) Magainins
yang dikeluarkan oleh kulit katak Afrika (mereka ditemukan karena kodok tidak nonaseptic
menjadi terinfeksi setelah operasi). (5) Selain itu, banyak bakteri racun yang terlibat, seperti
colicins dari Escherichia coli dan alpha-hemolysin of Staphylococcus aureus (pori-pori, tentu
saja, menjelaskan hemolisis), serta beberapa antibiotik dan agen antijamur (11). Pori
weaponized desain yang jelas tidak dipatenkan.

Gangguan Membrane Reseptor

Dijalin ke dalam sel membran berjuta reseptor yang dapat berfungsi dalam banyak cara.
Penyakit-penyakit ini reseptor membran juga telah disebut penyakit sel komunikasi (48).
Beberapa contoh mengikuti.

Diperoleh Gangguan
Rangsangan berlebihan dari reseptor oleh toksin

Contoh klasik adalah rangsangan berlebihan oleh toksin kolera. Orang yang terinfeksi Vibrio
cholerae hanya memiliki satu masalah, fenomenal hilangnya cairan oleh usus, yang disebut
diare air beras. Kerugian ini dapat jumlah 20-30 liter dalam satu hari. Namun, biopsi usus
menunjukkan bahwa mukosa usus masih utuh, tidak ada luka atau peradangan reaksi apa pun.
Apa yang terjadi adalah bahwa molekul toksin kolera menjadi melekat glycolipid tertentu
dalam selaput sel, yang bertindak sebagai reseptor. Kemudian kompleks menembus ke dalam
sel, mengalami perubahan di UGD, dan bergerak ke permukaan sel di mana itu mengarah
pada rangsangan permanen adenilil siklase dan dengan demikian tetap sekresi klorida dan air
(37). Seluruh drama kolera, oleh karena itu, bermuara pada stimulasi sel yang berlebihan.
Pasien dapat diobati dengan perangkat sederhana asupan cairan (46) sampai menyapu vibrio.
Racun lain, seperti salah satu dari E. coli, bertindak dengan cara yang sama (26).

Pengikatan antibodi anti-reseptor

Pada penyakit autoimun, antibodi terhadap reseptor dapat mengembangkan, seperti reseptor
untuk hormon tertentu. Hasilnya, seperti yang akan kita lihat, mungkin baik stimulasi atau
kerusakan reseptor (Bab 19).

Unmasking dari reseptor tersembunyi

Sebuah reseptor dapat hadir, tetapi disembunyikan oleh protein. Sebagai contoh, sel endotel
terkena enzim dapat mengungkapkan leukocytic bertopeng sebelumnya reseptor untuk Fc
segmen (ujung ekor) imunoglobulin G (49). Yang membuka kedok reseptor sel endotel
memberikan kemampuan untuk mengikat antigen-antibodi kompleks, yang siap berperang
dengan segmen Fc. Tapi kompleks berbahaya. Untuk sel endotel kemampuan untuk mengikat
kompleks adalah seperti menangkap seekor harimau oleh ekor (h. 543).
Lampiran lektin untuk komponen membran dan capping fenomena
Lektin adalah, untuk sebagian besar, alat laboratorium (39). Molekul-molekul ini, sebagian
besar berasal dari tanaman (tapi juga dari bakteri dan hewan), yang secara empiris ditemukan
memiliki hak milik secara khusus dengan menggabungkan komponen-komponen karbohidrat
(ligan) dari permukaan sel (25, 30). Katalog bahan kimia komersial daftar mereka oleh lusin,
masing-masing dengan spesifisitas yang berbeda, dengan demikian mereka berharga untuk
tujuan percobaan, misalnya, sebagai alat untuk mengidentifikasi suatu jenis sel in vitro. Ada

yang ampuh cellagglutinators (phytohemagglutinins); lain digunakan sebagai mitogens, dan

yang

mungkin

menjadi

salah

satu

fungsi

mereka

dalam

tanaman

(30).

GAMBAR 4.9 rantai mekanisme akhir, dimana tetravalent concanavalin A adalah pikiran
untuk agregat dan presipitat polisakarida atau glikoprotein. (Direproduksi dengan izin [30].)
Sebuah lectin digunakan secara luas adalah concanavalin A (Con A), diambil dari jack
kacang, yang dikombinasikan dengan pengelompokan karbohidrat spesifik pada ujung rantai
(Gambar 4.9). Ketika limfosit terpapar lectin ini, pada awalnya sebuah ikatan menyebar Con
A molekul terjadi di seluruh permukaan sel. Kemudian, sebagai sel bergerak, hal itu
mengumpulkan semua situs mengikat ke satu tempat, atau topi, sesuai dengan ekornya akhir
(uropige). Pada akhirnya, itu menginternalisasi topi menjadi fagosom (Gambar 4.10).
Pembatasan urutan yang telah dipelajari secara luas dalam kaitannya dengan antibodi
mengikat (53).
GAMBAR 4.10 fenomena Capping tikus ditunjukkan dalam limfosit. Waktu: Mouse limfosit
diinkubasi dengan ligan Con A dan difoto oleh immunofluorescence. Ligan terikat atas
sebagian besar permukaan. Pusat: Setelah inkubasi lebih lanjut, para ligand kompleks
reseptor agregat ke tambalan. Kanan: Belakangan, sebuah topi tunggal terbentuk.
(Direproduksi dengan izin [17].)

Gangguan bawaan Reseptor Membran

Kurangnya reseptor
Contoh: membran sel pasien hiperkolesterolemia familial hampir tidak mempunyai lowdensity lipoprotein (LDL) reseptor. Jadi, kolesterol-partikel bantalan dipaksa untuk
menumpuk di dalam darah (18).

Gangguan bawaan dari Cell Membrane

Penyakit terkait dengan cacat pada membran sel banyak tetapi kurang dipahami pada tingkat
molekuler. Salah satunya, defisiensi laktase, adalah sangat umum; yang lain agak jarang.
Untungnya, bahkan yang paling parah adalah tidak dengan sendirinya mematikan.

Brush Border Penyakit

Sebuah kelompok besar mempengaruhi gangguan membran epitel usus dan rumit proksimal
tubulus dari kidney mesodermal derivatif yang secara struktural dan fungsional yang sangat
mirip: keduanya memiliki mikrovili dan khusus untuk penyerapan. Cacat bawaan timbul
melalui kekurangan atau kekurangan komponen protein pada membran (22).
Catatan:
Ada bukti bahwa sikat perbatasan juga dapat terpengaruh sekunder, yaitu, selama proses
regenerasi sel-sel usus, misalnya, setelah episode peradangan akut.

Kekurangan laktase dalam usus

Kekurangan ini mengarah kepada intoleransi laktosa, yaitu, untuk gangguan pencernaan
setelah konsumsi susu dan produk-produknya (kecuali mentega). Karena utara Eropa dan
Amerika Utara keturunan mereka umumnya diselamatkan, buku teks medis yang ditulis di
wilayah ini sudah hampir mengabaikan kondisi ini. Sebenarnya, kekurangan laktase begitu
umum sehingga menimbulkan masalah filosofis: karena itu mempengaruhi sebagian besar
umat manusia, mungkin tidak boleh dianggap sebagai penyakit sama sekali. Ini merupakan
kondisi biologis yang masuk akal di mana enzim untuk mencerna laktosa menghilang setelah
bayi disapih dan susu berhenti menjadi makanan alami. Dalam sejarah manusia produk susu
adalah akuisisi baru-baru ini, yang tidak dimiliki oleh sebagian besar Asia dan Afrika.
Evolusi belum punya waktu untuk sepenuhnya mengakui penggunaan susu oleh orang
dewasa.

Dapat

dikatakan

bahwa

kegigihan

laktase

adalah

penyakit

(34).

Cystinuria
Cystinuria adalah cacat langka di usus dan ginjal dwibasa reabsorpsi asam amino dan sistin.
Seperti dalam kondisi lain kelompok ini, perbatasan kuas tampak normal oleh mikroskop
elektron. Klinis, usus cacat itu sendiri adalah tidak ada konsekuensinya, tetapi sistin adalah

buruk larut, dan karena gagal ginjal tubulus reabsorb, itu mengendap sebagai batu dalam jalur
saluran kemih, menyebabkan semua komplikasi urolithiasis: infeksi dan bahkan gagal ginjal
dan kematian .

Muscular Dystrophy
Sebuah kondisi yang mewakili sebuah membran luas distrofi otot cacat, di mana cacat klinis
keprihatinan mendominasi otot lurik, tetapi cacat membran telah diuraikan dalam sel-sel
darah dan jaringan lain (52). Telah dilaporkan bahwa sekitar 5 persen dari serat otot pasien
menunjukkan bercak-bercak hilang membran plasma, yang dapat menjelaskan tanda-tanda
klinis: darah tinggi tingkat phosphokinase creatine, suatu enzim berotot (42). Namun,
kerusakan membran struktural ini mungkin sekunder kerusakan otot. Muscular dystrophy
ditunjukkan untuk mencerminkan tidak adanya protein, dystrophin, yang dapat memperkuat
plasmalemma oleh elemen-elemen penahan Sitoskeleton ke permukaan membran (10, 27,
72).

Channelopathies: kongenital dan Acquired

Istilah ini, sangat muda di milenium baru, mengacu pada penyakit saluran ion (11). Mereka
mungkin dapat diperoleh (biasanya beracun) atau bawaan; karena saluran terbuat dari protein,
mutasi rekening untuk banyak patologi mereka.
Cystic fibrosis karena cacat dalam saluran klorida hadir dalam banyak epitel, terutama dari
usus, paru-paru, pankreas saluran, dan kelenjar keringat (7, 11). Akibatnya, lendir di saluran
organ-organ ini menjadi tidak normal kental, yang menyebabkan penghalang, infeksi,
peradangan, kerusakan jaringan, dan jaringan parut (fibrosis). Channelopathy umum ini (1 di
2000-2500 orang di Amerika Serikat) menggambarkan rantai berbagai komplikasi yang dapat
mengikuti molekul sangat kecil kesalahan dalam satu protein. Satu-satunya tanda klinis yang
menunjukkan molekul yang sangat spesifik cacat kadang-kadang dilaporkan oleh ibu-ibu:
ketika mencium selamat malam, seorang anak tastes salty.

Beracun channelopathies
Tetrodotoxin, racun yang kuat dari ikan puffer (Gambar 4.11), blok saluran natrium. Ketika
anda memesan Fugu di sebuah restoran Jepang, Anda tergantung pada kemampuan koki
membedah mengeluarkan racun hati dan ovarium (38, 45). Orang-orang dari hutan Kolombia
racun blowdarts mereka dengan sekresi katak yang dicampur dengan batrachotoxin, yang
memiliki efek sebaliknya: ia membunuh sel-sel dengan menjaga saluran natrium terbuka (45).
Racun lain yang tak terhitung mempengaruhi selaput ujung saraf.
GAMBAR 4.11 Musuh saluran natrium. Tepat disiapkan, ikan puffer (Spheroides spengleri)
adalah kelezatan restoran Jepang. Racun yang dihasilkan oleh ikan ini (tetrodotoxin) juga
hadir di California newt sama sekali tidak terkait. (Direproduksi dengan izin [28].)
Patologi dari Mitokondria
Sampai tahun 1962, tidak ada yang bisa dikatakan tentang patologi mitokondria. Mereka
adalah lokomotif sibuk sel, bahkan tidak dikenal memiliki DNA dan mereka sendiri tidak
dikenal berkelakuan buruk. Gagasan bahwa mereka mungkin berasal dari bakteri belum dapat
disebutkan in sopan MasyarakatRumah biologis (87). Hari ini ada kelainan mitokondria yang
rumit dengan mitra klinis: (86, 95): beberapa highlight ikuti.

Dramatis Mulai: Pasien Berkeringat

Yang sangat sakit wanita muda yang mencari bantuan di Rumah Sakit Karolinska di
Stockholm pada tahun 1946 memang membuka pintu ke mitokondria baru obat (84), tetapi 16
tahun kemudian, ketika kasusnya sudah dipublikasikan, kesan terakhir sendiri pasti salah satu
dari terapeutik total kegagalan.
Kasusnya, ketika pertama kali dilihat, sudah tak tersedia pengetahuan. Dia telah lelah dan
demam selama yang ia bisa ingat, dia berada di sebuah konstan, mengerikan keringat tanpa
berolahraga, sampai-sampai harus berganti pakaian beberapa kali sehari; dia makan dan
minum banyak tapi tidak bisa menambah berat badan; dan tingkat metabolisme dasar sekitar
200 persen (86). Dia sedang dirawat di hipertiroid pertama sebagai pasien, tapi itu tidak
membantu.
Pada tahun 1959 biopsi otot besar sampel yang diambil; ahli biokimia terisolasi mitokondria,
dan menemukan bahwa oksidasi dan fosforilasi tidak dibarengi; elektron pemeriksaan

mikroskopis menunjukkan abnormal mitokondria, dikemas seketat dalam otot burung yang
bersenandung (74). Untungnya, penyakit ini (miopati mitokondria atau Luft penyakit) adalah
sangat jarang terjadi.

DNA mitokondria
Semua mitokondria diperkirakan berasal dari ibunya, karena ada sedikit ruang untuk
mitokondria di kepala sperma (tapi kasus satu Warisan paternal penyakit mitokondria
ditemukan pada tahun 2002 [93]). Setiap mitokondria telah 2-10 cincin DNA beruntai ganda,
13 encoding protein (79, 94). Ini sangat kecil dibandingkan dengan inti, tetapi jumlah
penyakit otot didasarkan pada mitokondria biokimia telah mencapai 120 [86]). Karena setiap
sel mengandung banyak mitokondria (sekitar 800 dalam sel hati), ketika sebuah mutasi
pemogokan, itu hanya akan mempengaruhi satu mitokondria; mutasi kemudian akan perlahan
menyebar seperti mitokondria bagi (sama seperti bakteri). Karena itu, mitokondria termutasi
normal dan dapat hidup berdampingan (heteroplasmy), tetapi akhirnya beberapa sel dapat
mencapai kondisi mutan dominan DNA (homoplasmy). Hal ini menjelaskan mengapa
mewarisi sifat-sifat genetik dari DNA mitokondria tidak dinyatakan sebagai diduga sebagai
adalah yang ditularkan oleh DNA inti.
Kebetulan, DNA mitokondria sangat berguna untuk mengidentifikasi sisa-sisa manusia
seperti sebuah keluarga tsar Rusia (73). Salah satu keuntungan adalah bahwa hal itu dapat
diekstraksi dari tulang bagian dalam kondisi yang mengganggu ketersediaan DNA nuklir.

Mitochondrial Encephalomyopathies
Penyakit genetik disebabkan oleh mutasi mitokondria cenderung mempengaruhi organ
dengan tingkat metabolisme yang tinggi, terutama otak dan otot-otot, maka nama encephalomyo-pathies. Pola pewarisan cukup membingungkan: ibu, Mendel, atau campuran (99).
Dalam suatu keluarga, semua children perempuan atau Male mungkin mewarisi penyakit
dari ibunya (tidak pernah dari ayah), tetapi belum tentu dengan tingkat yang sama atau
keparahan. Awal biasanya tertunda dan kursus progresif, mungkin karena penurunan yang
lambat fungsi mitokondria. Diagnosis sulit (94); sebuah biopsi otot dapat membantu (ragged
fibers merah, Seperti yang terlihat dengan noda Gomori mewakili kelompok yang abnormal

mitokondria); gejala dapat menunjukkan hampir semua organ. Intoleransi latihan yang berat
mungkin merupakan petunjuk (75). Sayangnya, tidak ada obat.

Mitokondria dan Penuaan

Ini adalah terbaru dan diterima secara luas teori penuaan (77, 82, 89). Hal ini didasarkan pada
pemikiran bahwa hidup tergantung pada energi (ATP); mitokondria adalah sumber utama
ATP, dan dengan waktu mereka menjadi rusak dan tidak efisien. Kerusakan progresif
beberapa fitur yang dijelaskan oleh struktur mitokondria: (1) DNA mitokondria tidak
memiliki histon, yang melindungi terhadap kerusakan radikal bebas, (2) itu tidak memiliki
sistem perbaikan yang memadai, seperti perbaikan DNA nuklir; (3) itu hanya memiliki
sedikit noncoding urutan, maka peristiwa yang bermutasi lebih cenderung memukul gen, dan
(4) lima set enzim yang melakukan fosforilasi oksidatif diatur di dalam membran
mitokondria, bersama-sama dengan DNA mitokondria; ini berarti bahwa spesies oksigen
reaktif (dihasilkan oleh liar elektron dari rantai pernapasan) yang cenderung memukul DNA,
dan (5) untuk membuat keadaan menjadi lebih buruk, semua protein yang dikodekan oleh
DNA mitokondria ambil bagian dalam produksi energi (81).
Semua ini menjelaskan mengapa terjadi mutasi 10A "12 kali lebih cepat di mitokondria
sebagai lawan dari DNA inti (89). Dalam istilah yang lebih dramatis, symbiont mitokondria
yang secara bertahap berubah menjadi parasit (82).
Penafsiran ini akan terus? Kami menduga bahwa akan ada, seperti biasa, beberapa kebenaran
dalam sebagian besar teori penuaan (kami memiliki beberapa kesulitan dalam percaya bahwa
ada lebih dari 300 seperti teori [82]).

Mitokondria dan Cell Death

Kita akan melihat dalam bab berikutnya bahwa mitokondria mengambil bagian aktif dalam
apoptosis (sel bunuh diri) serta kematian sel besar-besaran (83, 80).

Mitokondria dan Lipid Metabolism

Karena mitokondria juga pabrik-pabrik asam lemak beta-oksidasi, mereka sangat banyak
terlibat dalam patofisiologi asam lemak (76, 90) dengan konsekuensi dalam lemak hati,
sirosis, aspirin keracunan, dan kematian bayi mendadak, seperti yang kita lihat dalam Bab 3.

Anomali dari Ultrastructural Mitokondria

Ada cukup banyak ini untuk mengisi monografi (78). Sebuah perubahan Common
pembengkakan, karena anoxia / iskemia serta agen beracun (Gambar 4.12). Raksasa
mitokondria sering ditemukan di jantung dan otot lurik (78), dan banyak pola aneh dapat
ditemukan

di

mitokondria

encephalomyopathies,

termasuk

parking

aneh

banyak

mitochondria (Gambar 4.13). Terutama yang menarik adalah sebagai berikut seperti perilaku
tumor.

Mitochondriomas
Mitokondria bereplikasi di dalam sel seperti bakteri, kadang-kadang mereka melakukannya
secara berlebihan, mengisi sel dan organel lain berkerumun.

GAMBAR 4,12 Contoh beracun kerusakan mitokondria. Waktu: Normal mitokondria dari sel
Sertoli. Kanan: pembengkakan mitokondria yang disebabkan oleh gossypol, suatu
disesquiterpene ditemukan dalam biji kapas, yang telah digunakan sebagai kontrasepsi lakilaki di Cina. Bar = 1 m. (Direproduksi dengan izin dari [92], American Society for
Investigative Pathology.)

GAMBAR 4,13 The parking mengejutkan banyak mitochondrion. Inklusi paracrystalline ini
adalah salah satu dari banyak perubahan mitokondria ditemukan myopathies bawaan.
Signifikansi mereka tidak diketahui. (Dipetik dari [88], Copyright 1982, dengan izin dari
Elsevier. Elektron mikrograf oleh Dr DL Landon.)

Untuk alasan-alasan yang tidak diketahui, hal ini terjadi khas dalam dua tumor kelenjar liur,
yang disebut tumor dan Warthin's oncocytoma (96, 97, 98) dan kadang-kadang sel-sel lain,
seperti di hati (Gambar 4.14) (91). Dalam setiap kasus, histologis, sel tubuh kuat dengan
Eosin noda, hanya mikroskop elektron dapat menunjukkan alasan sebenarnya untuk fitur
yang tidak biasa ini: sitoplasma sebagian besar digantikan oleh massa yang kompak
mitokondria. Telah diusulkan bahwa fenomena ini harus ditafsirkan sebagai tumor jinak
mitokondria, atau mitochondrioma. Real bakteri, kebetulan, tidak diketahui untuk
membentuk tumors (hal. 736).

GAMBAR 4,14 berkerumun abnormal mitokondria dalam sel hati, mungkin mewakili
benign tumor ?? mitokondria. Contoh ini adalah sebuah kebetulan menemukan dalam
kasus sirosis bilier. Bar = 0,5 m. (Direproduksi dengan izin [91].)

Patologi dari retikulum endoplasma dan badan Golgi Apparatus

ER terdiri dari cisternae dan ribosom, yang keduanya ditemukan di akhir 1940-an oleh ahli
biologi sel perintis / elektron microscopists Keith R. Porter dan George E. Palade. Struktur
tidak dikenali oleh mikroskop cahaya, tapi beberapa ER-perubahan yang terkait dapat dilihat.
Sebagai contoh, patolog telah lama belajar untuk mengasosiasikan meningkat dengan
basophilia sitoplasma busy cells sibuk memproduksi protein tapi mereka tidak mungkin
menduga bahwa basophilia disebabkan oleh asam nukleat protein-mesin bangunan, yang
ribosom. Berisi cairan vakuola sering berhubungan dengan cisternae melebar dari ER (hal.
76) (103); karena alasan-alasan tidak dikenal, perinuclear Cisterna dalam sel-sel mati ini
terutama cenderung membengkak dan untuk menciptakan memeluk halo yang jelas inti
(Gambar 4.15) ( 100).
GAMBAR 4,15 Vakuola timbul di perinuclear Cisterna. Ekspresi umum ini penderitaan
selular yang ditampilkan di sini dalam leukosit sekarat. Top: tahap awal. Bottom: Advanced
panggung. (2.300 x) (Direproduksi dengan izin dari SEGITIGA, Sandoz Journal of Medical
Science, Vol. 9 No 6, hal. 191 "199, Hak cipta Sandoz Pharma Ltd, Basel, Swiss [14].)
ER memiliki dua tugas yang berbeda: (a) protein sintesis (termasuk pengawasan mutu),
dilakukan di ER kasar, dan (b) detoksifikasi, yang diselenggarakan di ER halus. Sejalan
dengan itu, kita menemukan dua jenis perubahan patologis.

Patologi retikulum endoplasma Related to Protein Synthesis

Seperti tahun 2002 tidak ada patologi signifikan dari ribosom, tetapi beberapa anomali yang
menarik dapat dilihat oleh mikroskop elektron.
Beberapa agen beracun menyebabkan polysomes untuk membubarkan sebagai ribosom bebas
(Gambar 4.16) (124) atau menyebabkan ribosom menjadi terpisah dari cisternae (hal 199). Itu
ribosom dapat juga agregat menjadi kristal yang teratur; ini telah ditunjukkan dalam kondisi
yang menyiratkan shutdown sintesis protein, seperti dapat terjadi dengan pendinginan atau
dalam proses kematian sel terprogram (hal. 219).
Karena ER par excellence adalah situs sintesis protein dan lipat, juga merupakan situs favorit
untuk penimbunan protein yang salah lipat. Biologi sel mengajarkan kita bahwa ER berisi
kontrol kualitas aparatur yang mengakui cacat molekul, upaya untuk memperbaikinya dengan
semacam pijat dikelola oleh chaperone protein, dan menghancurkan molekul putus asa
dengan menyapa mereka ke proteasomes (115, 119, 120, 139). Yang menceritakan kisahselular tanda penyakit ER didasarkan pada penimbunan protein yang salah lipat adalah
kehadiran sangat melebar cisternae diisi dengan bahan protein, karena alasan ini, istilah
penyakit penyimpanan UGD sering digunakan. Sebuah contoh klasik dan umum adalah alfa-1
antitrypsin defisiensi (Gambar 4.17) (107, 123).

GAMBAR 4,16 Sebuah gejala halus seluler penyakit: penyebaran polysomes (atas), yang
menjadi bebas ribosom (bawah). Sel-sel embrio tikus 2 jam setelah pengobatan dengan
penghambat sintesis DNA, fluorodeoxyuridine. Organel lain tetap normal. Bar = 1 m.
(Direproduksi dari teratologi 17:229 -270, 1978, Langman J, Cardell EL. [124]. Copyright
1978 John Wiley & Sons. Dicetak ulang dengan izin dari John Wiley & Sons, Inc)

GAMBAR 4,17 Waktu: Diagram retikulum endoplasma penyakit penyimpanan. Kondensasi

(agregasi) protein dalam cisternae dari retikulum endoplasma mengganggu ekspor mereka ke
arah aparatus Golgi. (Disadur dengan izin dari [136a].) Kanan: Contoh penyakit retikulum
endoplasma. Detail dari sel hati manusia dalam kasus alfa-1-antitrypsin kekurangan. Massa
yang rinci yang cacat alfa-1-antitrypsin jelas dalam cisternae dari ER (*). (26.000 x)
(Direproduksi dengan izin dari [130], hak cipta 1987 oleh Raven Press.)

Kekurangan Alpha-1-Antitrypsin
Yang paling terkenal ER contoh penyakit penyimpanan alfa-1-antitrypsin kekurangan. Nama
teknis ini mencakup sebuah kisah menarik (112). Biasanya hati mensintesis dan
mengeluarkan ke plasma protein yang memiliki properti trypsinlike menghambat enzim,
maka nama: alpha-1-antitrypsin. Mengapa itu dibuat? Biasanya banyak granulosit mengakhiri
hidup pendek karena memecah-belah dalam kapiler sempit paru-paru. Dengan demikian
mereka menumpahkan enzim berbahaya yang harus segera dinetralisir. Terutama berbahaya
adalah elastase, sebuah ancaman langsung ke kerangka elastis paru-paru. Sekarang, alfa-1antitrypsin juga elastase inhibitor yang potensial, dan individu dengan kadar plasma rendah
protein

ini

mengembangkan

emfisema,

suatu

uraian

struktur

alveolar

paru.

Sel hati dari beberapa individu yang memproduksi protein penghambat tapi tidak bisa
mengeluarkan karena ini adalah cacat oleh satu aminoacid substitusi (102). Akibatnya,
protein menjadi dipadatkan di UGD, terutama di sel hati, di mana benjolan kecil dapat
dengan mudah dilihat histologis (Gambar 4.18). Meskipun sambungan mudah melihat
sekarang, kami terkesan dengan pandangan mereka yang awalnya terhubung butiran kecil
dalam sel hati dengan masalah di paru-paru (111).
GAMBAR 4,18 hati seorang pasien menderita dari alfa-1-antitrypsin kekurangan. AcidSchiff berkala noda, di mana glikoprotein yang berwarna merah tua (di bagian bernoda
dengan hematoxylin dan Eosin, yang butiran mudah kehilangan). Awalnya butiran terutama
periportal. Sel hati di bagian bawah bidang tetesan mengandung lemak, bukan efek diketahui
penyakit ini, pasien menjadi tertekan dan terpaksa untuk penyalahgunaan alkohol.
Butiran serupa telah ditemukan dalam banyak jaringan lain dengan menggunakan alfa-1antitrypsin antibodi (106). Prognosis emfisema dalam alfa-1-antitrypsin kekurangan jauh
lebih

buruk

bagi

perokok,

alasan

lain

untuk

tidak

merokok

(112).

Banyak siswa yang bingung oleh paradoks penyimpanan kelebihan yang berhubungan
dengan kekurangan, tetapi hanya paradoks jelas: jumlah protein yang beredar terlalu rendah
justru karena sebagian besar produk sedang ditimbun.
Kekurangan alpha-1-antitrypsin, sebuah penemuan Swedia (111), adalah umum dan memiliki
banyak varian keparahan berbeda; di negara homozigot ditemukan dalam 1:1750 individu,
heterozigot di 1:20 (125). Hal ini dapat direproduksi percobaan pada tikus dengan
pengobatan dengan galactosamine (102), serta tikus transgenik yang telah menerima gen
manusia yang cacat (Gambar 4.19) (105).

GAMBAR 4,19 manusia gelembung-gelembung alfa-1-antitrypsin dalam hati seorang tikus

transgenik yang membawa gen manusia untuk cacat alfa-1-antitrypsin. The gelembunggelembung (panah) yang berwarna coklat dengan antibodi terhadap alfa-1-antitrypsin
dikonjugasikan untuk peroksidase. Bar = 50 m. (Courtesy of Dr MJ Finegold, Texas
Children's Hospital.)
Alam memainkan tipuan aneh kalkun: mereka juga bisa menderita oleh alfa-1-antitrypsin
kekurangan, tetapi sebagai penyakit penyimpanan lysosomal: mungkin enzim dikirim ke
alamat yang salah (104).
Cystic fibrosis telah disebutkan sebelumnya dalam bab ini sebagai channelopathy khas yang
mempengaruhi membran sel epitel tertentu: sebuah substitusi asam amino pada gen untuk
transporter klorida (CFTR) sudah cukup untuk mencegah dibawa ke permukaan sel. Hal ini
membuat penyakit yang channelopathy. Menjadi salah lipat, protein dari transporter klorida
dipertahankan dan diturunkan di UGD, yang memungkinkan untuk mengklasifikasikan cystic
fibrosis juga sebagai penyimpanan ER penyakit. Pada akhirnya, tentu saja, situs apapun
penyakit bawaan adalah gen.
Beberapa lain ER storage penyakit yang dikenal, dalam salah satu dipengaruhi protein alfa-lkimotripsin, di lain adalah fibrinogen (Gambar 4.20) (129). Dalam beberapa kasus ER overpenyimpanan adalah insidental: tersebut adalah kasus Russell dalam plasma sel-sel tubuh
(lihat di bawah) dan ground glass hepatosit pada hepatitis B: aspek khas hepatosit ini
diproduksi oleh ER melebar cisternae dikemas dengan antigen virus yang berserat (135).
GAMBAR 4,20 Fibrinogen penyakit penyimpanan, yang baru ditemukan ER penyakit
penyimpanan. Top left: Histologis aspek sel hati (perhatikan butiran besar). Bar = 10 m.
Kanan atas: Dark noda sesuai dengan menodai antibodi spesifik, mengidentifikasi materi
sebagai fibrinogen. Bar = 10 (m. Bawah: elektron mikrograf dari konten granula. Bar =
0,2 m. (Courtesy of Dr U. Pfeifer, University of WA rzburg, Jerman.)

Patologi retikulum endoplasma Terkait dengan Detoksifikasi

Ini adalah sebuah fenomena aneh. Retikulum endoplasma dilengkapi dengan yang disebut
sitokrom oksidase P-450, yang mempunyai peran metabolisme dan menonaktifkan substrat
beracun tertentu. Kadang-kadang, bukannya tidak aktif menghasilkan molekul, P-450
oksidase menghasilkan radikal bebas, yang dapat melukai dan bahkan membunuh sel.

Hati adalah situs utama detoksifikasi dan oleh karena itu toko terkaya dari sitokrom P-450.
Agen paling beracun yang diambil dengan melalui mulut, dan usus adalah pelindung yang
sangat miskin penghalang terhadap mereka (134). Dengan demikian, agen beracun diserap
dan diangkut secara besar-besaran langsung ke hati. Namun, sebagian besar, jika tidak semua,
jenis sel mengandung beberapa P-450, yang menjelaskan bagaimana kerusakan endotel oleh
ER detoxyfying mekanisme dapat terjadi juga di paru-paru (110).
Pa sitokrom 450 (dinamakan demikian setelah spectrophotometric maksimum penyerapan,
yang dekat dengan 450 nm) yang dibangun ke dalam membran ER halus dan kasar di
sebagian besar (mungkin semua) organ (137, 143). Varietas yang sedikit berbeda ditemukan
di mitokondria dan, tidak mengherankan, pada bakteri (128). Ada banyak isozymes Pa 450
(127), tetapi tidak semuanya dangerous: Di beberapa organ mereka terlibat dalam
metabolisme endogen substrat (122), seperti hormon steroid, yang tidak diketahui
menciptakan produk-produk beracun. Namun, dalam hati, Pa 450 enzim untuk metabolisme
eksogen khusus lipid-larut substrat (xenobiotics) Yang terjadi untuk menyertakan sejumlah
obat-obatan dan polutan. Set khusus ini enzim diinduksi, yaitu, disintesis dalam respons
terhadap substrat beracun.
Ini berpotensi mekanisme bunuh diri ditemukan sekitar 1960 sebagai hasil dari upaya untuk
memahami hati berlemak yang disebabkan oleh karbon tetraklorida, industri pelarut lipid
(133, 134) (hal. 199). RO Recknagel, seorang ahli biokimia dan ahli toksin, mengusulkan
bahwa molekul CCl4 menimbulkan radikal bebas yang sangat beracun ketika sedang
detoxified dalam hati. Konsep ini sangat sesuai dengan studi mikroskopik elektron dari hati
setelah keracunan CCl4: mereka memperlihatkan jelas kerusakan ke UGD dibuktikan oleh
detasemen ribosom dan collaps (merata) dari cisternae (113, 138). Peristiwa-peristiwa ini
dianalisis lebih lengkap di bagian patologi radikal bebas (hal. 196).
GAMBAR 4,21 hiperplasia ER halus dalam hepatocyte. Organel lain yang mengungsi ke
pinggiran. Mikroskop cahaya sitoplasma sel-sel tersebut memiliki eosinofilik ground glass
penampilan. Dari 53 tahun laki-laki di prednison jangka panjang pengobatan untuk hepatitis
kronis aktif. Bar = 1,0 m. (Direproduksi dengan izin dari [130], hak cipta 1987 oleh Raven
Press.)
Hari ini adalah jelas bahwa, ketika ditantang dengan obat-obatan yang larut dalam lemak atau
beracun agen, menanggapi ER dalam salah satu dari dua cara: hiperplasia atau penghancuran
diri, seperti hanya dicatat. Yang Hiperplasia dapat dibuktikan pada tikus dengan dosis

terapeutik barbiturates: ER halus sangat meluas dalam hitungan hari. Kelainan serupa
ditemukan dalam hati manusia (Gambar 4.21). Ketika diperiksa oleh fraksinasi sel, ER yang
hipertrofik ditemukan untuk berisi sejumlah besar sitokrom Pa 450. Ini berarti bahwa telah
enzim terinduksi: dalam beberapa kasus Pa normal 450 enzim yang sedang disintesis lebih
aktif, dan dalam kasus lain suatu varietas baru Pa 450 yang dihasilkan.
Sekarang, dengan mengandaikan bahwa hati mengandung banyak hiperplastik ER dihasilkan
sebagai respons terhadap agen xenobiotic tertentu, itu akan dilindungi jika terkena agen
kedua? Jawabannya adalah It depend

Satu racun diikuti oleh yang lainnya mungkin membuat kedua More atau Less
berbahaya tergantung pada interaksi antara mereka di tingkat Pa 450, seperti
ditunjukkan pada contoh berikut.

Perokok berat memerlukan dosis yang lebih tinggi obat tertentu karena ER hati
mereka, setelah menjadi hiperplastik oleh detoksifikasi nikotin, menghancurkan
mereka pada tingkat yang lebih cepat. Obat-obatan termasuk kafein (121) (perokok
berat memerlukan lebih banyak kopi untuk efek yang sama), beta blocker, dan teofilin
(126). Dengan kata lain, jika efek dari hiperplasia ER tidak diperhitungkan, perokok
berat yang jatuh sakit menanggung risiko terapi tidak memadai.

Insomnia

menjadi

menyedihkan

toleran

untuk

barbiturates:

mereka

telah

mengembangkan begitu banyak ER halus bahwa barbiturat hancur sebelum dapat

menyebabkan tidur.

Sebuah CCl4 dosis kecil melindungi tikus terhadap dosis mematikan kedua (selama
sekitar 3 hari) (141). Alasannya: banyak ER hati hancur, yang menghilangkan sumber
Pa sitokrom 450. Dengan cara yang sama, melindungi CCl4 dosis yang mematikan
racun jamur phalloidin (116).

Menghapus dua-pertiga dari hati 4 hari sebelum CCl4 dosis melindungi tikus dari efek
yang mematikan (140): regenerasi sel-sel hati atau belum matang yang tidak efisien
Pa 450.

Yang baru lahir tikus yang tidak sensitif terhadap CCl4 (109). Alasannya: banyak
seperti regenerasi hati, hati bayi tikus belum memiliki cukup Pa 450.

Mengapa

retikulum

endoplasma

mengembangkan

serangkaian

enzim

berbahaya?

Jawabannya adalah bahwa mekanisme berevolusi untuk memproses internal atau molekul
alam; output besar bahan kimia sintetik oleh masyarakat kita tidak diantisipasi oleh evolusi.
Penting lain aspek praktis Pa 450 biologi adalah bahwa respon dari setiap satu pasien untuk
obat-obatan tertentu dan bahkan karsinogen tertentu tergantung pada enzim nya make-up,
yang secara genetik ditentukan: karena bidang baru pharmacogenetics (142) .
Sebagai penutup, pembaca mungkin akan tertarik untuk mengetahui bagaimana ER menerima
namanya, karena ER seperti yang kita lihat sekarang ini tidak jelas endoplasma atau retikuler.
Pada tahun 1944 mikroskop elektron ada tapi tidak dapat digunakan untuk mempelajari sel
dan jaringan: tidak ada metode untuk memotong bagian jaringan yang cukup tipis untuk
dilewati oleh berkas elektron. Kemudian, Dr Keith R. Porter, kemudian penemu Porter Blum
ultramicrotome, datang atas gagasan budaya mempersiapkan fibroblas pada plastik. Ketika
tumbuh dengan cara ini, fibroblas tersebar dan berkembang sangat tipis, jilbab-seperti
perluasan. Ada alasan untuk berharap bahwa ekspansi ini mungkin cukup tipis untuk
memungkinkan bagian elektron. Jadi mereka; mereka luar, tipis bagian-bagian kosong, tapi
sedikit lebih dekat dengan pusat sel mereka berisi aneh jaringan kabel yang saling
berhubungan. Hari ini kita tahu bahwa ini adalah pengaturan mengejutkan karena kondisi
yang sangat khusus dari sel. ER seperti yang terlihat di bagian ultrathin modern muncul
sebagai tumpukan pancake saling berhubungan. Entah bagaimana, saat mereka terjepit di
ekspansi Porter sangat datar sel, diasumsikan pancake ER aspek dari network seperti
mikroskop elektron tidak kontemporer yang pernah ada. Dalam setiap peristiwa, jaringan
yang menduduki Porter melihat bagian dalam sitoplasma tanpa mencapai tepi sel: jadi itu
adalah retikulum dan itu endoplasma (Gambar 4.22) (131, 132).
GAMBAR 4,22 Bagaimana retikulum endoplasma mendapat namanya. Dalam ekspansi tipis
sel berbudaya, dilihat oleh mikroskop elektron, tampak seperti reticulum terbatas pada
endoplasm. Arrow: ektoplasma. Bar = 1 m. (Courtesy of Dr KR Porter, University of
Pennsylvania, Philadelphia, PA.)

Patologi Golgi Apparatus

Untuk bantuan dari banyak mahasiswa, aparatus Golgi sedikit kontribusi patologi, setidaknya
dibandingkan dengan organel lain (138a, 108, 117). Jika berkelanjutan itu hampir tidak
terlihat oleh mikroskop cahaya kecuali pada sel-sel plasma: khas setengah bulan yang jelas
memisahkan sitoplasma plasma inti sel dari sitoplasma basophilic tidak lain adalah citra
negatif aparatus Golgi, diperbesar dalam kaitannya dengan tingkat sintesis globulin.
Mikroskop elektron membantu untuk bekerja keluar yang rumit fisiologi (136) tetapi
perubahan-perubahan struktural yang ditemukan adalah kecil: misalnya, cisternae Golgi dapat
membengkak atau memecah (108).

GAMBAR 4,23 Seluler gangguan dalam penyakit I-sel (bandingkan dengan Gambar 4.32).
Dalam I-penyakit sel sel tidak mampu menghasilkan enzim penanda pengakuan yang sangat
penting untuk transportasi dari enzim intraselular ke lisosom serta untuk jalur ekstraselular.
Sebagai

hasilnya,

enzim

hidrolitik

tidak

dapat

menyelesaikan

jalur

baik.

Namun, di mana ada fungsi, ada kerusakan. Tugas dasar aparatus Golgi adalah untuk
menyortir protein yang disediakan oleh retikulum endoplasma dan alamat mereka untuk
berbagai tujuan: lisosom, sekretorik butir, atau permukaan sel. Pada kasus yang jarang fungsi
ini cacat: lysosomal enzim yang disekresikan tetapi mereka kehilangan alamat yang tepat.
Jadi mereka menumpuk tercerna substrat sebagai inklusi selular besar; maka nama penyakit Isel (Gambar 4.23) (1). Kita akan kembali ke penyakit ini dalam kaitannya dengan lisosom.
Atase aparatus Golgi address labels untuk protein dan lipid dengan cara reaksi glikosilasi
tertentu. Sehingga terjadi bahwa semua enzim lysosomal disediakan dengan label yang sama
atau recognition marker (mannose 6 fosfat) (114), yang berarti bahwa satu cacat pada
addressing enzim dapat mempengaruhi semua lysosomal hydrolases. Dalam penyakit I-sel
enzim yang paling hidrolitik lisosom hilang dalam diri mereka hadir dalam cairan
ekstraselular: ini mengindikasikan adanya cacat pada sistem pengalamatan. Untuk alasan
yang tidak diketahui, tidak semua jenis sel yang terpengaruh.
Yang agak terbatas bidang patologi Golgi baru-baru ini membuat beberapa koneksi yang
dapat mengakibatkan perkembangan baru; khususnya dengan penyakit Alzheimer dan dengan

ricin kemabukan (118). Selain itu, dua pasien ditemukan memiliki antibodi anti-Golgi
dikembangkan penyakit autoimun 5 tahun kemudian (101).
Untuk Sum Up:
Patologi dari ER terutama menyangkut hati, karena evolusi terkonsentrasi pada organ dua
fungsi yang sangat berbeda: detoksifikasi racun yang larut dalam lemak, dan sintesis protein.
Ini menjelaskan berbeda nature di selular dan klinis level dari CC14 keracunan dan alpha-1antitrypsin kekurangan. Sebagai perbandingan, patologi dari aparat Golgi sedikit. Fungsi
organel ini sangat mendasar bahwa sebuah benda-lebar disfungsi mungkin akan mematikan.

Patologi dari Lisosom dan Peroksisom

Sebagai utama sel organ pencernaan, yang lisosom terlibat dalam sebagian besar penyakit,
tetapi di samping itu, mereka memiliki lebih dari 50 penyakit mereka sendiri (158, 159, 164,
165, 181, 205). Setelah mereka secara resmi diidentifikasi dan dijelaskan di tahun 1955,
ternyata (seperti biasa dalam penemuan tersebut) bahwa mereka telah lihat sebelumnya (147).
Tapi penemuan kembali mereka adalah unik dalam satu hal: seperti planet Neptunus, mereka
meramalkan sebelum mereka terlihat.
Tentang 1955, Kristen dan kolaborator DeDuve sedang mempelajari distribusi enzim dalam
berbagai pecahan hati-sel homogenates yang telah dipisahkan oleh ultracentrifugation. Dari
analisis ini mereka meramalkan bahwa fosfatase asam akan ditemukan untuk menjadi yang
terkandung dalam butiran khusus, berbeda dari semua organel lain yang dikenal. Sebuah
metode untuk histochemical fosfatase asam kemudian diaktifkan Alex Novikoff untuk
melihat butiran: hampir semalam yang lisosom tidak lagi menjadi concept dan menjadi nyata
didirikan sebagai organel. Segera setelah itu, menyadari, untuk semua orang senang, bahwa
tak dapat dijelaskan butiran darah-borne granulosit bukan apa-apa tetapi varietas khusus
lisosom (155). Sebanding organel kemudian ditemukan pada tumbuhan.
Sekurang-kurangnya 50 lysosomal enzim telah diidentifikasi. Mungkin tidak semua yang
hadir di semua sel, tetapi asam fosfatase selalu hadir. Oleh karena itu tetap memiliki fungsi
utamanya sebagai penanda enzim: prosedur standar untuk membuktikan, dengan cahaya atau
mikroskop elektron, yang tak dikenal adalah organel lisosom adalah untuk bereaksi untuk
asam fosfatase (Gambar 4.24).

GAMBAR 4,24 Peragaan fosfatase asam dalam lisosom (panah) dari sel hati dalam babi
guinea. Histochemical reaksi yang didasarkan pada penangkapan, dengan cara ion cerium,
fosfat anorganik dilepaskan selama hidrolisis enzimatik dari substrat yang mengandung
fosfat. Bar = 1 m. (Direproduksi, dengan izin, dari Robinson JM, Karnovsky MJ.
Ultrastructural lokalisasi dari beberapa fosfatase dengan cerium. Histochem J Cytochem
31:1197, 1983 [213].)
The lisosom keluarga merupakan kelompok yang tampak tidak rapi di bawah mikroskop
elektron (161). Berbeda dengan sangat bergaya mitokondria, lisosom bervariasi dalam
bentuk, ukuran, dan konten karena diversifikasi dan siklus hidup petualangan. Lahir sebagai
lisosom primer kecil bahwa tunas dari aparatus Golgi, mereka cepat atau lambat sekering
dengan vesikel lainnya, ke mana mereka menuangkan isi yang kaya enzim. Vesikula lain ini
mungkin

muncul

dari

fagositosis

(phagosomes),

pinocytosis

(pinosomes),

atau

autophagocytosis (hal. 44). Hasil dari salah satu fusions ini adalah lisosom sekunder.
Micropinocytic vesikula, yang jauh lebih kecil daripada lisosom primer, juga menemukan
jalan mereka ke lisosom primer, di mana membran yang didaur ulang. Jumlah ini dengan
mengatakan bahwa lisosom adalah situs utama fosfolipid daur ulang: sebuah properti yang
terletak pada akar dari banyak penyakit lysosomal.
Apa pun lisosom tidak mampu mencerna mereka hanya mempertahankan; ini mungkin sisasisa partikel asing, sangat teroksidasi lipid dari cells katabolisme sendiri (lipofuscin), atau
molekul tidak rusak oleh enzim yang tersedia. Lisosom diisi dengan residu seperti telah
disebut sisa tubuh atau tersier lisosom (205), tetapi beberapa elektron microscopists merujuk
kepada mereka irreverently sebagai tempat sampah dari sel. Sebagai isian terus, lisosom
dapat membengkak, hingga beberapa mikron kondisi ekstrim (181). Omong-omong,
bagaimana

mengelola

lisosom

tidak

untuk

mencerna

sendiri

tidak

jelas.

Pembuangan sampah, karena sel-sel metazoan, adalah masalah. Pilihan untuk hanya
penimbunan limbah hanyalah solusi jangka pendek. Protozoa akan jauh lebih efektif: mereka
membuang residu besar dengan proses disebut sebagai defekasi (biologi mendorong
antropomorfisme ke titik menempatkan sedikit bawah [atau cytopige] di rear Enda Dari
protozoa) (196) . Masalahnya dengan sel metazoan kita sendiri adalah bahwa mereka hidup di
olahan seperti makanan dan bahan bakar (asam amino, glukosa) bahwa mereka jarang
dihadapkan dengan kebutuhan untuk mengevakuasi residu padat; sebagai akibatnya, mereka
telah mengembangkan hampir tidak ada kemampuan untuk melakukannya. Juga dapat
dikurangi bahwa evolusi evakuasi residu dalam metazoans karena membuang lysosomal

enzim ke ruang jaringan akan berbahaya untuk sel-sel di sekitarnya (159). Apakah sel
mamalia defecate pernah telah banyak diperdebatkan (205). Namun, film telah
mendokumentasikan diragukan lagi bahwa manusia mengeluarkan leukosit phagocytized
bakteri. Exocytosis, tentu saja, secara rutin dilakukan oleh sel-sel mamalia sebagai sekresi.
Dalam masalah tanaman menyingkirkan sisa selular sangat kompleks, karena tanaman tidak
memiliki keberanian dan tidak ada ginjal. Oleh karena itu, sel-sel membuang beberapa
catabolites mereka dalam ruang ekstraselular, di mana mereka polimerisasi dan disimpan
sebagai damar.
Banyak dari apa yang kita ketahui tentang patologi lisosom telah diperoleh dari studi-studi
granulosit, hanya karena mereka adalah sumber yang nyaman granules. Kami telah belajar
bahwa lisosom berkontribusi patologi seluler dalam beberapa cara:

Massive pelepasan enzim ke dalam sel itu sendiri

Massive pelepasan enzim ke ruang ekstraselular

Kegagalan lisosom untuk sekering dengan phagosomes

Kegagalan lisosom untuk mencerna.

Massive Release dari Lysosomal Enzim ke Cell

Ini tidak perlu banyak imajinasi untuk menyadari bahwa sebuah kumpulan kecil enzim bom
duduk di sitoplasma dapat mewakili suatu bahaya bagi sel. Pada skala seluruh tubuh, kita
diingatkan pankreas, bom waktu lain penuh dengan enzim yang menimbulkan ancaman bagi
individu (hal. 230). Memang, segera setelah lisosom ditemukan, teori warna-warni diusulkan:
lisosom mungkin bertindak sebagai suicide bags memberikan sel sekarat coup de gr ^ ce
(205). Studi pada kematian sel menunjukkan bahwa acara ini adalah pengecualian, bukan
aturan (hal. 208). Walaupun ternyata benar bahwa sel dapat melakukan bunuh diri, mereka
melakukannya tanpa menembakkan lisosom mereka (hal. 210).
Di sisi lain, kita harus sebentar diam di atas pengecualian: dalam lisosom dapat menjadi
bahaya ke sel jika mereka dibuka dari dalam. Bayangkan sebuah situasi di mana sel fagositik
mengambil dalam kristal mikroskopis. Hasilnya dapat berbahaya bagi sel seperti menelan
silet: istirahat yang fagosom terbuka. Para silet analogi ini tidak cukup tepat, karena

melanggar buka fagosom dapat terjadi bukan oleh tusukan sederhana fisika, tetapi oleh
interaksi antara permukaan kristal dan phagosomal membran (220). Karena phagosomes
penuh lysosomal enzim, sel dapat mati karena kecelakaan ini. Korban biasanya merupakan
fagosit; kristal dapat dari beberapa macam (154). Yang disebut penyakit yang disebabkan
oleh kristal termasuk gout (220), silicosis (144, 190), dan pseudogout atau kristal arthropathy
suatu bentuk radang sendi yang disebabkan oleh kristal mikroskopis kalsium pirofosfat (hal.
260) (201). Dalam kelompok ini penyakit yang lisosom tidak memberikan coup de grace
kepada sel-sel mati, mereka langsung membunuh yang sehat.

Massive Release dari Lysosomal Enzim ke ekstraselular Space

Tumpahan enzim ke dalam ruang ekstraselular terjadi dalam dua situasi yang sangat berbeda.
Dalam peradangan, leukosit menumpahkan enzim sementara mereka phagocytize dan ketika
mereka mati; hasil mungkin atau mungkin tidak menjadi keuntungan. Besar-besaran kematian
sel akibat iskemia biasanya disertai oleh pelepasan lysosomal besar enzim ke dalam darah:
keuntungan adalah murni diagnostik, sebagai tanda kematian sel (lihat Bab 5).

Lisosom Versus Parasit: Kegagalan Fungsional

Salah satu fungsi utama lisosom adalah untuk menyediakan agen kimia untuk membunuh
parasit. Sebagaimana diharapkan parasit telah belajar untuk melawan dan menonaktifkan
pertahanan; mereka banyak strategi yang layak ahli biologi sel. Kami akan menyebut hanya
empat. (1) Salah satunya adalah untuk mencegah fusi lisosom dengan fagosom (146, 175,
176, 187). Bayangkan sebuah Mycobacterium tuberculosis fagosom terperangkap dalam
sebuah macrophage. Phagosomes memperoleh senjata kimia oleh sekering dengan lisosom;
mikobakteri mencegah fusi ini dengan mengeluarkan sulfatides, glikolipid asam yang kuat
(Gambar 4.25) (174, 176, 201a). Ini ditemukan berkat petunjuk yang disediakan oleh
mikobakteri sendiri: virulensi mereka berkorelasi dengan produksi sulfatides. (2)
mikobakteri, mandi dengan NO beracun, aktifkan metabolisme mereka dari aktif ke keadaan
aktif, di mana mereka tidak berkembang biak dan menolak serangan kimia (201a). (3)
Shigella dan Listeria menghindari direndam dengan bahan kimia yang mematikan sangat
sederhana: mereka melarikan diri dari fagosom ke sitoplasma (201a). (4) Dalam pandangan
kami, hadiah pergi ke protozoa, Toxoplasma gondii, karena menit-menit terakhir
menunjukkan pandangan jauh ke depan (185, 188). Sementara itu sedang makan, itu berhasil

memodifikasi patch membran sel yang entrapping itu, dengan membuatnya tidak dapat
berfusi dengan lisosom (Gambar 4.26) (186).

Abnormal Congenially Lisosom (Lysosomal Storage Penyakit)

Ada sekelompok sekitar 40 diseases secara individu tetapi secara kolektif cukup langka
common dicirikan oleh kurangnya atau kerusakan dari enzim lysosomal. Mereka mewarisi
dalam pola resesif autosom Mendel dan seringkali berakibat fatal, apakah mereka terjadi pada
manusia, kucing, anjing, atau binatang lain (173, 193, 194, 217). Menyebabkan cacat
enzimatik terutama untuk mengisi dari lisosom dengan substrat enzim yang terkena bencana,
pada beberapa jenis sel lebih dari pada orang lain, tergantung pada penyakit sel-sel menjadi
gembung

dengan

lisosom

besar

dan

akhirnya

mungkin

bahkan

meninggal.

Kelainan ini diklasifikasikan menurut sifat materi yang tersimpan (178).

Paling sering kekurangan enzim adalah disebabkan oleh kenyataan bahwa lysosomal enzim
yang hilang, tetapi setidaknya lima genetik lain dan satu mekanisme yang diperoleh dapat
mengakibatkan hasil yang sama (145): (1) enzim mungkin ada tapi tidak aktif; (2 ) itu
mungkin disintesis tetapi gagal untuk mencapai lisosom; (3) hal itu mungkin akan tidak stabil
pada pH asam lysosomal; (4) seorang penggerak protein dapat hilang; atau (5) mungkin ada
cacat dalam transportasi dari degradasi produk. (6) Sebuah mekanisme diperoleh: enzim
mungkin terhalang oleh penghambat, seperti obat (lysosomal iatrogenik ini adalah penyakit,
lihat nanti). Maka penyakit yang sama dapat dihasilkan oleh beberapa mekanisme.
GAMBAR 4,25 Pencegahan fusi antara fagosom dan berbudaya lisosom dalam makrofag
oleh sulfatides dari Mycobacterium tuberculosis. Top: Live makrofag setelah 45 menit
inkubasi dengan ragi hidup; menodai dari lisosom dengan akridin jeruk dan pemeriksaan di
lampu neon. Phagocytized ragi yang berpijar karena penanda dye dari lisosom telah
mengosongkan diri ke dalam phagosomes. Ini adalah respon normal. Bottom: makrofag ini
adalah pretreated dengan sulfatide selama 18 jam, lalu ternoda akridin dan diinkubasi dengan
ragi hidup selama 2 jam. Para makrofag telah diisi dengan lisosom dikemas sekitarnya ruang
gelap, yang mewakili tidak dicemarkan ragi dalam nonfused phagosomes. Bar = 10 m.
(Direproduksi dengan izin [174].)

Penyimpanan lysosomal penyakit yang biasanya diklasifikasikan berdasarkan substrat yang

terakumulasi.

Kelompok

utama

glikogen

dan

glikoprotein,

mucopolysaccharides,

sphingolipids, lipid (trigliserida dan kolesterol ester), dan mucolipids (Tabel 4.1).
GAMBAR 4,26 Inhibition of fagosom-fusi lisosom dalam macrophage yang hidup
phagocytized Toxoplasma, serta mati, glutaraldehid-Toxoplasma tetap sebagai kontrol. Yang
lisosom macrophage ini sebelumnya diberi label dengan partikel thorotrast (titik hitam);
maka macrophage itu terkena Toxoplasma dan tetap 1 jam kemudian. Di kiri bawah, yang
sudah mati Toxoplasma (T), dikenali oleh peningkatan kepadatan elektron, terletak erat
phagosomal terbungkus membran yang mengandung partikel thorotrast; sebuah lisosom
penuh dengan partikel thorotrast hanya sekering dengan itu (tanda panah). Di kanan atas,
yang hidup toksoplasma juga dibungkus dengan phagosomal membran, tetapi tidak ada
dalam thorotrast parricles fagosom dan tidak ada lisosom adalah sekering dengan itu. Bar =
0,5 m. (Direproduksi dari Journal of Experimental Medicine, 1972; 136: 1173-1194, oleh
hak cipta izin dari The Rockefeller University Press [187].)

Menjadi eksperimen alam, penyakit ini telah memberikan banyak cahaya pada fungsi
lysosomal. Tanpa mencoba untuk meninjau mereka, kita akan memilih beberapa contoh untuk
menunjukkan bagaimana penyakit lysosomal bekerja.

Bagaimana penyakit penyimpanan mengungkapkan diri mereka sendiri?

Dokter anak melihat sebagian besar kasus, untuk alasan yang jelas. Biasanya, anak normal
pada waktu lahir namun gagal untuk berkembang. Gejala neurologis dan / atau besar hati dan
limpa dapat hadir. Sebuah biopsi hati mungkin menyarankan diagnosis (Gambar 4.27) (208).
Kadang-kadang, anak memiliki fasies tertentu; sehingga, misalnya, nama alternatif untuk
gargoylism penyakit Hurler, sebuah mucopolysaccharidosis (Gambar 4.28). (Gargoyles
adalah angka-angka fantastis yang digunakan sebagai air spouts pada katedral Gotik; lihat
Gambar 4,29). Tanda-tanda fisik lainnya bervariasi, tetapi beberapa tema yang menonjol:
pertumbuhan terhambat, keterbelakangan mental, kebutaan, ketulian, otot jantung dan
disfungsi, kornea yang keruh karena besar, difraksi cahaya lisosom dalam sel-sel kornea.
Namun beberapa gangguan lysosomal dapat muncul dalam kehidupan dewasa, ini
dimungkinkan karena aktivitas enzim tidak selalu hilang; itu mungkin hanya dikurangi.

GAMBAR 4,27 kolesterol ester penyakit penyimpanan. Top left: aspek histologis hati. Bar =
25 m. Kanan atas: Detail, menunjukkan aspek berbusa sel hati. Bar = 25 m. Bottom:
Mikroskop elektron menunjukkan membran-butiran terikat penuh dengan bahan lipid. Bar =
1 m. (Courtesy of Dr U. Pfeifer, University of WA rzburg, Jerman.)

Patologi dari organel

GAMBAR 4,28 Lima tahun lysosomal gadis dengan penyakit, mucopolysaccharidosis Tipe 1
(juga disebut penyakit Hurler atau gargoylism). Skala di kaki menunjukkan pertumbuhan
terhambat (tinggi cocok untuk seorang 3A "tahun). (Direproduksi dari [152] dengan izin
dari Oxford University Press.)

Apa organ atau jaringan yang terpengaruh?

Kita akan mengharapkan tingkat substrat cadangan di semua atau sebagian besar sel, dan
ekstrim overloading dalam jaringan mereka di mana metabolisme substrat yang paling aktif,
misalnya, kita akan mengharapkan glycogenoses (karena kurangnya salah satu dari banyak
enzim glikogen metabolisme) untuk mempengaruhi terutama hati dan otot. Organ-organ ini
memang terpengaruh, tetapi begitu juga limpa dan sumsum tulang. Sekarang, hati, limpa dan
sumsum tulang adalah organ yang berisi pesisir phagocytes (hal. 314): ini berarti bahwa
mereka memiliki dua sumber bahan undigestible: (a) sel-sel mereka sendiri (misalnya,
hepatosit), yang tidak dapat mengatasi undigestible substrat yang timbul dari metabolisme
mereka, dan (b) puing-puing sel-sel yang mungkin telah meninggal dalam aliran darah dan
perlu dibersihkan oleh phagocytes dari RES (hal. 314).

Apa yang terjadi pada sel-sel overload?

Tanda-tanda disfungsi sel yang jelas pada sistem saraf pusat: penyimpanan abnormal terjadi
dalam tubuh sel neurons dalam abu-abu matter tetapi perkembangan myelin terganggu dalam
akson, dalam hal putih (191).
Anehnya, ada juga dapat tanda-tanda umum lysosomal overactivity (198), mungkin
mencerminkan peningkatan kompensasi pembuatan lisosom baru tetapi tidak efektif. Juga,
lisosom empuk mungkin tidak dapat memenuhi fungsi lain dan menunjukkan tanda-tanda

gangguan sekunder (160, 206) (Gambar 4.30). Akhirnya, pada satu kelompok penyimpanan
lysosomal penyakit, sphingolipidoses, ditemukan bahwa protein kinase C terhambat, suatu
peristiwa yang bisa mengakibatkan kerugian umum transduksi sinyal dalam sel (179).

GAMBAR 4,29

Gargoyle di Gereja Paroki Santo Petrus dan Santo Paulus, Tring,

Hertfordshire, Inggris. Jembatan yang mengalami depresi hidung, lubang hidung lebar, bibir
tebal, dan gigi tidak teratur mengingat fitur anak-anak dengan penyakit Hurler (gargoylism).
(Courtesy of Profesor D. Robinson, Ratu Elizabeth College, Universitas London.
Direproduksi dengan izin [149].)
GAMBAR 4,30 Zebra tubuh: Sebuah manifestasi dari penyakit seluler di gargoylism, sebuah
gangguan lysosomal ditandai oleh akumulasi glycosaminoglycans umum. Badan zebra
mewakili akumulasi fosfolipid, yang mungkin menjadi akibat dari gangguan lysosomal
sekunder dan dapat berkontribusi pada gagal jantung pada pasien tersebut. (Miokardium dari
perjalanan 23 tahun manusia; jaringan diperoleh pada autopsi.) Bar = 1 m. (Direproduksi
dengan izin [206].)

Efek sekunder penyimpanan

garbage overload telah menempati ruang-efek. Dalam Gaucher penyakit, misalnya, populasi
makrofag dalam sumsum tulang panjang mengembang, menyebabkan korteks tulang tekanan
mengalami atrofi dan sering untuk istirahat. Telah limpa dikenal untuk meningkatkan volume
dengan lebih dari 100 kali, menciptakan mekanis cukup nyaman. Splenektomi mengurangi
ketidaknyamanan, tapi panggung untuk lebih fraktur (156) (mekanisme: splenektomi
menghapus provinsi utama dari makrofag pesisir; sumsum tulang telah mengambil alih
beberapa fungsi fagositik limpa; tersebut memuai, dan menyebabkan untuk patah tulang
seperti yang dijelaskan di atas). Dalam hati, deposit substrat tercerna dapat menyebabkan
atrofi tekanan suara hati. Namun, tekanan mekanis bukan satu-satunya faktor. Pembaca
mungkin ingat bahwa yang diperbesar spleen apa pun penyebab enlargement meningkat
fungsinya, yang mengarah ke hypersplenism; dengan menghancurkan jumlah berlebihan
platelet dan sel darah merah itu mengakibatkan pendarahan dan anemia (hal. 620). Hati yang
membesar dapat menunjukkan bahwa kelebihan berat badan garbage tercerna substrat tetapi
pengukuran dalam penyakit Gaucher menemukan bahwa account substrat tercerna kurang
dari 2 persen dari kelebihan berat badan (156). Jadi, harus ekstra berat karena kronis,

inflamasi tingkat rendah respons: phagocytizing makrofag yang diaktifkan dan karena itu
mengeluarkan banyak sitokin inflamasi (153) (lihat Bab 11).

Contoh: Gaucher penyakit

Untuk lebih menghargai urutan dan penyimpanan lysosomal manifestasi dari penyakit ini
akan membantu untuk mengikuti mereka dalam penyakit Gaucher (diucapkan go-shay) (151,
156, 200) di mana disimpan metabolit adalah glucocerebroside, menengah normal dalam
metabolisme lipid membran sel (156, 207). Kami memilih Gaucher penyakit karena
lysosomal pertama penyakit yang akan dirawat oleh enzim penggantian dengan hasil yang
spektakuler (148, 163, 200).
Penyakit ini lazim di kalangan orang-orang Yahudi Eropa Timur, dengan insiden sekitar
1:450 dan frekuensi pembawa setinggi 1:10 (1:100 dalam populasi umum).
Bentuk dewasa (Tipe 1) dari penyakit Gaucher lebih umum dan jauh lebih parah daripada
bentuk kekanak-kanakan, tetapi dicirikan oleh splenomegaly, hepatomegali, anemia,
trombositopenia, dan erosi korteks bagian dalam tulang yang panjang. Biasanya, tidak ada
gejala neuropatik (mungkin karena aktivitas enzimatik cukup hadir dalam sistem saraf).
Keparahan klinis bervariasi; beberapa pasien yang hancur di usia dua puluhan sedangkan
yang lain, yang mungkin memiliki hingga 40 persen dari tingkat normal enzim kritis,
glucocerebrosidase,

hidup

cukup

symptomfree

ke

tujuh

puluhan

mereka.

Mengenai patogenesis, usang leukosit yang paling penting sumber glucocerebroside,

kuantitatif diikuti oleh sel darah merah dan jaringan saraf. Mengetahui hal ini, hasilnya dapat
diperkirakan. Leukosit dan sel darah merah biasanya rusak dan didaur ulang produk mereka
oleh sel-sel fagositik hati, limpa, dan sumsum tulang, ketiga lokasi utama sinusoidal
makrofag (pesisir) (hal 316). Dengan demikian, dalam sel-sel penyakit dewasa dikutuk untuk
menjadi paling dipenuhi dengan glucocerebroside adalah makrofag terkena aliran darah.
Ketika lebih banyak dari mereka menjadi penuh, beberapa mati dan beberapa membagi; selsel baru dan mewarisi mengambil isi yang lama, sehingga siklus terus berlanjut. Hati, limpa,
dan sumsum tulang menjadi masif penuh dengan boneka phagocytes, juga disebut Gaucher
sel (Gambar 4.31). Masalah sekunder kemudian muncul. Pembentuk darah sumsum tulang
penuh sesak oleh Gaucher sel, menyebabkan anemia dan trombositopenia. Tulang itu sendiri,
dikompresi dari dalam, menjadi lebih kurus dan mungkin fraktur (Miss Kursi Roda Amerika
untuk 1987 adalah pasien Gaucher); sel-sel hati juga dikompresi tetapi biasanya tanpa

konsekuensi besar karena binatang menyusui bisa mendapatkan oleh pada sekitar setengah
dari massa hati mereka. Limpa membesar, mengarah ke sindrom fungsi lienalis berlebihan
(hal. 620) (limpa dari 12 kghave telah direkam, dan splenektomi dapat dari beberapa lega).
Bentuk infantil (Tipe 2) memang pantas jika disebut akut neuropatik atau ganas. Biasanya,
bayi tampak normal saat melahirkan. Masalah dimulai sekitar 3 bulan, karena sel-sel Gaucher
menyusupi sistem saraf pusat atau jaringan perifer: gagal tumbuh, kesulitan makan,
neuromuskuler gejala, besar hati dan limpa, Spasticity, strabismus, dan gigih retroflexion
kepala. Kematian terjadi dalam waktu 2 tahun, sering sebagai akibat infeksi paru-paru
ditumpangkan ke Gaucher penuh dengan sel.

GAMBAR 4,31 Gaucher hati dalam penyakit. Top: Hati struktur terdistorsi oleh massa yang
bengkak makrofag (kebiruan) mengisi sebagian besar dari sinusoid. (Spesimen courtesy of
Genevieve Leyvraz, Departemen Patologi, Universitas Jenewa, Swiss.) Bawah: Sebuah
elektron tampilan mikroskopis. Bagian dari Gaucher sel dari sumsum tulang. Saldo fosfolipid
(*) muncul sebagai jalinan berdinding tipis, twisted tubulus 300-600 di diameter. Bar = 0,5
m. (Direproduksi dari Iancu TC. Ultrastuctural spektrum yang lysosomal penyimpanan
dari penyakit. Ultrastruct Pathol 16:231 dengan izin dari 244,1992 Belahan Publishing.)

Diagnosis dan terapi penyakit penyimpanan lysosomal

Penyakit ini diduga pertama secara klinis, kemudian dikonfirmasi oleh biopsi. Pada wanita
hamil, diagnosis penyakit janin dapat dibuat oleh amniosentesis antara kedua dan bulan
ketiga kehamilan; laboratorium khusus kemudian dapat menguji cairan cacat yang diharapkan
(dikurangi enzim, kelebihan substrat) atau menyediakan sel-sel yang dapat berbudaya dan
diuji dalam cara yang serupa. Trimester pertama biopsi dari chorionic vili (dengan
melewatkan USG-diarahkan kateter melalui leher rahim) dapat menghasilkan sel cukup untuk
kromosom, biokimia, dan DNA studi dan memiliki keunggulan kecepatan. Karena
dibutuhkan 2-4 minggu untuk sel tumbuh, kehamilan dapat terganggu sebelumnya (157, 184,
192).
Terapi memasuki era baru di tahun 1991 dengan infus enzim yang hilang: pilihan jatuh ke
Gaucher penyakit, yang paling umum (<1:40,000 kelahiran). Hasil-hasilnya telah

spektakuler: dalam waktu 6 bulan hati dan limpa yang terbukti lebih kecil, dan kualitas hidup
yang jauh lebih baik (148, 156, 163, 167, 200).
Enzim, glucocerebrosidase, mula-mula diambil dari plasenta manusia dengan usaha besar:
bayangkan 12 ton plasenta per tahun per pasien (177). Saat itu dibuat oleh rekombinan
metodologi (Cerezyme); persiapannya mencakup prosedur enzimatik untuk mengekspos
mannose residu, dimana molekul ditargetkan ke reseptor dari mannose makrofag: tepat sel-sel
yang

paling

membutuhkan

pengobatan.

Ini

adalah

langkah

penting

(177).

Enzim sebagai infus intravena pada jadwal yang berbeda-beda, misalnya, 1-3 kali seminggu.
Jumlah total enzim rekombinan tersedia selama tahun 2000 adalah cukup untuk sekitar 1500
pasien, dari 5000-10.000 pasien di seluruh dunia; biaya tahunan untuk anak 30 kg, diberi 2,5
U / kg tiga kali seminggu dengan harga grosir $ 3,95 / U pada perintah $ 50.000. Bagaimana
dengan semua pasien Gaucher kiri keluar? Dan bagaimana dengan semua kekurangan enzim
lainnya? (Enzim pengganti sudah sedang diuji atau dikembangkan untuk penyakit lain yang
dipilih

lysosomal

[189,

209]).

Baik

topik

untuk

seminar

etika.

Terobosan lain berasal dari transplantasi hati untuk Tipe 4 penyakit penyimpanan glikogen
dan penyakit Gaucher: perbaikan fungsi hati, seperti yang diharapkan; di samping itu,
deposito abnormal di seluruh tubuh mengalami kemunduran, sedangkan tim yang melakukan
kajian ini berasumsi bahwa penyakit akan melanjutkan Tentu tanpa henti (218). Kami
mengundang para pembaca untuk menjelaskan ini pergantian peristiwa bahagia.
Adapun efek terapi transplantasi liver normal: sel-sel normal, tertanam lysosomal hati
mengeluarkan enzim yang beredar dalam aliran darah dan dijemput oleh enzim-sel kelaparan
pasien. Selain itu, dalam studi ini ditemukan bahwa sel-sel Kupffer beremigrasi dari hati
implan, menetap di tempat lain dalam tubuh, dan mungkin terus menghasilkan enzim normal
mereka (10-15 persen dari sel-sel hati Kupffer sel).

Sebuah pelajaran biologi sel dari penyakit penyimpanan lysosomal: lysosomal enzim
biasanya disekresikan dan kemudian direbut kembali. Aneh tapi fakta penting biologi sel
normal yang telah dipelajari oleh kultur sel dari pasien dengan penyakit penyimpanan
lysosomal. Sel berbudaya ini, omong-omong, terus memanifestasikan kelainan dan
mengembangkan granules (boneka lisosom). Menggunakan fibroblas berbudaya dari berbagai
pasien, Elizabeth Neufeld dan kelompoknya di National Institutes of Health melakukan
pengamatan mengejutkan (203, 204). Jika sel-sel dari penyakit penyimpanan berbudaya
normal bersama-sama dengan fibroblas, sel-sel berpenyakit disembuhkan dan penyimpanan

butiran diserap. Oleh karena itu, diasumsikan, pada awalnya, yang disekresi sel-sel normal
yang tidak diketahui correcting factor Kemudian ternyata bahwa hanya faktor enzim yang
hilang, yang disediakan oleh sel-sel normal hadir dalam budaya. Ini memungkinkan untuk
memahami yang lebih mengejutkan Hasilnya: sel dengan dua menyembuhkan penyakit
penyimpanan yang berbeda satu sama lain! Jelas ini terjadi karena masing-masing jenis sel
tidak memiliki enzim yang hadir dalam jenis sel lain. Hasil ini berarti bahwa jumlah tertentu
harus lysosomal enzim biasanya disekresikan oleh sel. Berikut ini memimpin, segi baru
normal fisiologi lysosomal ditemukan. Memasok sel-sel dengan enzim lisosom oleh dua
jalur: satu berjalan dari aparatus Golgi ke lisosom, yang lain mengarah ke permukaan sel.
Dengan demikian, enzim dikeluarkan dan kemudian direbut kembali, dengan beberapa
kehilangan, dan dibawa kembali ke lisosom (Gambar 4.32). Sekarang kita juga dapat
memahami, pada akhirnya, mengapa dalam semua orang normal lysosomal sejumlah kecil
enzim dari berbagai organ yang hadir dalam darah.
Pada titik ini kita dapat kembali ke sel I-penyakit yang disebutkan dalam hubungan dengan
aparatus Golgi. Dalam penyakit ini semua enzim lisosom disintesis untuk rusak karena
mereka semua tidak memiliki label menyapa mereka ke lisosom (Gambar 4.24). Label yang
sama diperlukan untuk menangkap kembali setelah sekresi, karena itu, jika aku sel-sel yang
berbudaya dengan lysosomal setiap penyakit, sel-sel yang saya tidak dapat melakukan
penyembuhan pada salah satu dari mereka karena tidak satupun dari molekul enzim bahwa
aku-sel mengeluarkan dapat direbut kembali.

Obat-induced (latrogenic) Lysosomal Penyakit

Aneh tapi nyata: lisosom dapat terganggu oleh agen terapeutik, bahkan oleh sejumlah
lysosomotropic molekul, sebagian yang lain pewarna berbahaya.
Ahli biologi telah lama mengetahui bahwa apa yang disebut merah netral diberikan dalam
vivo akan menodai makrofag, terutama jika mereka sangat sibuk phagocytizing (Gambar
5,37). Ini dapat dijelaskan: pewarna merah terakumulasi di dalam lisosom. Pewarna kationik
lain, akridin jeruk (yang memiliki fluoresensi indah), memberikan gambar-gambar mencolok
primer dan sekunder lisosom (Gambar 4.25).

GAMBAR 4,32 cara yang bundaran lysosomal normal enzim. Waktu: kondisi normal. Begitu
molekul disintesis, beberapa bermigrasi langsung ke lisosom (A) dan beberapa meninggalkan
sel dan ditangkap kembali (B). Mekanisme yang aneh ini ditemukan oleh lysosomal
mempelajari penyakit. Kanan: Cells dari kasus penyakit Hurler tidak mampu mensintesis satu
enzim (alpha-Liduronidase) tapi masih bisa mengambilnya dan menyimpannya dalam
lisosom jika dipasok dari luar. Ini adalah aturan umum untuk penyimpanan lysosomal
penyakit.
GAMBAR 4,33 Drug-induced penyakit lysosomal: lamellated badan inklusi di dalam sel hati
kelinci percobaan diobati dengan chlorphentermine, sebuah penekan nafsu makan, selama 2
minggu. Panah: membran milik sisa-sisa sebuah lisosom. Bar = 0,3 m. Inset: periodisitas
dari bahan lamellar (40A-50 A). Bar = 0,1 m. (Direproduksi dengan izin [197].)

Ada banyak lysosomotropic obat-obatan, yang menyebar melalui membran plasma dan
masuk ke dalam lisosom. Seperti pewarna, mereka kationik maupun amphipathic yaitu,
mereka akhirnya membuat mereka polar larut dalam air, dan akhirnya nonpolar mereka
memungkinkan mereka untuk menembus membran sel. Sekali obat adalah di dalam lisosom,
memodifikasi lingkungan asam itu sedemikian rupa sehingga terperangkap dan menghasilkan
storage disease (198, 216). Obat klasik dari tipe ini chloroquine, yang kebetulan menjadi
obat antimalaria, tetapi juga memiliki properti menaikkan pH internal lisosom, sehingga
dengan menonaktifkan enzim. Untuk alasan ini telah menjadi alat standar penelitian lisosom.
Sekarang kita dapat menjelaskan kematian dari parasit malaria. Strategi agresif yang
didasarkan pada menyerang sel darah merah, yang tidak memiliki lisosom dan karena itu tak
berdaya. Ketika chloroquine datang, ia berhenti pencernaan juga dalam lisosom dari parasit,
dan makhluk kelaparan sampai mati (195).
Jelas, lysosomotropic obat-obatan dapat berguna, tetapi ada sisi lain dari koin: mereka dapat
menciptakan lysosomal penyakit iatrogenik. Setelah di dalam lisosom obat-obatan yang dapat
menggabungkan dengan molekul yang akan diproses, biasanya fosfolipid, dan membuat
mereka tahan terhadap kerusakan. Hasilnya, terlihat di bawah mikroskop elektron, adalah
penyakit penyimpanan yang khas (Gambar 4,33) (182, 185). Gejala klinis termasuk
kelemahan otot, tremor, dan ringan mengaburkan dari kornea, seperti terlihat dalam
lysosomal penyakit bawaan (180). Untungnya, perubahan ini, yang terlihat setelah berbulan-

bulan penggunaan narkoba, dapat dibalik. Chloroquine myopathy adalah contoh yang baik
(Gambar 4,34) (199).

GAMBAR 4,34 obat-induced Sebuah penyakit lysosomal: chloroquine miopati. Pasien,

seorang 79 tahun wanita dengan rheumatoid arthritis, telah mengambil hydroxychloroquine
selama 6 tahun. Selama 3 bulan terakhir dia dikembangkan kelemahan dan kelelahan. Biopsi
otot ini menunjukkan bagian dari sel otot lurik di mana kumpulan fibril yang dipisahkan oleh
berjuta of myelin angka (fosfolipid) beberapa di antaranya dengan jelas di dalam lisosom. Bar
= 5 m. (Courtesy of Dr U. De Girolami, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.)

Obat-obatan yang menyebabkan penyakit penyimpanan lysosomal termasuk antidepresan,

inhibitor biosintesis kolesterol, vasodilators, antihistamin, agen antikanker, antibiotik (198),
dan obat antiarrhythmic Amiodarone. Sel-sel yang terkena dampak, selain kornea, termasuk
limpa phagocytes, yang biasanya menurunkan sel-sel darah; sel Sertoli, yang biasanya
menurunkan residu yang ditumpahkan oleh spermatid; alveolar makrofag, yang biasanya
menurunkan surfaktan; dan epitel pigmen retina, yang biasanya memperbaharui membran sel
visual. Dalam sel-sel epitel pigmen retina, segmen luar dari setiap batang berisi setumpuk
besar membran yang, di tikus, benar-benar diperbarui setiap 9 hari. Untuk obat-induced efek
penyimpanan terjadi, administrasi kronis diperlukan. Perhatikan perbedaan dari kelainan
bawaan lysosomal: dalam kondisi yang disebabkan obat hanya mencantumkan lisosom hanya
frustrasi oleh pemalsuan substrat mereka dengan obat, tidak ada penipisan atau
penghambatan enzim mereka. Model eksperimental lebih dekat dengan kondisi bawaan akan
memerlukan obat yang mengurangi atau menghambat enzim lysosomal tertentu. Hal ini telah
dicapai untuk Niemann-Pick penyakit (215).

Patologi dari Peroksisom

Dalam kolesterol-sadar budaya, peroksisom cukup menarik minat ketika ditemukan bahwa
berbagai hypolipidemic obat-obatan, serta aspirin, menyebabkan jumlah organel ini untuk
meningkatkan dalam hati (Gambar 4,35, 4,36) (150, 166, 168, 171, 183, 211).

GAMBAR 4,35 Peningkatan jumlah peroksisom dalam sel hati tikus setelah administrasi dari
agen hypocholesterolemic. Biasanya, jumlah peroksisom adalah sekitar setengah jumlah
mitokondria; di sini mereka lebih banyak. Bar = 0,5 m. (Direproduksi dengan izin dari
[150], oleh The US & Kanada Academy of Pathology, Inc)

GAMBAR 4,36 Efek aspirin pada tikus peroksisom dalam hati. Top: Perlakuan menginduksi
munculnya tubulus kaku, yang mungkin kristal molekul enzim. Bar = 0,4 m. Bottom:
direkonstruksi model kristal. Bar = 110 m. (Direproduksi dengan izin dari [183], oleh
The US & Kanada Academy of Pathology, Inc)

Ini masih sebuah teka-teki, dan begitu pula pengamatan yang berbeda ini peroxisome
proliferators juga karsinogenik untuk hati (210, 214).
Peroksisom adalah organel di mana-mana yang juga hadir dalam protozoa dan tanaman;
mereka kecil (0,5 m atau kurang) dan banyak, sekitar 1000 per account sel hati dan sekitar
seperlima dari pengambilan oksigen hati (212). Mereka 15 (atau lebih) meliputi enzim
oksidase menghasilkan H2O2 dan catalases merusaknya. Mereka adalah spesialis dalam versi
beta-oksidasi rantai panjang asam lemak (C24 "26) di kontras dengan mitokondria, yang
nafsu diarahkan untuk rantai pendek. Mereka juga mensintesis plasmalogens, kategori yang
unik hadir dalam myelin fosfolipid dan platelet activating factor (202) (hal. 362). Peran lain
yang mungkin termasuk melindungi sel melawan penumpukan H2O2, merendahkan martabat
dinding

bakteri,

dan

menyediakan

jalur

untuk

aksesori

oksidasi

lipid.

17 dikenal dan sangat jarang penyakit bawaan dari peroksisom (169, 211) telah
diklasifikasikan oleh jumlah fungsi yang terlibat (single, multiple, total [219]); prototipe yang
kedua adalah sindrom Zellweger, atau sindrom cerebrohepatorenal. Beberapa organ yang
dipengaruhi karena fungsi peroksisom sangat mendasar. Diagnosis penyakit ini dibantu oleh
salah satu laboratorium yang terus-menerus menemukan: yang sangat panjang asam lemak
rantai selalu ditinggikan (219).

Patologi dari Sitoskeleton

Sel mengandung tiga jenis struktur berbentuk benang, secara kolektif disebut Sitoskeleton:
tipis filamen (~ 60 ...), terbuat dari aktin, sebuah komponen dari sistem kontraktil otot;

antara filamen (~ 80 "100 A), super besar keluarga sekitar 50 molekul, yang ~ 30 adalah
keratins, semua tali-suka dan tidak kontraktil, dan mikrotubulus yang kaku (~ 240 ...),
berhubungan dengan protein yang penting dan mampu prestasi yang sangat dinamis seperti
yang akan kita lihat segera. Karena Sitoskeleton telah mekanik serta sifat-sifat dinamis,
dengan patologi akan menyertakan gumpalan statis (misalnya, Mallory tubuh) serta gangguan
gerak (mengenai silia).
Catatan:
Banyak racun yang diproduksi oleh tumbuhan, termasuk yang paling terkenal jamur beracun,
ditargetkan pada Sitoskeleton, dan untuk alasan yang baik: tanaman yang tidak suka untuk
dimakan, dan tidak dapat melarikan diri mereka telah mengambil jalan evolusi ini: sel-sel
hewan tidak dapat bertahan tanpa mereka berjalan lancar-Sitoskeleton (1). Juga tidak bisa
mereka hidup tanpa sintesis protein: ricin, yang dihasilkan oleh pabrik minyak jarak, adalah
ribosom yang sangat kuat racun.

Patologi dari Filamen Tipis

Filamen yang tipis (aktin) yang maksimal dikembangkan pada sel-sel otot dan dengan
demikian memiliki patologi spesifik untuk sel-sel. Di sini kita akan membahas kelainan
hanya dengan bunga yang lebih umum.

Kaku mayat
Rigor, bahwa ekspresi tipikal kematian, terjadi ketika kepala myosin menjadi terkunci ke
filamen aktin (Gambar 4.37). Ikatan ketat ini adalah karena kurangnya ATP dan dapat dirilis
oleh ATP kecuali rigor adalah lanjutan (225). Walaupun namanya, kekakuan mortis dapat
mengembangkan hidup juga dalam tubuh, misalnya dalam infark infark (238) atau di dahan
tiba-tiba kehilangan pasokan darahnya. Itu akan datang sebagai shock untuk mengetahui
bahwa rigor mortis telah dipelajari secara luas oleh industri daging, alasannya adalah bahwa
tak seorang pun akan memilih untuk membeli steak di rigor.
Hal-hal penting dari terjadinya keketatan adalah sebagai berikut. Jika otot kaya glikogen,
seperti orang-orang yang baik-nonexercised makan binatang, glikolisis sesudah kematian
menyebabkan penurunan tajam ke ~ pH 5.6. Ini adalah pengaturan asam keketatan, di mana
muncul contracture terlambat (misalnya, 11 jam 17A C) dan menyelesaikan dengan

sendirinya relatif cepat, mungkin karena kepala myosin terlampir adalah didenaturasi dan
kehilangan pegangan. Jika memiliki sedikit glikogen otot, seperti binatang yang telah dikejarkejar atau lembu jantan yang berjuang sebelum kematian, pH tetap sekitar 7.1-7,2; rigor set
yang sangat cepat, sering kali dengan beberapa pemendekan otot, dan mungkin pernah
menyelesaikan sampai pembusukan set in Ini basa kekakuan. PH yang bersifat basa
memberikan daging yang gelap warna merah (225).

GAMBAR 4,37 Kejadian dari rigor mortis: myosin-ATPase siklus selama kontraksi otot.
Jika pasokan ATP habis, para kepala myosin tetap terkunci filamen yang tipis, dalam apa
yang disebut kekakuan kompleks (Langkah 4). Biasanya kunci ini dirilis oleh pengikatan ATP
ke kepala myosin, seperti ditunjukkan pada langkah berikutnya dari siklus. (Diadaptasi
[231].)

GAMBAR 4,38 ganggu aktin-mengandung serat (serat stres) oleh cytochalasin D dalam sel
berbudaya. Serat stres ditunjukkan oleh fluorescence microscope, memanfaatkan molekul
fluorescent (Rhodamine) terkait dengan phalloidin, yang memiliki afinitas tinggi untuk aktin.
Waktu: Normal sel. Kanan: Cell setelah 10 menit terpapar cytochalasin D; sebagian besar
serat stres telah menghilang. (Courtesy of M. Schliwa, University of California, Berkeley,
CA.)

Obat-induced kelainan
Luar keterlibatan menakutkan ini dengan rigor mortis, filamen aktin adalah target potensial
beberapa obat dan racun-racun (229). Phalloidin, racun yang mematikan jamur Amanita
phalloides (Gambar 3.21), mengikat secara khusus untuk filamen aktin (253); ini memberikan
penggunaan praktis itu: ia dapat secara kimiawi terikat pada lampu fluorescent pewarna dan
digunakan secara sangat efektif untuk demonstrasi mikroskopis aktin oleh sinar UV (Gambar
4,38). Cytochalasin B (diekstraksi dari Kodo millet, biji-bijian tanaman) mencegah
polimerisasi filamen aktin (Gambar 4,38); itu begitu beracun yang di India kuno itu
digunakan untuk membunuh harimau (251). Ia juga mempunyai sifat-sifat luar biasa
menyebabkan sel untuk mengusir mereka nukleus (248) dan mencegah tanpa mencegah

pembelahan sel mitosis (227). Cytochalasins, kebetulan, adalah kelompok senyawa yang
rileks sel (dari Khalasis, berkurangnya).
Penyakit kuning dapat hasil dari cytoskeletal gangguan di hati. Akar terbaik saluran empedu
yang dikelilingi oleh lapisan fibril termasuk aktin. Obat-obatan yang mengganggu dengan
aktin, seperti phalloidin dan cytochalasin B, menghasilkan perubahan struktural dan
fungsional dalam canaliculi, serta penyakit kuning (244, 245).

Patologi dari Filamen Menengah

Filamen intermediat adalah superfamili dari hampir 50 protein (234, 239). Mereka dibagi
menjadi lima kelas, masing-masing khas (dalam batas-batas) dari suatu jenis sel:

Keratins, khas epitel

Vimentin, yang paling banyak dalam sel-sel jaringan ikat

Desmin, yang paling banyak otot

Glial filamen, khas dari sel-sel glial

Neurofibrils, khas neuron

Daftar ini merupakan tantangan bagi pendatang baru memori, tetapi dalam praktek
kedokteran sangat berguna karena membantu melacak nenek moyang sel tumor yang aneh
ketika semua kriteria lain gagal (hal. 957). Hanya cytokeratin filamen dan neurofilaments
diketahui mempunyai patologi yang signifikan, dan akan dibahas di bawah ini.

Patologi filamen keratin

Keratin adalah jauh keluarga terbesar, didukung oleh setidaknya 30 gen (235). Sebagian besar
fungsi mekanis; kekakuan rambut adalah karena keratins. Gumpalan keratin berkembang
dalam sel-sel hati pecandu alkohol: ini adalah badan Mallory yang terkenal, yang harus
ditangani dengan segera di bawah Inclusion Bodies Penyakit bawaan keratin tidak diakui
sebagai tikus transgenik seperti itu sampai datang: dengan merobohkan gen yang sesuai
(reverse genetics), Ditemukan bahwa tikus mengembangkan setara dengan manusia

epidermolysis bullosa simplex, dimana penyakit yang menghancurkan kulit lepuh untuk
merespons dengan sedikit trauma (228). Mekanisme: sel basal, tidak didukung oleh kerangka
cytokeratin normal mereka, memecah meninggalkan pembelahan intraepithelial pesawat
(236). Banyak penyakit manusia diharapkan untuk menemukan penjelasan dengan bantuan
tikus transgenik.

Patologi dari Mikrotubulus

Mikrotubulus ditemukan oleh mikroskop elektron pada tahun 1960, sebelum itu,
microscopists elektron, yang selalu khawatir tentang artefak, spesimen mereka tetap dengan
osmium tetroxide dan dalam cold yang kebetulan untuk membuat artefak sendiri oleh
pembongkaran yang mikrotubulus. Akhirnya, di kamar fiksasi temperature dan dengan
glutaraldehyde di laboratorium Keith Porter membuka pintu untuk struktur selular baru.
Mikrotubulus struktur tidak stabil secara alami yang terbuat dari unit tubulin bebas dalam
sitoplasma. Mereka selalu dis-berkumpul dan disusun kembali, dan dapat tumbuh di salah
satu ujung sementara larut di ujung lainnya. Mereka memberikan kekakuan dan polaritas ke
sel, tetapi juga mengerahkan fungsi yang lebih canggih dengan menggunakan protein yang
datang untuk menetap pada permukaan mereka dan bertindak sebagai molekul silia. Berkat
pengaturan ini, mikrotubulus ditempatkan pada permukaan kaca mendorong diri mereka
dalam garis lurus, seolah-olah digerakkan oleh kekuatan tak terlihat (224). Dengan
mekanisme yang sama, mikrotubulus dalam sel hidup bertindak sebagai mesin yang
menggerakkan microvesicles, sekretorik butir, dan organel lain dari satu bagian dari sel yang
lain. Mikrotubulus sangat penting selama mitosis dan juga mewakili kerangka eukariotik silia
dan flagela. Oleh karena itu, campur dengan struktur dan fungsi dari mikrotubulus dapat
menjadi bencana ke sel dan seluruh organisme.

Obat Antitubular
Mikrotubulus adalah sasaran banyak obat, yang memiliki kesamaan milik mengikat molekul
tubulin, blok bangunan dari mikrotubulus, dengan demikian mencegah perakitan mereka.
Karena sebuah kumparan dari tubulus sangat penting untuk ritual selular mitosis, obat ini
dapat berperilaku sebagai antimitotic racun, dan oleh karena itu sebagai agen antitumor.
Prototipe dari kelompok colchicine, diperoleh dari padang safron (Gambar 4,39), salah satu
yang tertua obat tertentu, yang digunakan untuk pengobatan asam urat pada awal abad

keenam (230). Sayangnya, colchicine sangat beracun. Diberikan secara oral ini menyebabkan
diare karena, menjadi antimitotic, ia berhenti di metafase mitosis di epitel usus regenerasi
dengan cepat, sama seperti sinar-X lakukan.
Sebuah serangan akut gout terjadi ketika gelombang besar-besaran neutrofil phagocytizes
kristal urat di gabungan (hal 324). Ini sangat menyakitkan dramatis episode dapat terganggu
oleh colchicine diambil oleh mulut. Efek colchicine mungkin antileukocytic, yaitu pada
pembongkaran dari mikrotubulus mencegah leukosit dari berlari ke tempat kejadian dan
phagocytizing kristal-kristal urat. Agen antitubule lain berbagi efek antigout ini. Colchicine
intravena masih digunakan untuk gout, tetapi memiliki manfaat yang sangat rendah-untukrasio toksisitas (249).

GAMBAR 4,39 Sumber colchicine, Colchicum autumnale, safron padang rumput.

(Direproduksi dengan izin [246a].)

Pada 1800-an, sering kasus keracunan colchicine (beberapa terjadi selama pengobatan gout)
menyebabkan studi tentang efeknya pada hewan percobaan dan penemuan yang ditangkap
colchicine mitosis (Gambar 4.40). Pada tahun 1937 ditemukan bahwa colchicine
meningkatkan jumlah kromosom pada tumbuhan; sejak saat itu telah menjadi besar botani
alat untuk memproduksi eksperimental polyploids (232). Hingga 1956, jumlah kromosom
pada manusia tidak jelas; itu ditetapkan 46 berkat colchicine. Akhirnya, kolkisin juga
menyebabkan penemuan tubulin, untuk yang mengikat stoichiometrically (232).
Antitubulin racun yang meliputi alkaloid Vinca, berasal dari Madagaskar periwinkle, yang
sekarang ini merupakan senjata penting untuk melawan kanker; podophyllotoxin, diperoleh
dari akar apel Mei (podofilum), yang dulu pernah digunakan oleh suku Penobscot untuk
mengobati kutil (252); dan griseofulvin, terisolasi dari Penicillium griseofulvum, sebuah
fungistatic (Gambar 4.41) (254). Colchicine, kebetulan, terlalu beracun untuk digunakan
sebagai agen antitumor.
Selular efek obat-obatan ini, seperti yang diamati pada sel-sel terisolasi, tidak kurang dari
spektakuler: yang mikrotubulus putus atau hilang sama sekali (Gambar 4.41). Sebagian besar
efek terapi dapat dijelaskan oleh mekanisme ini. Namun, penyumbatan mitosis tidak
menceritakan seluruh cerita. Colchicine, misalnya, adalah 1000 kali lebih beracun ke limfosit

leukemia limfatik daripada limfosit normal, sebuah properti yang diusulkan sebagai tes
diagnostik (250).

GAMBAR 4,40 colchicine Efek keracunan pada lapisan epitel lambung dan usus, seperti
yang terlihat oleh B. Pernice pada tahun 1889, pada anjing yang 24-48 jam sebelumnya diberi
dosis tingtur dari colchicine melalui mulut. Kesimpulan Pernice tidak yang ditangkap mitosis
tetapi bahwa sel-sel stimulated dan excited?? oleh colchicine. (Direproduksi dari [243].)

GAMBAR 4,41 Gangguan dari mikrotubulus oleh griseofulvin, cetakan metabolit dari genus
Penicillium, digunakan sebagai jamur-statis. Top: Normal berbudaya sel (sel 3T3 mouse).
Bottom: serupa sel setelah 18 jam paparan griseofulvin. Efek sebanding diinduksi oleh
colchicine dan vinblastin, yang juga mengikat tubulin. Bar = 5 m. (Direproduksi dengan
izin [254].)

Patologi dari Cilla

Silia majelis sangat khusus dari mikrotubulus dan protein lain. Sperma ekor pada dasarnya
sama dengan silia, hanya lebih lama (Gambar 4,42). Silia dapat mengalami kerusakan oleh
infeksi dan, di atas saluran udara, asap, jerami demam, atau pilek biasa (222); mereka dapat
jatuh atau hilang oleh beberapa mekanisme yang berbeda (Gambar 2,43) (226). Yang paling
terkenal adalah ciliary cacat bawaan.
GAMBAR 4,42 Diagram penampang dari silia atau bagian tengah dari ekor spermatozoa. 9 +
2 mikrotubulus yang diselenggarakan bersama oleh tiga jenis koneksi seperti ditunjukkan;
dynein lengan yang diyakini bertanggung jawab atas pergerakan. (Dicetak ulang, dengan izin
dari New England Journal of Medicine 297:1-6,1977 [232a].)

Ciliary Primer dyskinesia

Contoh pertama dari silia abnormal congenitally dilaporkan pada 1950-an: Ralph Lewin di
Lembaga Oseanografi Scripps menemukan strain mutan algae uniseluler yang tidak bisa
berenang karena dua flagela (yaitu, silia) tak bergerak (221). Kemudian, pada tahun 1975,

muncul kertas yang menggambarkan kondisi spermatozoa seorang pria yang tak bergerak
(242). Sebuah sel Swedia ahli biologi dan silia, Bjorn Afzelius, membenarkan adanya
penyakit ini di sebuah klinik kesuburan di Stockholm tetapi ia melangkah lebih jauh: silia
adalah silia, pikirnya, di mana pun berada; mungkin pasien dengan immotile spermatozoa
juga menderita di immotile silia bronkus? Sebuah cepat melihat beberapa pasien 'file
membuktikan bahwa dia benar: immotile spermatozoa pergi bersama dengan bronkitis kronis
dan sinusitis (223). Dengan demikian lahir Cilla immotile Sindrom, sekarang disebut ciliary
Primer dyskinesia (237).
Afzelius sudah memiliki kualifikasi untuk menemukan sindrom ini. Kembali pada tahun
1959, pada hari yang cerah, sementara mempelajari mikrograf elektron di pantai, ia telah
menemukan senjata dynein, mesin yang menggerakkan silia. File tersebut tidak ada dalam
beberapa kasus sindrom silia immotile (Gambar 4,43) (223).

Setelah sindrom ini diakui, ternyata bahwa beberapa pasien menderita kondisi tiga serangkai
lama dikenal sebagai sindrom Kartagener benar-benar misterius: bronkiektasis (bronkial
dilatations), sinusitis kronis, dan situs inversus viscerum (hati) di sebelah kanan, hati di
sebelah kiri, dll). Sekarang dua komponen pertama dari tiga serangkai yang mudah
dimengerti. Adapun situs inversus, juga dijelaskan oleh masalah ciliary sangat awal
pembangunan embryologic (241). Infertilitas wanita juga dapat terjadi (ada silia di saluran
telur), tetapi tidak dalam semua kasus. Hari ini, 20 jenis abnormal silia diketahui; insiden
gangguan-gangguan tersebut adalah sekitar 1 per 15.000 kelahiran. Anjing dan tikus juga
terpengaruh.
Yang paling menakjubkan dari cerita ini adalah bahwa besar dan tampaknya beberapa
masalah yang tidak terkait, seperti laki-laki dan perempuan ketidaksuburan, batuk kronis, dan
bahkan

sisi

kanan

jantung,

dapat

terjadi

karena

satu

molekul

cacat.

Microtrabecular kisi
Sebagai penutup review ini cytoskeletal patologi, kita harus menyebutkan bahwa dalam
1982-1984, Keith Porter dan kolaborator menggambarkan apa yang mereka pahami sebagai
komponen utama cytoskeletal; itu dihuni 20 persen dari volume sel. Mereka menyebutnya
microtrabecular kisi. Menggunakan 1 juta V mikroskop elektron, yang dapat melihat melalui
spesimen jaringan lebih tebal daripada elektron mikroskop konvensional, mereka melihat

yang sangat baik-baik saja tiga-dimensi fibril jaringan (Gambar 4.44). Terlihat sangat banyak
seperti agar-agar tumpukan cacing. Kami terlambat bertanya-tanya apakah mereka melihat
sesuatu yang lain: protein sel dibentuk, dilipat, dikoreksi, dan forwarded atau condemned
oleh para pendamping, karena kami akan sekarang menjelaskan.

GAMBAR 4,43 cytoskeletal klasik penyakit, dyskinesia ciliary utama, sebelumnya dikenal
sebagai sindrom silia immotile. Waktu: Cross bagian ekor spermatozoa manusia normal,
tetapi pada dasarnya adalah silia. Mata panah: Dynein lengan. Kanan: Cross bagian melalui
ekor spermatozoa dari pasien dengan sindrom silia immotile. Yang dynein senjata yang
hilang. Kurangnya dynein molekul, spermatozoa yang bergerak; maka individu ini steril. Bar
= 0,1 m. (Courtesy of Dr BA Afzelius, Universitas Stockholm, Stockholm, Swedia.)

GAMBAR 4,44 tegangan tinggi mikrograf elektron menunjukkan struktur utama sel, yang
digambarkan oleh KR Porter et al. sebagai microtrabecular lattice (247). Telah dikatakan
bahwa setiap trabecula mungkin berisi filamen pusat dari F-aktin (227). Tiga dimensi efek
yang disebabkan oleh kedalaman fokus dari juta volt elektron mikroskop. Bar = 0,1 m.
(Courtesy of Dr KR Porter, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA.)

Dari Inklusi Bodies untuk Prion

Inklusi tubuh benjolan abnormal intraselular protein ditemukan di bawah kondisi patologis
tertentu. Dengan demikian mereka tidak termasuk dalam daftar intraseluler organel; kami
memasukkan mereka juga, karena mereka dibangun melalui normal, direncanakan proses
seluler,

dan

mengandung

bagian-bagian

organel

normal.

Aggresomes
Inklusi tubuh biasanya tunggal, yang terletak di sitoplasma, kadang-kadang dalam nukleus.
Untuk alasan yang tidak jelas, mereka cenderung muncul terutama di neuron dan sel-sel hati.
Sampai

baru-baru

ini

kebajikan

utama

mereka

adalah

untuk

membantu proses diagnostik; sekitar 2000, mereka naik setingkat atau dua kehormatan
dengan menjadi ditugaskan untuk yang baru cutting edge kategori penyakit: misfolding

protein, dan juga dengan memperoleh nama generik seperti aggresomes, konseptual menarik
jika tidak bahasa (267, 270).
Teori aggresomes (Gambar 4.45) berlaku untuk situasi-situasi di mana produksi rawan
agregasi protein yang salah lipat dalam sel melebihi kapasitas kliring proteasome jalur, dan
menghasilkan badan inklusi. Ini sebelumnya diperkirakan muncul dari benturan acak protein
didenaturasi. Para penulis mengusulkan alternatif jalur, yaitu koleksi yang tertib dari protein
didenaturasi. Sekelompok penggemar mikrotubulus keluar dari titik yang ditandai dengan
lekukan inti, yang mikrotubula Pusat Organisasi (MTOC); yang mikrotubulus goyangan
lembut

melalui

sitoplasma,

mengumpulkan

yang

abnormal,

sticky

protein,

dan

menyampaikan mereka ke MTOC berkat salah satu dari banyak protein motor melekat pada
mikrotubulus (1). Selain protein didenaturasi, aggresome

mengandung ubiquitin, stres

protein, potongan mitokondria dan lisosom, dan membungkus perantara filamen (vimentin).
Tujuan kerja mikrotubular ini dapat berkonsentrasi selular kelebihan sampah dalam satu
tempat untuk memudahkan penghapusan oleh autophagy.
Skenario ini (Gambar 4.45) adalah eksperimental didukung misalnya, obat yang memecah
mikrotubulus koleksi menghambat protein yang salah lipat. Kita duga adalah bahwa konsep
ini adalah untuk tinggal di sini, meskipun layak nama yang lebih baik (aggregosomes akan
lebih benar, meskipun tidak lebih elegant "campuran dari bahasa Latin dan Yunani
cenderung disonan). Mengenai pentingnya inklusi tubuh secara keseluruhan, tidak ada
pertanyaan bahwa mereka muncul di bawah kondisi patologis, tetapi dalam beberapa kasus
peran pelindung telah diusulkan. Inklusi yang paling penting tubuh dan penyakit yang terkait
tercantum di bawah ini.

GAMBAR 4,45 aggresome Model untuk pembentukan. Top: Cisterna dari retikulum
endoplasma. (1) Normal protein dimasukkan dalam membran Cisterna. (2) salah lipat protein,
dengan molekul ubiquitin terlampir. (3) Cepat dari ubiquitinated pencernaan protein oleh
proteasome. (4) kompleks telah tumbuh, dan mungkin rusak lebih lambat. (5) Dalam
ketiadaan mikrotubulus, agregat dari protein ubiquitinated tetap tersebar di sitoplasma. (6)
Presumed motor agregator transport protein ke pusat organisasi microtuble (MTOC), di mana
mereka menjadi terjerat dengan filamen menengah. (+) = Orientasi mikrotubula dalam sel.
(Direproduksi dari Journal of Cell Biology, 1998; 143:1883 , oleh hak cipta izin dari The
Rockefeller University Press [267].)

GAMBAR 4,46 Kelompok-kelompok tubuh Mallory (keunguan, fluffy massa) dalam sel-sel
hati alkoholik kronis. (Courtesy of Dr B. Banner, University of Massachusetts Medical
School, Worcester, MA.)
Tubuh Mallory
Pada tahun 1911, Frank B. Mallory melihat gumpalan pucat, hyalin (glassy) Materi dalam sel
hati alkoholik kronis (Gambar 4.46). Dia punya alasan yang baik untuk menyebut mereka
alcoholic hyalin, mengingat populasi pasien khas dari Boston City Hospital. Hari ini, Namun,
yang terbaik adalah menyebut mereka Mallory tubuh, karena mereka berkembang dalam
banyak kondisi lain yang tidak terkait dengan kecanduan alkohol, bukan hanya dalam hati,
tetapi juga di dalam epitel paru Asbestosis dan dalam beberapa tumor hati dan paru-paru
(233) . Elektron mikroskop mereka berhubung dgn urat saraf (Gambar 4,47 dan 4,48) dengan
tiga pola utama (231). Terutama yang fibril cytokeratins 8 dan 18 (277, 289), bercampur
dengan wakil-wakil dari protein tim darurat, seperti chaperonins dan ubiquitin (260) dan
vimentin.
Tubuh Mallory eksperimen dengan mudah direproduksi, misalnya, dengan obat griseofulvin
(288), dan anehnya, juga dengan antitubulin obat-obatan (232). Ketika agen toksik
menghentikan tubuh Mallory menghilang di 3-4 minggu, tetapi jika memabukkan dimulai
lagi, tubuh Mallory muncul jauh lebih cepat (2-3 hari), menyiratkan semacam toxic memory
(260). Adalah mungkin untuk perdana hati dengan obat tertentu, sehingga tantangan lebih
lanjut dengan obat lain akan sangat memudahkan tubuh Mallory asal-usul (261).
Perkembangan yang menarik adalah bahwa tubuh Mallory, dan penyertaan tubuh secara
umum, dapat mengembangkan melalui dua mekanisme yang saling melengkapi: dengan
proteasome jalur yang luar biasa, dan / atau dengan menghambat itu (260, 261); itu tidak
heran mengetahui bahwa alkohol menghambat proteasome jalur.
Apakah tubuh Mallory menyebabkan kerusakan? Sel-sel di mana mereka berbohong sering
membengkak, yakni, penuh cairan, bukan lemak. Hal ini dapat mewakili kerusakan, namun
kurang cytokeratin tikus KO 8 Mallory tidak mengembangkan tubuh dan lebih sensitif
terhadap racun cedera, menyatakan bahwa cytokeratin dan tubuh Mallory mungkin memiliki
efek perlindungan (289).

GAMBAR 4,47 Khas tubuh Mallory (Tipe 1) dalam penyakit hati alkoholik: elektron
mikroskop. Bar = 5 m. (Direproduksi dengan izin dari [246], hak cipta 1987 oleh Raven
Press.)

Tubuh Russell
Dalam kelompok sel plasma adalah umum untuk pertemuan sel sesekali berisi bola Setetes
protein dipertahankan. Mikroskop elektron telah menunjukkan inklusi ini harus
imunoglobulin dipertahankan dalam Cisterna melebar dari ER (276, 280, 286). Tetesan
serupa telah diproduksi dalam sel myeloma rantai ringan baris transfected dengan rantai berat
gen mutan, beberapa mutan Immunoglobulin yang terdegradasi, dan sisanya menjadi agregat
larut dan akan dipertahankan dalam ER (285). Jelas ini adalah contoh lain dari aggresome
(270). (Kebetulan, kami memeriksa Dr W. Russell 's kertas dari 1890 [278]. Apa pun ia
melihat sama sekali tidak ada hubungannya dengan apa yang sekarang kita sebut Russel
tubuh. Apakah Eponim sebuah lelucon?)

GAMBAR 4,48 Fine struktur tubuh Mallory. Tipe 1 (kiri) dan tipe 2 (kanan) dalam penyakit
hati alkoholik. Tipe 3 tubuh Mallory elektron sangat padat dan structureless. Bar: kiri = 1
m, kanan = 0,5 m. (Direproduksi dengan izin dari [246], hak cipta 1987 oleh Raven
Press.)
Crooke's hyalin, jenis lain dari intraselular hyalin, berkembang di basophil hipofisis sel-sel
(yang mengeluarkan kortikal adrenal stimulan ACTH) sebagai tanggapan terhadap tingkat
plasma yang berlebihan ACTH atau Glukokortikoid. Seperti tubuh Mallory, Crooke's hyalin
terdiri dari cytokeratin filamen. Tampaknya, basophil sel, menghambat dari mensekresi
ACTH, menghasilkan kelebihan cytokeratin. Ketidakseimbangan hormonal mungkin
disebabkan, misalnya, untuk adrenal tumor atau hiperplasia adrenal (Cushing's syndrome),
atau bahkan untuk dosis terapi ACTH atau corticoids (240).

Badan inklusi di Penyakit Neurodegenerative

Degeneratif? Patologi modern tidak ada kategori penyakit degeneration berlabel (pada
tingkat, katakanlah, dari inflammation atau atrophy). Degenerasi adalah catch-semua istilah

banyak digunakan di tahun 1800-an, ketika tidak ada cara yang lebih baik untuk
mengungkapkan something beres dengan tissues. Terakhir semacam ini menghilang adalah
fatty degenerasi, yang menjadi steatosis dijelaskan biokimia. Degenerative arthritis dapat
diterima sebagai mengacu pada rincian ekstraselular tulang rawan; sesekali penyimpangan
seperti mucoid degeneration masih harus dibaca di koran modern. Namun, ahli saraf
neuropathologists dan masih melekat pada penyakit neurodegeneratif sebagai kategori utama.
Ada alasan yang baik. Sampai saat ini, penyakit ini hanya tampaknya tidak sesuai dengan
kategori yang tersedia. Neuron dan neurites perlahan mengerut dan mati. Berjuta dari vakuola
berkembang dalam hal abu-abu (istilah spongiform encephalopathy

Ini sangat tepat)

(Gambar 4.49) dan sel-sel glial bereaksi, belum ada mekanisme yang jelas histologis (265a).
Pasien juga kualitas hidup degenerates, menambah kekuatan untuk lebih deskriptif istilah.
Namun, milenium ketiga adalah membuka ke sebuah perspektif baru. Sebuah jumlah besar
bukti-bukti menunjukkan bahwa penyakit misterius ini bergantung pada pengolahan
abnormal protein (275) dan terutama pada misfolding: larut intraselular protein fibril menjadi
tidak larut, tidak kompatibel dengan kelangsungan hidup sel. Mengapa terjadi fibrillization
jauh dari jelas, tetapi ada titik acuan: hampir semua dari neurodegenerative penyakit memiliki
keluarga yang langka, berbagai ditularkan secara genetis. Dalam otak orang-orang yang
mewarisi penyakit, protein mutan ditemukan, dan mutasi ini nikmat agregasi. Hal ini
membantu untuk menemukan patologis yang sesuai protein tipe liar, tapi apa yang
menyebabkannya berkelakuan tidak baik jika tidak bermutasi? Dari sekian banyak pertanyaan
kritis, yang satu ini mungkin yang paling kritis.

GAMBAR 4,49 Gray materi dari otak seorang pasien yang meninggal karena penyakit
Creutzfeldt-Jacob. Catatan jumlah besar vakuola, yang mengusulkan nama spongiform
ensefalopati. Menyusup peradangan sangat ringan. (Courtesy of Dr TW Smith, University of
Massachusetts Medical School, Worcester, MA.)
Kita akan mulai dengan membuat sketsa yang paling penting disertai penyakit
neurodegeneratif badan inklusi.

Tubuh Lewy, penyakit Parkinson, dan alpha-synucleinopathies

Penyakit Parkinson ditandai oleh kekakuan, gemetaran, dan kesulitan untuk memulai gerakan
sukarela; anatomis, itu didasarkan pada kematian progresif neuron dopamin di bagian otak
bernama substantia nigra. Dalam berbagai Warisan penyakit Parkinson, alfa-synuclein (fungsi
yang tidak diketahui) telah diidentifikasi sebagai mutan protein, dan protein ini fibrillization
membuat beracun (265). Langkah penting dalam membuat rentan terhadap agregat adalah
fosforilasi (262), suatu mekanisme yang juga berlaku bagi tubuh Mallory. Banyak dari yang
terkena neuron mengandung badan Lewy, besar, terutama yang mengandung inklusi tunggal
alfa-synuclein, ubiquitin, dan Parkin (Gambar 4.50) (279). Istilah synucleinopathy mengacu
pada kondisi klinis dengan patogenesis yang mirip dengan penyakit Parkinson (268, 287,
290). Ada baru, menarik, dan bahkan penuh harapan twists ke cerita Parkinson, melibatkan
mitokondria dan oksigen stres (259a).

GAMBAR 4,50 tubuh Lewy dalam neuron dari substantia nigra dalam penyakit Parkinson.
Top: Single, Lewy bulat tubuh; inti neuron tidak disertakan pada tingkat ini. Neuromelanin
butiran terdapat pada sitoplasma (hematoxylin-Eosin noda). Bottom: Serupa tubuh Lewy
ternoda dengan antibodi terhadap alpha-synuclein. (Courtesy of Dr TW Smith, University of
Massachusetts Medical School, Worcester, MA.)

GAMBAR 4,51 Tiga neurofibrillary kusut bernoda hitam dengan teknik Bielschowski perak.
Mereka terdiri dari berhubung dgn urat saraf tau agregat dari protein dan dapat mengisi tubuh
neuron, maka bentuk setetes. Lihat teks. (Courtesy of Dr TW Smith, University of
Massachusetts Medical School, Worcester, MA.)

Penyakit Alzheimer dan tauopathies

Mengenai patogenesis penyakit Alzheimer, terdapat, sebagaimana disebutkan sebelumnya,
dua pandangan: mayoritas menyalahkan ekstraselular amiloid beta; menyalahkan minoritas
yang kuat di atas neurofibrillary intraselular kusut (Gambar 4.51) (283) terdiri dari filamen
heliks dipasangkan dan lurus filamen. Keduanya terbuat dari tau, sebuah phosphoprotein
yang biasanya terikat pada mikrotubulus dan membantu mereka untuk berkumpul; dalam

penyakit Alzheimer dan lain dementing tauopathies itu hyperphosphorylated, tidak mampu
untuk mengikat ke tubulus, dan itu menjadi berhubung dgn urat saraf (264). Ketika
meninggal pada fibril neuron dapat tetap bebas dalam ruang ekstraselular sebagai ghost
tangles. Jumlah kusut berkorelasi dengan demensia lebih baik daripada plak amiloid; masih,
yang kusut identik dengan yang ditemukan dalam age tua yang tidak diketahui menyebabkan
masalah.
Alzheimer berita terbaru mengambil arah yang sama sekali baru, maka cetakan kecil: otak
dari pasien dengan penyakit Alzheimer, keturunan atau tidak, mengandung bentuk mutan
ubiquitin yang menjadi dirinya sendiri ubiquitinated, polyubiquitin membentuk rantai yang
sangat tahan terhadap proteasome pencernaan (272 ). Sekali lagi, waktu akan kirim.

Penyakit Huntington dan kelainan polyglutamine

Penyakit Huntington (HD) adalah sebuah terlambat-awal, perlahan-lahan progresif, dan fatal
neurodegenerative disorder berdasarkan genetik yang terdefinisi dengan baik error: CAG
triplet diperluas menyandikan ekspansi ulangi berulang di polyglutamine N terminus sebuah
protein, huntingtin. Bila jumlah dalam glutamines ulang 37 melebihi 41, molekul-molekul
mulai huntingtin lengket satu sama lain dan membentuk berlipat beta-sheet (2). Hal ini
menyebabkan kerusakan neuron dan pembentukan badan inklusi, biasanya dalam nukleus
(257). Apakah racun bagi tubuh nuklir inti? Pendapat yang dibagi (259, 273). Setidaknya 14
penyakit yang didasarkan pada model molekuler ini (2, 277a.).
Fungsi normal huntingtin masih belum jelas. Agregat dari huntingtin bermutasi muncul dalam
sitoplasma dan / atau pada inti neuron di daerah tertentu dari otak (269), namun, satu
kelompok riset terkemuka memperingatkan bahwa satu-satunya aggregation model mungkin
tidak berlaku untuk HD (255). Gangguan lainnya di mana molekul huntingtin mungkin
terlibat termasuk proteolisis, mengubah interaksi protein, dan pengaktifan endosomal-sistem
lysosomal, yang berkontribusi pada autolysis dari huntingtin, yang menyebabkan
autophagocytic sebuah proses death sel saraf (255, 269). Kita diingatkan sekali lagi bahwa
paradigma tunggal cenderung perangkap.

Protein utama gangguan misfolding: prion hikayat

Kisah menakjubkan ini sebenarnya dimulai pada hikayat benar-tanah, Islandia. Pada tahun
1950-an, sekelompok patolog icelandic mempelajari dua penyakit yang tak dapat dijelaskan
dari domba dan kambing lokal, visna dan scrapie (dinamakan demikian karena dikikis domba
ataxic wol dengan mengusap mereka terhadap pagar), dan mengusulkan bahwa mereka tak
kasat mata disebabkan oleh slow viruses (281, 282). Fitur-fitur khas inkubasi yang panjang
(bulan sampai puluhan tahun), kursus klinis singkat menuju kematian, dan aneh,
MENYEBABKAN PERADANGAN (neurodegenerative) Perubahan dalam sistem saraf
pusat. Penyakit serupa dikenal pada manusia, terutama penyakit Creutzfeldt-Jacob (CJ) dan
kuru; yang terakhir ini menjadi dikenal luas karena awalnya ditularkan melalui kanibalisme
di New Guinea (263). Agen yang menular dalam semua empat penyakit yang diduga virus.
Visna tidak berubah menjadi karena retrovirus, tetapi tidak ada agen infeksi ditemukan untuk
tiga lainnya. Lalu seorang ahli saraf, Stanley Prusiner, bergabung dengan pencarian. Bekerja
pada otak kelinci percobaan yang terinfeksi dengan scrapie, ia datang mulai tahun 1982
dengan hasil mengejutkan: si agen adalah partikel menular jenis baru. Itu adalah satu, resisten
protease protein, lebih kecil dari virus, dan isoform dari sebuah host protein, dikodekan oleh
gen normal. Partikel itu bernama prion, yang seharusnya menular PROTEIN echo
PARTIKEL; isoform yang menular diberi label PrPSc (scrapie-spesifik) sebagai lawan dari
normal, sensitif protease selular isoform, PrPc (275, 284).

GAMBAR 4,52 Salah satu dari beberapa kemungkinan model untuk menjelaskan konversi
PrP untuk PrP *, sebuah partikel infeksi. Model ini memerlukan beralih dari dua alfa-heliks
ke berlipat empat beta-sheet. (Copyright 2002, dari Molecular Biology dari Cell, 4th ed.
Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. [Ed]. Direproduksi dengan izin dari Routledge, Inc,
bagian dari Taylor & Francis Group dan dari Biochem Tren Sains 21, Prusiner SB. molekuler
biologi dan patogenesis penyakit prion, hlm. 482-487, Hak Cipta 1996, dengan izin dari
Elsevier Science.)

Yang pertama, pertanyaan pembakaran, tentu saja, adalah bagaimana protein normal dapat
didorong untuk berperilaku sebagai partikel yang menular. Proses ini disebut conformational
contagion. Orang mungkin membayangkan prion infeksi pertama bertindak sebagai template
untuk mengubah bentuk protein prion normal terdekat. Tapi bagaimana yang pertama
berkembang? Mungkin dengan bantuan pendamping khusus, sementara bernama protein X.
Konversi dari PrPc ke PrPSc melibatkan pengurangan struktur heliks alfa dan kenaikan

komponen lembar beta yang terlipat (Gambar 4.52); tidak ada perbedaan lainnya, kimia atau
lainnya, ditemukan. Tikus knockout gen PrPc untuk bertahan hidup, menunjukkan bahwa
protein prion normal tidak penting; tikus ini juga kebal terhadap infeksi oleh prion partikel,
mungkin karena partikel yang menular tidak menemukan molekul convert (256). Konsep
prion memiliki jasa menjelaskan bagaimana penyakit yang sama dapat hadir sebagai menular,
turun-temurun atau sporadis, tidak ada agen lain dapat melakukannya (275).
Di atas semua, dapat dibuat PrPSc mengkristal menjadi fibril dengan semua sifat-sifat
amiloid (Gambar 4.53). Butuh banyak keberanian untuk menunjukkan bahwa beberapa jenis
amiloid (hal. 286) dapat terdiri dari partikel infeksi.
Tak perlu dikatakan, kontroversi besar muncul. Siapa yang bisa percaya bahwa protein
normal bisa dibuat untuk membalikkan ke bentuk dan perilaku virus, dan multiply dalam
ketiadaan asam nukleat? Untuk hari ini ada nonbelievers. Kerja baru-baru ini mengusulkan
bahwa vertebrata RNA beruntai tunggal diperlukan untuk amplifikasi dari PrPSc in vitro
mungkin sebagai kofaktor (256a): tapi ini tidak membatalkan hanya protein prion hipotesis.
Anti-prion antibodi dan terapi yang tinggi pada daftar prioritas (266). Pada tahun 1987
Prusiner dianugerahi Hadiah Nobel sangat pantas (258).

Prion terobosan
Hingga 2003, tidak ada manusia atau hewan yang selamat dari penyakit prion. Kemudian, di
laboratorium London (258a, 272a), dua tikus transgenik yang berbeda disilangkan; tikus ini
yang dihasilkan pada saat lahir normal, tapi pada 12 minggu, mereka menghasilkan enzim
yang menonaktifkan PrP gene "hanya dalam neuron. Jika tikus dari jenis virus ini
disuntikkan dengan prion tidak lama setelah kelahiran, pada usia 12 minggu otak mereka
menunjukkan spongiform disease klasik "namun tanpa gejala dan mereka bertahan selama
lebih dari setahun. Pada waktu itu spongiosis telah menghilang dan hanya terdapat sel-sel
glial prion. Implikasinya adalah penting. Kita tidak dapat memberikan rincian lebih lanjut di
sini, tapi kami tidak ingin pembaca kami untuk melihat sekali lagi jalan yang dapat diikuti
untuk melanggar dogma.

GAMBAR 4,53 Mikroskop elektron murni prion amiloid. J: amiloid diekstrak dari otak
terinfeksi yang scrapie domba. B, C: amiloid diperoleh dari otak manusia dipengaruhi oleh

Creutzfeldt-Jakob. Bar = 500 .... (Dicetak ulang dengan izin dari New England Journal of
Medicine 317: 1571-1581,1987.)
Patologi Inti
Tidak seperti organel lain, inti dapat dipelajari dalam beberapa cara berbeda; dengan
demikian, ada berbagai jenis (atau tingkat) patologi nuklir. Pada dasarnya, inti adalah penjaga
harta karun yang sangat besar, genom: Telah dihitung bahwa DNA seorang manusia dari
sperma atau sel telur berisi 3 -109base pasang, lebih dari 100 kali jumlah huruf dan tanda
baca dalam satu set dari Encyclopaedia Britannica. Ini membingungkan sistem adalah
perbaikan terus-menerus oleh awak perawatan setidaknya 30 khusus enzim, tanpa mana kita
akan mati lebih cepat dari kerusakan DNA (294). Awak ini, tentu saja, memiliki serangkaian
gangguan, beberapa di antaranya predisposisi kanker, dan akan dibahas dalam Bab 29. Kita
mungkin menyimpulkan bahwa hanya melihat inti agak mirip menatap buku pelajaran
genetika, tertutup. Memang, jika kita hanya mempelajari inti di bawah mikroskop, dan
mengikuti perubahan yang terlihat dalam penyakit, kita akan mengumpulkan sangat sedikit
informasi. Inti pada dasarnya harus sangat stabil, tetapi tidak mampu variasi yang besar
dalam struktur. Jadi, sebelum revolusi DNA, inti memegang reputasi sebagai mikroskopis
struktur yang agak membosankan.
Hal mulai berubah pada tahun 1949 ketika ditemukan, sangat tidak sengaja, bahwa just
dengan melihat di sebuah inti seorang pun bisa mengatakan jenis kelamin pemiliknya (1).
Komunitas ilmiah sangat terkejut; kita ingat seorang ahli anatomi terkemuka bergumam tidak
dapat menghadapi it. Namun hari ini milik kromatin seks biologi dasar. Kemudian datang
studi mikroskopis kromosom, yang tumbuh ke dalam ilmu pengetahuan sendiri, Sitogenetika.
Pada 1980-an biologi molekular muncul di TKP. Tiba-tiba menjadi mungkin untuk
mengisolasi gen, untuk memasukkan mereka ke dalam bakteri, dan untuk menciptakan hewan
transgenik oleh metodologi DNA rekombinan. Sebuah cabang dari ilmu ini adalah molekul
patologi, yang bertujuan untuk mengkorelasikan DNA dan penyakit. Sejajar dengan
perkembangan ini, morfologi tradisional inti telah maju, kualitas dan juga dalam jangkauan,
dengan penggunaan fluoresensi-sel diaktifkan tukang sortir, atau FACS (hal. 15).
Genetika digunakan untuk menjadi satu-satunya alat untuk menjelajah genom. Hari ini, inti
dan DNA-nya dapat dipelajari dalam banyak cara lain, yang memerlukan berbagai
spesialisasi:

Biokimia

Morfologi dari inti utuh (termasuk FACS)

Morfologi dari kromosom (Sitogenetika)

Biologi molekular (termasuk hewan transgenik)

Patologi molekuler

Perbaikan DNA biologi

Mikroarray

Kita akan meninjau hal-hal penting morfologi nuklir, dan memberikan pandangan sekilas
pendekatan lain.

Mikroskopi dari Inti

Dalam mencari tanda-tanda penyakit seluler, kita dapat belajar banyak dengan menggunakan
mikroskop hanya untuk memeriksa ukuran, bentuk, dan struktur inti. Diagnosis tumor sangat
bergantung pada pertimbangan-pertimbangan tersebut.
Ukuran nuklir dapat meningkatkan sel-sel sangat ketika tiba-tiba diam diaktifkan untuk
tingkat tinggi sintesis protein, sebaik ditunjukkan oleh fibroblas di sekitar fokus cedera
(Gambar 4,54). Pada saat yang sama menjadi heterochromatin bubar, dan Nukleolus
membesar.

Nukleolus

besar

adalah

ciri

khas

sintesis

protein

tinggi.

Pada sebagian besar sel sekitar 90 persen dari kromatin dianggap transcriptionally tidak aktif
(292) dan muncul sebagai massa padat heterochromatin. Sebagian kecil dari heterochromatin
secara permanen turned off, Itu, tidak pernah ditranskripsi (konstitutif heterochromatin).
Sisanya fakultatif heterochromatin, yang mungkin mencerminkan tingkat aktivitas
transkripsional dalam berbagai jenis sel: sel embrio yang sangat kecil itu, sel-sel yang sangat
khusus seperti limfosit memiliki banyak.

GAMBAR 4,54 Efek aktivasi selular pada inti. Top: diam fibroblas di antara serat-serat
kolagen kulit. Bottom: Activated fibroblas di mukosa hidung yang bengkak, sedikit meradang
(seperti ditunjukkan oleh tersebar limfosit).

Ukuran nuklir dapat juga mencerminkan ploidy nuklir, yang mewakili perhatian penting lain
dalam diagnosis tumor. Dalam prakteknya, (a) yang besar, inti pucat menyarankan
transkripsional aktif negara; (b) yang besar dan sangat basophilic DNA inti menyarankan
konten yang berlebihan (c) dan sangat kecil inti menyarankan basophilic tingkat aktivitas
rendah (transkripsi dimatikan ).
Dalam sel kontraktil, yang lonjong inti menjadi keriput seperti akordeon saat kontrak sel
(Gambar 4.55). Fenomena ini memberikan petunjuk pertama bahwa kontraktil sel-sel endotel,
tetapi juga membantu mengidentifikasi modulasi kontraktil fibroblas (hal. 485). Aneh bentuk
nuklir adalah khas tumor ganas.
GAMBAR 4,55 Deformasi infark miokard inti oleh kontraksi: pandangan seorang artis. Top:
Relaxed kondisi. Bottom: Kontrak kondisi. (Disadur dari [293] dengan izin dari American
Heart Association, Inc)

GAMBAR 4,56 Efek inhibitor sintesis protein, actinomycin D, pada sel-sel hati Nukleolus
(tikus). Waktu: Normal hati Nukleolus, menunjukkan struktur berenda khas. Kanan:
Nukleolus 2 jam setelah actinomycin (1 (g / g berat badan). Nukleolus komponen telah
dipisahkan ke dua dan mungkin tiga massa. Bars "0,5 m. (Direproduksi, dengan izin,
dari Annual Review of Pharmacology, Vol. 11, 1971 oleh Annual Reviews Inc [296].)
Batu dasar patologi nuklir adalah bahwa jika inti telah lenyap, sel pasti mati untuk waktu
yang lama (sekitar satu hari atau lebih lama). Gagasan ini, namun belum sempurna, sangat
praktis dalam histopatologi: suatu daerah tanpa inti adalah (biasanya) kuburan sel. Inti dapat
mengurai dalam tiga cara: ia dapat perlahan-lahan kehilangan afinitas pewarna dasar dan
memudar (karyolysis, khas dari kematian sel iskemik); sebaliknya, ia dapat mengerut menjadi
tebal, sangat basophilic massa (pyknosis, padat ); atau dapat menjadi pyknotic dan kemudian
pecah menjadi potongan-potongan kecil (karyorhexis). Pyknosis dan karyorhexis penting
karena mereka menyarankan bahwa sel telah melakukan bunuh diri (apoptosis, hal 210).
Inti adalah satu-satunya selular organel menderita penghinaan yang dikeluarkan dari
sitoplasma, seperti selama pematangan eritrosit (307). Dengan cytochalasin adalah mungkin
untuk menghasilkan fenomena ini di akan di sel lain. Sebuah sel enucleated disebut cytoplast.

Mikroskop elektron inti telah agak mengecewakan, karena kromosom tersebut tidak hanya
terlihat pada bagian ultrathin rutin. Namun demikian, karakteristik ultrastructural Nukleolus
menunjukkan perubahan di bawah pengaruh inhibitor sintesis protein, seperti actinomycin
atau ethionine, yaitu menjadi komponen-komponennya dipisahkan menjadi dua atau tiga
massa diskret (Gambar 4,56) (296, 319). Tapi ada masih banyak belajar tentang protein dari
271 Nukleolus (291).
Inklusi nuklir terdaftar sampai saat ini begitu banyak yang hanya sebuah atlas dapat
melakukannya keadilan (300): mereka termasuk organel seluler yang mungkin terperangkap
selama mitosis, tetesan lipid, glikogen, atau protein, membran infoldings, virus, fibril, kristal,
dan tubulus; kebanyakan tak dapat dijelaskan dan hanya dapat dilihat oleh mikroskop
elektron. Mudah terlihat oleh cahaya dan mikroskop elektron adalah penyertaan memimpin
mayat yang ditemukan di sel-sel epitel dari tubulus ginjal dan rumit dalam sel hati sebagai
akibat dari mengakibatkan keracunan kronis (Gambar 4,57) (302, 313, 323). Fakta yang
mengarah akan memilih untuk mengendapkan dalam nukleus hanya dua jaringan adalah
contoh lain dari begitu banyak yang tak dapat dijelaskan kekhususan obat dan beracun agen.
Sel-sel tubuh dengan timah inklusi tampak sangat terpengaruh, mungkin karena beracun
memimpin dengan aman diasingkan di massa. Memimpin badan inklusi muncul di tanaman
yang tumbuh di pinggir jalan, tanda lain dari pencemaran lingkungan (321). Korelasi yang
menarik antara nuklir progeria Lamin A dan dibahas pada halaman 52.

GAMBAR 4,57 inklusi Lead tubuh (padat massa) dalam inti: elektron mikroskop. Dari
tubulus proksimal rumit dari seorang laki-laki terpapar profesional untuk memimpin.
(Direproduksi dengan izin [302].)

Studi Kromosom: Sitogenetika

Banyak yang dapat dipelajari dari studi mikroskopis langsung kromosom, yang dapat dilihat
hanya dalam membagi sel. Prinsip dasarnya adalah untuk memulai dengan kultur sel
(misalnya, sel darah putih) dan untuk memperlakukannya dengan colchicine, yang
penangkapan yang mitosis pada metafase (hal. 159). Pada tahap ini, dengan menggunakan
noda nuklir, kromosom adalah visible tetapi berkumpul dan tidak secara individu dikenali.
Oleh kecelakaan beruntung (hal. 894) ditemukan bahwa air suling membengkak sel mitosis;

menggunakan trik ini adalah mungkin untuk mendapatkan spreads dari kromosom metafase.
Dengan sedikit keberuntungan, satu atau lebih dari spread akan sempurna, dengan semua
kromosom terpisah. Mitosis terbaik kemudian difoto dan cocok pembesaran yang tercetak.
Langkah selanjutnya sangat empiris tetapi kerjanya: dari salah satu pembesaran, semua
gambar kromosom dipotong dengan gunting, diidentifikasi berdasarkan ukuran dan bentuk,
pasangan, dan disisipkan pada sebuah Sheet dalam urutan standar. Tampilan ini disebut
kariotipe (Gambar 4.58): pada manusia itu terdiri dari 22 pasang autosom, ditambah dua
kromosom seks, XX pada wanita dan XY pada laki-laki. Beberapa aplikasi dari teknik ini
dibahas dalam Bab 29.
GAMBAR 4,58 Normal kariotipe manusia (laki-laki), ditampilkan dalam cara standar. Bandband pada kromosom yang diperoleh oleh perlakuan dengan tripsin diikuti oleh Giemsa noda.
(Courtesy of Dr PL Townes, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA.)
Molecular Biology: Transgenik Hewan
Transgenik tikus muncul di tempat itu pada tahun 1980. Istilah transgenik, sebagai pembaca
kita pasti tahu, berarti bahwa makhluk ini membawa sekuens dalam genom yang telah
dimasukkan oleh laboratorium teknik (306, 318, 324); KO hewan telah mengalami perubahan
yang sebaliknya: mereka telah kehilangan sekuens genom (310, 312, 315, 322). Metode lain
untuk memproduksi mutan adalah untuk memberi makan N-etil-N-nitrosourea (enu) untuk
laki-laki tikus, di mana terjadi mutasi sperma mereka. Hal ini, tentu saja, metode acak, tetapi
juga lebih cepat dan lebih murah (308). Dihasilkan aliran informasi genetik sangat besar, dan
begitu juga masalah perumahan bagi tikus. Sebagian besar strain disimpan untuk referensi di
masa mendatang; pada tahun 2001 jumlah knockout strain adalah sekitar 3000 dan tumbuh
semakin cepat, tapi tak ada yang suka membayar tagihan perumahan untuk just di case tikus.
Kita diingatkan bakteriologis tua menyindir: jika diizinkan Escherichia coli tumbuh tanpa
hambatan, dalam beberapa hari mereka akan menciptakan massa sebesar planet bumi.
Mereka tidak, karena mereka kehabisan substrat. Ilmu pengetahuan, substrat utama adalah
uang.

Genetika molekular: Methods of Molecular Pathology

Walaupun topik genetika molekular berada di luar cakupan buku kami, pembaca harus
mengetahui teknik yang baru-baru ini memiliki dampak yang sangat besar ilmu kedokteran

(297, 298, 304, 306, 309). Ketika diterapkan pada masalah-masalah patologi metode ini
dikenal sebagai patologi molekuler. Istilah ini di sini untuk tinggal, tetapi yang jelas ironi.
Sepertinya menyiratkan studi patologi pada semua tingkat molekul, sedangkan itu difokuskan
pada patologi DNA, RNA dan produk mereka.
GAMBAR 4,59 prosedur dasar biologi molekular: denaturasi (peleburan) dan renaturasi
(reannealing) DNA. Menyebabkan pemanasan lembut DNA beruntai ganda untuk bersantai
menjadi dua untai tunggal; atas pendinginan, untai tunggal find satu sama lain dan reanneal
dalam urutan yang sama seperti dalam DNA asli. (Direproduksi dengan izin dari [297].)

Teknik-teknik yang akan kita sketsa di sini adalah berasal dari DNA yang sama sihir yang
menyebabkan hewan transgenik, tetapi semua adalah metode in vitro. Mereka semua
mengandalkan prinsip dasar yang sama: molekul DNA yang terbuat dari dua untai sejajar dan
saling melengkapi disatukan oleh ikatan hidrogen. Jika molekul DNA dengan lembut
dipanaskan (yaitu, panas didenaturasi), dua untai datang terpisah, kemudian jika mereka
dibawa ke dalam kedekatan, mereka menunjukkan kemampuan un-cerdik untuk reanneal
persis di posisi yang sama (Gambar 4.59). Ini berarti bahwa sepotong pendek buatan
disiapkan DNA beruntai tunggal, dicampur dengan DNA beruntai tunggal, akan anil atau
komplementer bybridize dengan segmen DNA jika ada segmen tersebut hadir. Potongan
pendek ini disiapkan secara artifisial DNA, disebut probe, akan berhibridisasi apakah DNA
komplementer dalam larutan atau dalam bagian inti histologis.
Prinsip yang sama berlaku untuk RNA. Demikian, hibridisasi dapat terjadi sebagai DNA /
DNA, RNA / RNA, atau DNA / RNA.
Hibridisasi tidak boleh disamakan dengan rekombinasi, yang mengacu pada end-to-end
lampiran doublestranded fragmen-fragmen DNA, yang memiliki sticky ends.
Aplikasi ilmiah hibridisasi tidak terbatas sepanjang diperlukan probe DNA dan RNA berada
di tangan. Probe ini diperoleh secara komersial, dan memproduksi mereka adalah bagian dari
ilmu baru ini (mereka yang disiapkan oleh kloning gen atau fragmen cDNA dalam sel-sel
bakteri, mereka juga dapat dihasilkan oleh amplifikasi menggunakan reaksi rantai polimerase,
PCR) (304).
Polymerase chain reaction adalah trik yang luar biasa untuk enzimatik mengalikan jumlah
DNA dalam sampel yang sangat kecil; dalam hitungan jam sampel kecil dapat diperkuat satu

juta kali. Begitu penting adalah bahwa metode ini polimerase dinominasikan sebagai Molekul
dari Year yang first pada tahun 1989 (305).
Metodologi ini dapat diterapkan ke bagian jaringan atau jaringan ekstrak; masing-masing
memiliki keuntungan. Pada bagian histologis, probe DNA atau RNA dapat dibuat terlihat oleh
salah satu dari metode yang ditunjukkan pada Gambar 4.60. Keindahan metode mikroskopis
ini adalah sensitivitas, bahkan sebuah sel tunggal muncul jika terdiri dari DNA spesifik
(Gambar 4.61), sedangkan metode in vitro yang akan dijelaskan kemudian, noda Selatan,
membutuhkan sekitar satu juta sel-sel (297). Molekul DNA ini sangat resisten terhadap
perubahan bahwa probe dapat digunakan pada jaringan yang telah lama tetap dan tertanam
dalam parafin, dan bahkan di jaringan mumi kuno (314).
GAMBAR 4,60 prinsip Dasar in situ hibridisasi, yang ditujukan untuk mengidentifikasi
nuklir sekuens tertentu DNA (DNA target). Kuncinya adalah memiliki probe DNA tertentu
(di sini diberi label UGCA) yang hybridizes dengan urutan DNA yang dapat diidentifikasi.
Setelah hibridisasi, pesawat dibuat visible "dalam jaringan sections " oleh salah satu dari
empat metode. A: Dengan label radioaktif, yang akan terdeteksi oleh autoradiografi. B: Oleh
enzim histochemistry; yang probe dilabeli dengan biotin, dan kemudian biotin terikat avidin,
protein, yang pada gilirannya membawa enzim yang mampu menghasilkan produk yang
berwarna. C: Sebuah varian B di mana pembawa avidin terikat pada molekul neon. D:
Double-metode antibodi, juga didasarkan pada fluoresensi. (Direproduksi dengan izin dari
[304], Williams & Wilkins1989.)

GAMBAR 4,61 Deteksi Hiva limfosit yang terinfeksi dengan cara hibridisasi in situ, di
dalam darah perifer pasien yang terinfeksi hemophilic Hiva 1 dengan pengobatan dengan
faktor VIII yang terkontaminasi. Selama awal interval bebas gejala, limfosit yang diperoleh
dengan sentrifugasi dan ditempatkan pada slide. Sebuah probe biotinated genomik HIV
adalah hibrida ke sel dan dideteksi oleh fosfatase alkali dikaitkan dengan streptavidin. Reaksi
yang histochemical alkalin fosfatase menghasilkan deposit coklat gelap (sel hitam di pusat).
Reaksi positif ini menunjukkan adanya virus RNA. Catatan bahwa hanya satu dari sekian
banyak limfosit mengungkapkan RNA HIV. Ini khas untuk fase ini penyakit:
1/1000 -1 / 10, 000 dari limfosit darah biasanya positif. (Courtesy of Dr RH Singer,
University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA.)

Berikut adalah dua pertanyaan yang dapat dijawab dengan menggunakan probe di bagian
histologis. Apakah genom virus ada di dalam sel? Apakah gen tertentu diaktifkan? Yang
terakhir pertanyaan yang sangat halus dapat dijawab dengan mencari mRNA yang tepat,
tetapi juga dapat dijawab dengan mencari produk gen, jika antibodi spesifik tersedia.
Metode standar untuk memeriksa jaringan DNA dalam ekstrak adalah apa yang disebut
Southern Blot, dinamai setelah Dr Edward M. Selatan di Dallas, Texas. Prinsip dasar dari
noda Selatan ditunjukkan pada Gambar 4.62.
GAMBAR 4,62 hibridisasi Southern Blot: metode yang digunakan untuk menggambarkan
organisasi DNA yang mengelilingi spesifik sekuens asam nukleat, misalnya, gen tertentu.
(Disadur dengan izin dari Abbas AK, Lichtman AH, penguji JS. Seluler dan molekul
imunologi. Philadelphia: WB Saunders Company, 1991, h. 73.)
DNA, diperoleh dari sel lysate, dicerna menjadi segmen-segmen dengan menggunakan
restriksi yang sesuai endonuklease (sebuah enzim yang mengenali urutan basa tertentu dan
memotong molekul DNA hanya pada urutan situs di mana terjadi). Ringkasan kemudian
ditarik sepanjang electrophoretically sepiring agarosa gel; segmen yang lebih pendek
bermigrasi lebih jauh, dan untuk menilai berat molekul, molekul standar berat molekul yang
dikenal dijalankan bersama. Kemudian gel agarosa terendam alkali untuk mengubah sifat
sesuatu benda DNA. Selanjutnya, seluruh massa fragmen dielektroforesis ditransfer ke gel
lain (biasanya selembar nitroselulosa) yang lebih sesuai untuk langkah berikut prosedur.
Untuk melaksanakan mentransfer lembaran nitroselulosa ditempatkan di atas agarosa dan
ditutup dengan tumpukan kertas penyerap, yang berfungsi sebagai sumbu, menimba air dan
DNA dari satu gel ke yang lain.
Pada akhirnya, fragmen DNA didistribusikan dengan cara yang sama dalam gel nitroselulosa
saat mereka berada di agarosa. Lembaran yang nitroselulosa kemudian direndam dalam
larutan yang mengandung probe radioaktif, dipilih sesuai dengan tujuan tes. Penyidikan
hybridizes dengan DNA komplementer, dan lokasinya ditentukan oleh autoradiografi. Produk
akhir adalah autoradiograf.

Utara bercak (sebuah permainan kata-kata pada nama Dr Selatan) adalah setara RNA bercak
Selatan. Lelucon itu telah diperpanjang hingga bercak Barat, digunakan untuk ukuran
polipeptida oleh gel elektroforesis. Dot-blot adalah sederhana dan lebih cepat berbagai
hibridisasi di mana jumlah yang diketahui DNA atau RNA menetes ke atas membran sebagai
4 titik mm dan kemudian didenaturasi dan hibrida; intensitas dot radioaktif dibandingkan
dengan yang titik siap dengan standar dikenal.
Polimorfisme panjang fragmen restriksi atau RFLP (kita sepakat bahwa nama menjijikkan)
tidak berbahaya tapi berguna keanehan dari molekul DNA yang dapat dibawa keluar oleh
bercak Selatan. Mari kita memperjelas nama. Sebuah RFLP adalah perubahan panjang
fragmen-fragmen DNA yang dihasilkan oleh enzim restriksi. Polimorfisme DNA merupakan
bahan genetik variasi di antara individu-individu; mereka terjadi setiap 200-500 pasangan
basa (297). Beberapa polimorfisme terjadi di atau dekat gen dan dapat berhubungan dengan
perubahan fenotipik dan penyakit. Noncoding lain terjadi pada DNA dan mungkin tidak
mempunyai efek jelas pada fenotipe, tetapi mereka yang menarik karena dua alasan: (1)
mereka mewakili seorang individu (tidak berbahaya) sifat yang dapat digunakan untuk
molecular sidik jari yang sangat berguna dalam kedokteran forensik, (2) untuk alasan yang
tidak diketahui, polimorfisme dapat dihubungkan dengan sifat abnormal tertentu, jika sifat
yang resesif, sebuah RFLP dapat hadir untuk menunjukkan bahwa individu yang membawa
gen. Pembawa gen sehingga dapat diidentifikasi.
Polimorfisme dapat dideteksi pada bercak Selatan. Setelah pencernaan DNA dengan enzim
restriksi tertentu, pola band pada noda Selatan tergantung pada ukuran fragmen. Anggaplah
bahwa penghapusan dalam intron telah dihapus urutan tepat dasar diakui oleh enzim restriksi:
tidak ada pemotongan akan dilakukan di tempat itu, dan hasilnya akan menjadi lebih besar
dan bergerak lambat-fragmen DNA (Gambar 4.63).
GAMBAR 4,63 Pembatasan peta hipotetis bagian dari kromosom X dari lima laki-laki. Top:
Horizontal baris mewakili molekul DNA dipotong dengan enzim restriksi pada titik tertentu
(anak panah). Angka mewakili panjang fragmen restriksi di kilobases. Individu A, B, dan D
memiliki peta pembatasan identik dengan enzim ini. C dan E menggambarkan Polimorfisme
panjang fragmen restriksi: C karena titik mutasi yang menghapuskan salah satu situs restriksi
dan E karena penghapusan dalam fragmen terbesar antara dua situs pembatasan yang
berdekatan. Bottom: agarosa gel dan elektroforesis fragmen restriksi yang digambarkan di

atas. Polimorfisme antara individu-individu yang jelas. (Dipetik dari [301], Copyright 1989,
dengan izin dari Elsevier.)

Masukkan mikroarray
Dalam dunia genomics yang melihat biologi sebagai manifestasi dari genes salah satu tujuan
adalah untuk mengetahui SEMUA gen yang terlibat dalam suatu penyakit, termasuk kanker.
Dalam hal ini tidak dapat membantu histochemistry; perannya adalah untuk memperkirakan
tingkat aktivasi tertentu gene "JIKA kita sudah mengetahui produk gen DAN mempunyai
antibodi terhadap itu. Untuk memenuhi kebutuhan ini, sebuah pendekatan baru dikandung:
yang disebut teknologi microarray (Gambar 4,64). Hal ini nyaris tidak mulai mempengaruhi
terapi, namun persaingan untuk menyediakan hardware intens. Sini adalah, secara singkat,
prinsip teknik ini (299, 317, 320).
Misalkan kita ingin tahu mana gen diaktifkan dalam kasus tertentu kanker payudara. Setiap
gen yang diaktifkan harus sintesis mRNA, maka kita harus mengetahui gen melakukannya.
Untuk efek ini, kita mengekstrak mRNA dari sampel dari kanker, mengubahnya menjadi
DNA oleh reverse transcriptase, dan noda DNA ini dengan celupan berpendar. Kami daripada
ulangi prosedur dengan kontrol jaringan, misalnya, kelenjar susu normal, dan noda kontrol ini
DNA dengan pewarna yang berbeda. (Ini dua set sampel disebut target.) Selanjutnya, kita
berhibridisasi kedua sasaran untuk koleksi besar yang dikenal genes atau potongan-potongan
dari genes sebanyak mungkin (ini disebut probe). Probe diterapkan pada robot, rapi array, dan
tentu saja dalam urutan yang tepat, untuk permukaan yang sesuai (misalnya, kaca geser);
mereka mungkin titik-titik kecil oligonucleotides (~ 10-20 | xm) dan pada ekstrim yang lain
mereka dapat menekan keluar dari bagian jaringan (~ 300 , m). Array probe secara
komersial tersedia. Dua sinar laser panjang gelombang yang berbeda, yang dibantu oleh
komputer, scan array dan membacakan hasil (a Common kombinasi warna: hijau =
overrepresented, merah = terwakili, kuning = tidak berubah).
Hasil dari metode seperti mungkin berjumlah jutaan data. Lebih dari 10.000 gen bisa melihat
pada satu array. Paradoksnya, untuk alasan-alasan yang sangat ini hasilnya bisa kurangnya
signifikansi statistik, karena sejumlah besar data didasarkan pada jumlah yang relatif kecil

sampel biologis (targets); Juga, metode itu sendiri perlu disempurnakan (295) . Namun, hal
itu telah diterima dengan antusias. Sebagai patolog kita penasaran untuk mengetahui
bagaimana

klasifikasi

saat

tumor,

berdasarkan

fitur

mikroskopik

mereka,

akan

membandingkan dengan klasifikasi berdasarkan gen diaktifkan.

What next? Setelah datang gen protein: proteomics (ilmu tentang interaksi protein selular)
sekarang sedang lahir. While DNA memiliki informasi, menulis Dr Lance Liotta dari NIH,
yang protein melakukan semua pekerjaan. Penyebab dari sebagian besar penyakit manusia
terletak pada dysregulation fungsional protein interaction (311). Ini berarti menciptakan
seluruh tingkat baru technology dan patologi.
Mungkin, kemudian, bahwa langkah-langkah berikutnya obat molekuler akan membawa kita
melalui seluk-beluk proteomics.
GAMBAR 4,64 Persiapan dan analisis mikroarray DNA komplementer (cDNA) dan jaringan
tumor payudara. J: Referensi dan tumor RNA yang diajukan untuk membalikkan transkripsi,
dilabeli dengan pewarna fluorescent (hijau = referensi sel, merah = sel tumor), dan hibridisasi
untuk sebuah robot yang mengandung cDNA microarray cDNA clones dicetak. B: slide-scan
dengan scanning laser confocal mikroskop; warna gambar yang dihasilkan untuk setiap
hibridisasi: gen peningkatan susunan dalam tumor muncul merah, dengan penurunan ekspresi
gen tampak hijau, dan gen dengan tingkat ekspresi serupa di dua sampel tampak kuning.
Gen bunga dipilih berdasarkan perbedaan dalam tingkat ekspresi tumor dikenal kelas, dan
hasil secara statistik dikendalikan. C: Perbedaan dalam pola ekspresi gen antara kelas-kelas
tumor dapat digambarkan sebagai skala multidimensi plot. Tumor dengan ekspresi gen serupa
profil cenderung cluster dekat satu sama lain dalam skala multidimensi plot. D: gen tertentu
yang menarik dapat dipelajari lebih lanjut dengan menggunakan sejumlah besar tersusun,
parafin-embedded spesimen tumor (jaringan mikroarray). E: Untuk memperluas microarray
temuan lebih jauh lagi, adalah mungkin untuk melakukan analisis imunohistokimia hundreds
atau thousands dari jaringan tersusun spesimen (Direproduksi dengan izin dari Hedenfalk I, et
al. Gene-ekspresi profil dalam kanker payudara turun-temurun, N Engl J Med 2001; 344:
539-548. Copyright 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.)
Mana pun jalan itu dapat memimpin, kita tidak boleh melupakan yang tidak mungkin awal.
Pahlawan yang terlupakan epik ini adalah Frederick Griffith, seorang petugas medis Inggris
begitu berdedikasi untuk pekerjaannya bahwa ia dibunuh di laboratorium selama serangan

udara di London pada tahun 1941 (303, 316). Tahun 1928 dia membuat pengamatan kritis.
Setelah melihat beberapa dijelaskan pergeseran dalam jenis pneumococci dalam populasi dari
distrik, ia mencoba untuk mencari tahu apakah satu jenis pneumococcus bisa diubah menjadi
lain. Ia melakukannya in vivo dengan menyuntikkan tikus dengan hidup pneumococci dari
nonvirulent regangan, bersama-sama dengan mati pneumococci dari galur virulen: tikus mati
karena infeksi dengan galur virulen. Griffith menyimpulkan bahwa sesuatu yang datang dari
antara orang mati bakteri virulen telah mengubah nonvirulent bakteri; pada tahun 1944 yang
something diidentifikasi sebagai DNA oleh Avery, MacLeod, dan McCarty di Rockefeller
Institute (Gambar 4,65) (292).
GAMBAR 4,65 transformasi klasik percobaan oleh Avery et al. tahun 1944. Di sebelah kiri,
koloni kecil pneumococcus Tipe 2, rough varian, yang tumbuh pada agar. Di sebelah kanan,
koloni pneumococcus yang sama tumbuh di hadapan transforming principle(DNA) yang
diperoleh dari Type 3 pneumococci. Halus, berkilau, koloni berlendir khas pneumococcus
Type 3. Kesimpulannya adalah bahwa DNA eksogen telah mampu mengubah ke
pneumococci Tipe 2 Tipe 3. (Direproduksi dari Journal of Experimental Medicine, 1944; 79:
137-158, oleh hak cipta izin dari The Rockefeller University Press [292].)