JOURNAL READING

Aspirin plus Heparin or Aspirin Alone in Women

with Recurrent Miscarriage

PEMBIMBING :

Kolonel Ckm dr.Tri Joko W, SpOG

PENYUSUN :
Hasyati Dwi Kinasih

NIM : 1410221013

KEPANITERAAN KLINIK
DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN KEDOKTERAN UPN VETERAN JAKARTA
MAGELANG, 2015

LEMBAR PENGESAHAN

Aspirin plus Heparin or Aspirin Alone in Women

with Recurrent Miscarriage
Disusun oleh :
Hasyati Dwi Kinasih

(1410221013)

Journal Reading ini telah dipresentasikan dan disahkan sebagai salah satu prasyarat
mengikuti ujian kepaniteraan klinik Departemen Obstetri dan Ginekologi Rumah Sakit Tk II
RST dr.Soedjono Magelang.

Magelang,

Juni 2015

Mengetahui,
Pembimbing

Kolonel Ckm dr.Tri Joko W, SpOG

KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT atas berkat dan rahmat-Nya sehingga journal
reading ini telah berhasil diselesaikan. journal yang berjudul Aspirin plus Heparin or Aspirin
Alone in Women with Recurrent Miscarriage" dibuat sebagai salah satu persyaratan mengikuti
ujian kepaniteraan klinik Ilmu Obstetri dan Ginekologi Rumah Sakit Tk II RST dr.Soedjono
Magelang.
Tiada gading yang tak retak dan tiada hasil yang indah tanpa dukungan pihak-pihak yang
telah memberikan pertolongan, demikianlah journal reading ini tersusun dan terselesaikan. Oleh
sebab itu, penulis menggunakan kesempatan ini untuk mengucapkan terimahasih kepada :
1. Kolonel Ckm dr.Tri Joko W, SpOG selaku pembimbing yang sabar dalam membimbing
dan memberikan pengarahan. Beliau juga telah mengorbankan waktu, tenaga, dan pikiran
untuk memberikan bimbingan, masukan, serta koreksi demi kesempurnaan journal ini.
2. Ucapan terimakasih kepada seluruh keluarga FK UPN 2010 terkhusus untuk sahabatsahabat tercinta dan semua pihak terkait yang telah membantu proses pembuatan journal
reading ini terimakasih untuk semangat dan kebersamaan selama ini.
Penulis menyadari bahwa journal reading ini masih jauh dari sempurna. Oleh sebab itu,
penulis mohon maaf jika terdapat kekurangan. Penulis berharap journal ini dapat memberikan
manfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan serta bagi semua pihak yang membutuhkan.

Magelang, Juni 2015

Penulis

Hasyati Dwi Kinasih

Aspirin dan Heparin atau hanya Aspirin pada Wanita

dengan Abortus Berulang

Abstrak
Latar Belakang
Aspirin dan low-molecular-weight heparin (LMWH) merupakan obat yang diresepkan pada
wanita dengan abortus berulang yang tidak dapat dijelaskan, dengan target untuk meningkatkan
tingkat kelahiran hidup, tetapi data randomisasi mengenai hal ini masih terbatas, uji dengan
kontrol dibutuhkan untuk mendukung penggunaan obat ini.

Metode
Pada uji randomisasi ini, kami mencatat 364 wanita dengan umur 18-42 tahun yang memiliki
riwayat abortus berulang yang tidak dijelaskan penyebabnya mencoba untuk hamil atau yang
kurang dari 6 minggu hamil. Kami lalu secara random memberikan wanita tersebut untuk
mengkonsumsi 80 mg aspirin plus open label nadroparin subkutan (dosis 2850 IU, mulai
segera saat kehamilan yang berikutnya terlihat), 80 mg hanya aspirin, atau placebo. Hasil
primer yang diamati dan diukur adalah tingkat kelahiran hidup. Hasil sekunder yang ingin
diamati atau analisa ialah tingkat abortus, komplikasi obstetric, dan kejadian perbaikan ibu
dan anak.

Hasil
Tingkat kelahiran hidup tidak berbeda secara signifikan dari ketiga kelompok penelitian.
Proporsi wanita yang melahirkan anak hidup 54,5% pada kelompok yang menerima aspirin
dengan nadroparin (kelompok terapi kombinasi), 50,8% kelompok yang menerima hanya
aspirin, dan 57,0% pada kelompok placebo (perbedaan absolute pada tingkat kelahiran hidup:
terapi kombinasi vs. placebo, -2,6 persentase point; 95% interval keercayaan [CI], -15,0 s/d
9,9; hanya aspirin vs. placebo, -6,2 persentase point; 95% CI, -18,8 s/d 6,4). Diantara 299
wanita yang kembali hamil, tingkat kelahiran hidup sebesar 69,1% pada kelompok terapi
kombinasi, 61,6% pada kelompok hanya aspirin, dan 67,0% pada kelompok placebo
(perbedaan absolute pada tingkat kelahiran hidup: terapi kombinasi vs. placebo, 2,1 persentase
point; 95% CI, -10,8 s/d 15,0; hanya aspirin vs. placebo, -5,4 persentase point; 95% CI, -18,6
s/d 7,8). Kecenderungan peningkatan terjadinya memar dan gatal didaerah suntikan terjadi

secara signifikan lebih sering pada kelompok terapi kombinasi dibandingkan dengan dua
kelompok lainnya.

Kesimpulan
Aspirin kombinasi dengan nadroparin maupun hanya aspirin tidak juga meningkatkan tingkat
kelahiran hidup bayi, seperti halnya jika dibandingkan dengan placebo, pada wanita dengan
abortus berulang yang tidak dijelaskan penyebabnya.

Sekitar 1% dari semua wanita berusaha untuk hamil mengalami abortus berulang,
didefinisikan sebagai tiga kejadian abortus sebelumnya; ketika abortus berulang didefinisikan
sebagai dua abortus sebelumnya, proporsinya naik menjadi 5%. Dalam setengah dari pasien
tersebut, tidak ada penyebab abortus dapat diidentifikasi. Meskipun berbagai intervensi telah
menyarankan untuk meningkatkan tingkat kelahiran hidup dalam kasus tersebut, tidak ada
pengobatan yang efektif telah teridentifikasi.
Telah diusulkan bahwa pada wanita dengan abortus berulang dan diagnosis sindrom
antibodi antifosfolipid, pengobatan dengan aspirin dan heparin dapat meningkatkan
hasil/outcome kehamilan, meskipun temuan dari uji acak yang ada belum konsisten.
Berdasarkan dugaan kesamaan dalam patogenesis antara abortus berulang terkait dengan
sindrom antibodi antifosfolipid dan abortus berulang yang tidak dijelaskan, aspirin dan lowmolecular-weight heparin (LMWH) sering diresepkan untuk wanita dengan abortus berulang
yang tidak dijelaskan atau mereka dengan abortus berulang dan mewarisi thrombophilia.
Namun, data yang terbatas dari randomisasi, percobaan terkontrol tersedia untuk mendukung
pendekatan ini. Dalam studi multicenter ini, dilakukan secara acak/randomisasi, uji kontrol
dengan plasebo, yang disebut studi Anticoagulants for Living Fetuses (ALIFE), kami
menyelidiki apakah aspirin dikombinasikan dengan heparin berat molekul rendah (LMWH)
atau hanya aspirin, dibandingkan dengan plasebo, aspirin akan meningkatkan tingkat
kelahiran hidup-antara wanita dengan abortus berulang yang tidak dijelaskan.

METODE
Populasi Penelitian
Dari Februari 2004 sampai Januari 2008, kami mengevaluasi pasien di tiga rumah sakit
universitas dan lima rumah sakit pendidikan di Belanda. Wanita antara usia 18 dan 42 tahun
yang memenuhi syarat jika mereka mengalami abortus berulang yang tidak dijelaskan dan
mencoba untuk hamil atau hamil, dengan usia kehamilan kurang dari 6 minggu. Abortus

sebelumnya didefinisikan sebagai kehilangan kehamilan pada usia kehamilan 20 minggu atau
kurang. Definisi abortus termasuk dokumentasi kehamilan dengan tes kehamilan yang positif
dan manifestasi klinis abortus (misalnya sakit perut, kram dan perdarahan); itu tidak termasuk
hilangnya kehamilan biokimia. Abortus berulang didefinisikan sebagai setidaknya dua kali
mengalami abortus. Abortus berulang yang tidak dijelaskan didiagnosis dalam kasus normal
karyotypes kedua mitra, tidak adanya penyakit rahim pada ultrasonografi panggul, tidak
adanya sindrom antibodi antifosfolipid (berdasarkan pengujian untuk lupus antikoagulan dan
antibodi anticardiolipin IgG dan IgM), dan tingkat homosistein puasa normal (< 16 mol per
liter). Wanita yang sebelumnya mengalami thromboembolism arteri atau vena, indikasi untuk
menerima pengobatan antikoagulan selama kehamilan, atau gangguan endokrin (misalnya
diabetes melitus atau disfungsi tiroid tidak diobati) dikeluarkan dari studi.
Wanita yang berpartisipasi diuji satu kali untuk mengetahui ada tidaknya mutasi faktor
V Leiden dan prothrombin G20210A dan kadar aktivitas plasma protein C, protein S, dan
antitrombin. Wanita dengan keadaan defisiensi didefinisikan sebagai kurang dari 70% dari
aktivitas normal untuk protein C, kurang dari 65% dari aktivitas normal untuk total protein S,
dan kurang dari 80% dari aktivitas normal untuk antitrombin.
Protokol studi ini telah disetujui oleh dewan review kelembagaan di masing-masing
pusat penelitian. Semua pasien diberikan persetujuan tertulis atau inform consent.

Desain Penelitian dan Regimen Pengobatan

Perempuan secara acak diberikan aspirin dikombinasikan dengan heparin berat molekul
rendah (LMWH) (kelompok terapi kombinasi), hanya aspirin atau plasebo baik sebelum
terjadi pembuahan atau pada usia kehamilan kurang dari 6 minggu. Pengacakan dilakukan
sentral oleh program komputer dengan meminimisasi usia ibu (<36 atau 36 tahun) dan
jumlah abortus (2 atau 3), bertingkat (stratified) menurut pusat studi.
Aspirin dalam bentuk kalsium carbasalate (Ascal, Meda Pharma) diberikan pada dosis
harian 100 mg, yang setara dengan 80 mg asam asetilsalicylic. Aspirin atau plasebo dimulai
pada saat pengacakan dan berlanjut hingga usia kehamilan 36 minggu atau dihentikan pada
waktu keguguran/abortus, di diagnosis kehamilan ektopik, atau persalinan prematur. Aspirin
dan plasebo dikemas dalam kemasan dengan penampilan identik; pasien, dokter, dan perawat
pada percobaan tidak menyadari obat yang diberikan pada kelompok studi.
Open-label heparin berat molekul rendah (LMWH) dalam bentuk nadroparin
(Fraxiparine, GlaxoSmithKline) subkutan diberikan pada dosis harian 2850 IU dan dimulai
ketika kehamilan yang layak di intrauterin dikonfirmasi pada ultrasonografi, dimulai pada usia
kehamilan 6 minggu, dan berlanjut selama kehamilan; wanita diperintahkan untuk
menghentikan pengobatan jika persalinan dimulai. Wanita ditarik atau dikeluarkan dari

percobaan jika mereka telah tidak hamil dalam waktu 2 tahun setelah pengacakan atau jika
mereka tidak lagi berharap untuk menjadi hamil; Namun, perempuan ini dimasukkan dalam
analisis untuk pengobatan abortus.
Semua wanita disarankan untuk menerima asam folat (400 g harian), dimulai sebelum
konsepsi dan berlanjut sampai 10 minggu kehamilan, sebagai profilaksis neural tube defect.
Wanita dalam uji ini menerima perawatan standar yang disediakan oleh dokter kandungan
mereka sendiri sepanjang kehamilan, termasuk ultrasonografi struktural janin pada 18-22
minggu kehamilan. Selain itu, jumlah platelet dihitung pada 12 dan 30 minggu kehamilan.
Wanita sebagai sampel penelitian dihubungi oleh telepon oleh perawat khusus penelitian
setiap 3 bulan seluruh studi sampai selesai kehamilan pertama; Kepatuhan dan efek samping
itu dicatat selama panggilan ini dengan menggunakan form yang terstruktur.

Pengukuran Hasil
Outcome primer yang diukur ialah tingkat kelahiran hidup janin. Outcome sekunder
yang dianalisis diantaranya tingkat abortus, kematian janin intra uterin (kematian janin setalah
usia kehamilan 20 minggu), dan komplikasi obstetric. Komplikasi tersebut termasuk
preeklamsia, HELLP sindrom (hemolisis, peningkatan enzim hati, dan rendah kadar platelet),
ukuran janin kecil untuk usia kehamilan (kelahiran dengan berat di bawah 10 persentil untuk
usia kehamilan dan jenis kelamin), abruption plasenta, dan persalinan prematur. Persalinan
prematur diklasifikasikan dalam tiga subkelompok menurut minggu usia kehamilan (24 s/d
<28 minggu, 28 s/d <32 minggu, dan 32 s/d <37 minggu).
Tingkat dari trombositopenia pada ibu (didefinisikan sebagai jumlah platelet dari <
150.000 per milimeter kubik), episode perdarahan (misal: perdarahan dari gusi atau hidung
dan jumlah perdarahan vagina saat persalinan), dan reaksi kulit yang dinilai melalui telepon
dalam interval 3 bulan oleh perawat penelitian dan verifikasi penelitian berdasarkan laporan
medis obstetrik. Semua bayi telah diperiksa oleh dokter kandungan. Dalam kasus dimana
kelainan bawaan atau neonatal diduga, konsultan neonatus membuat diagnosis akhir.

Pengawasan Studi
Penelitian ini didukung oleh Netherlands Organization for Health Research and
Development. Aspirin dan plasebo dikemas dan disediakan oleh Meda Pharma. Nadroparin
dibeli dari farmasis lokal. Produsen obat, GlaxoSmithKline, menyediakan dana yang tidak
terbatas untuk para peneliti. Tak satu pun dari para sponsor dilibatkan dalam penyusunan
protokol penelitian, manajemen percobaan, analisis data, atau penyusunan laporan. Semua
penulis menjamin akurasi dan kelengkapan data yang dilaporkan.

Analisis Statistik
Kami mengasumsikan bahwa wanita yang ditugaskan untuk menerima hanya aspirin
atau plasebo memiliki 75% kesempatan dari kelahiran hidup pada bayi mereka. Untuk
mendeteksi peningkatan mutlak 15 poin persentase pada tingkat kelahiran hidup pada wanita
yang menggunakan terapi kombinasi, kami perlu mencatat 309 wanita untuk kekuatan 80%
pada tingkat signifikansi 0,05. Kami bertujuan untuk mencatat 360 perempuan, karena tidak
semua wanita akan menjadi hamil selama penelitian.
Hasil utama atau outcome primer dinilai pada semua wanita, sesuai dengan prinsip
pengobatan, serta di subgrup wanita yang mengandung. Insiden Preeklamsia, sindrom HELLP,
abruption plasenta, persalinan prematur, janin ukuran kecil untuk usia kehamilan, dan
kelainan bawaan atau kelainan neonatal, serta perkiraan jumlah perdarahan vagina saat
persalinan, dihitung untuk perempuan yang memiliki kehamilan yang berlanjut diatas usia
kehamilan 12 minggu. Efek samping dievaluasi untuk semua wanita.
Perbedaan dalam hasil dikotomi antara tiga kelompok studi dianalisis dengan
menggunakan uji Chi-kuadrat atau uji Fishers exact ketika jumlah frekuensi sel diharapkan di
bawah lima. Perbedaan dalam tingkat kelahiran hidup yang dinyatakan sebagai perbedaan
mutlak dan risiko relatif, dengan 95% tingkat kepercayaan, dengan kelompok plasebo sebagai
referensi. One way analisis dari varians statistik dihitung untuk membandingkan hasil
pengukuran lanjutan.
Analisis termasuk penilaian interaksi antara kelompok studi yang ditentukan dan
subkelompok berdasarkan potensi yang diikuti atau determinan prognostik yang ditentukan:
ada atau tidaknya thrombophilia yang diwariskan, ada atau tidak adanya kelahiran hidup
sebelumnya, umur (< 36 tahun atau tahun 36), dan jumlah abortus (2 atau 3). Perbedaan
absolut dalam tingkat kelahiran hidup dan risiko relatif untuk kelahiran hidup yang dikaitkan
dengan intervensi yang dihitung untuk subkelompok terpisah dengan kelompok plasebo
sebagai referensi. Untuk menilai apakah risiko relatif berbeda secara signifikan antara
subkelompok, kami menghitung perbedaan antara risiko relatif log dan standar error dan
menggunakan nilai ini untuk menguji interaksi. Nilai P kurang dari 0.05 dianggap
menunjukkan signifikansi secara statistik.
Data dan papan pemantauan keselamatan, yang anggotanya tidak mengetahui tugas
kelompok studi, dilakukan dua analisis sementara. Analisis sementara pertama ini dilakukan
setelah pengacakan 180 perempuan, dan analisis sementara yang kedua, dilakukan 18 bulan
setelah studi perekrutan dihentikan, termasuk data dari 281 perempuan dimana outcome
primer (kelahiran hidup) telah terjadi atau mereka yang mengalami abortus telah terjadi pada
1 Juli 2009. Berdasarkan analisis kedua, dewan menyarankan untuk penghentian studi karena
kesia-siaan. Pada saat penghentian, 22 perempuan itu masih dalam follow up dan obat-obatan
mereka dihentikan. Tidak ada penyesuaian dibuat untuk analisis sementara data.

HASIL
Populasi Studi
Total 364 wanita tercatat, dengan 123 yang ditetapkan dalam kelompok terapi
kombinasi, 120 untuk kelompok hanya aspirin, dan 121 untuk kelompok plasebo (gambar 1).
Wanita ini, 103 (83,7%) dalam kelompok terapi kombinasi, 104 (86.7%) dalam kelompok
hanya aspirin, dan 103 (85.1%) dalam kelompok plasebo menerima intervensi yang
ditugaskan studi. Wanita yang tidak memulai intervensi yang ditugaskan studi tidak diberi
tahu dan hanya menerima follow up standar. Alasan yang dilaporkan untuk tidak memulai
studi ditugaskan intervensi dicatat dalam gambar 1. Alasan paling sering untuk menghentikan
intervensi studi adalah terjadinya efek samping.
Tabel 1 meringkas karakteristik dasar dari populasi studi. Usia rata-rata wanita pada
randomisasi adalah 34 tahun, dan jumlah rata-rata abortus sebelumnya adalah tiga. Dasar

karakteristik yang serupa di seluruh kelompok, kecuali penggunaan alkohol di saat studi
masuk adalah lebih umum dalam kelompok plasebo daripada kelompok terapi kombinasi atau
kelompok hanya aspirin.

Outcomes
Dari 364 wanita yang dilakukan randomisasi, 299 (82,1%) hamil, dan 197 (54,1% dari
keseluruhan dan 65,9% dari mereka yang hamil) melahirkan bayi hidup. Tingkat kelahiran hidup
tidak berbeda secara signifikan antara tiga kelompok studi. Proporsi wanita yang melahirkan
bayi hidup 54,5% pada kelompok terapi kombinasi 50,8% kelompok yang menerima hanya
aspirin, dan 57,0% pada kelompok placebo (perbedaan absolute pada tingkat kelahiran hidup:
terapi kombinasi vs. placebo, -2,6 persentase point; 95% interval keercayaan [CI], -15,0 s/d
9,9; hanya aspirin vs. placebo, -6,2 persentase point; 95% CI, -18,8 s/d 6,4). Diantara 299
wanita yang kembali hamil, tingkat kelahiran hidup sebesar 69,1% pada kelompok terapi
kombinasi, 61,6% pada kelompok hanya aspirin, dan 67,0% pada kelompok placebo
(perbedaan absolute pada tingkat kelahiran hidup: terapi kombinasi vs. placebo, 2,1 persentase

point; 95% CI, -10,8 s/d 15,0; hanya aspirin vs. placebo, -5,4 persentase point; 95% CI, -18,6
s/d 7,8). Dalam analisis post hoc per protokol kepatuhan terhadap obat diberikan dalam studi,
tingkat kelahiran hidup yang sangat mirip dengan orang-orang dalam analisis hanya untuk
pengobatan.
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam outcome sekunder yang diamati antara tiga
kelompok, kecuali bahwa wanita di dalam kelompok terapi kombinasi melahirkan sekitar 1
minggu lebih awal dari wanita dalam kelompok plasebo (Tabel 3). Kecenderungan
peningkatan untuk memar dan bengkak atau gatal-gatal di tempat suntikan yang secara
signifikan lebih umum pada wanita di dalam kelompok terapi kombinasi daripada wanita
dalam kelompok plasebo. Tidak ada efek merugikan pada ibu secara serius yang dilaporkan.
Pada penelitian tidak ditemukan perbedaan signifikan interaksi antara kelompok studi
dan ada atau tidak adanya thrombophilia yang diwariskan, ada atau tidak adanya kelahiran
hidup sebelumnya, usia, atau jumlah abortus sebelumnya (Tabel 4).

DISKUSI
Dalam percobaan ini, kami menemukan bahwa aspirin dikombinasikan dengan
nadroparin atau aspirin sendirian tidak juga meningkatkan kemungkinan kelahiran hidup pada
wanita dengan riwayat abortus berulang yang tidak dijelaskan. Tingkat kelahiran hidup adalah
54,5% dalam kelompok terapi kombinasi, 50. 8% dalam kelompok hanya aspirin dan 57.0%
pada kelompok plasebo. Di antara wanita dalam penelitian yang hamil, persentasenya masing-

masing adalah 69.1%, 61.6%, dan 67.0%,. Efek samping, terutama kecenderungan
peningkatan untuk memar dan bengkak atau gatal-gatal di tempat suntikan, terjadi pada
hampir setengah perempuan di dalam kelompok terapi kombinasi.
Hipotesis bahwa wanita dengan abortus berulang yang tidak dijelaskan mungkin
mendapat manfaat dari aspirin, heparin, atau keduanya didasarkan pada anggapan bahwa
kondisi ini mungkin disebabkan oleh trombosis di pembuluh darah decidual. Dalam satu studi,
kadar mikropartikel prokoagulan yang beredar di sirkulasi lebih tinggi pada wanita dengan
abortus berulang daripada kelompok kontrol. Namun, konsep bahwa abortus berulang dapat
dihubungkan secara rutin dengan trombosis mungkin adalah penyederhanaan yang berlebihan.
Sebagai contoh, meskipun aktivasi faktor koagulasi menginduksi kematian sel dan
menghambat pertumbuhan sel-sel trophoblast pada tikus percobaan yang kekurangan
thrombomodulin, aspirin atau heparin tidak pula mengembalikan diferensiasi trophoblast yang
mengalami defek atau defek pertumbuhan embrio. Disamping itu, meskipun kultur jaringan
vili plasenta diperoleh dari wanita, aspirin dan heparin dilaporkan dapat mengurangi apoptosis
trophoblast.
Beberapa keterbatasan studi kami menjamin pertimbangan. Perhitungan ukuran sampel
kami awal diasumsikan bahwa 309 perempuan akan menjadi hamil dan diikuti untuk kelahiran
hidup. Kami menghentikan penelitian ketika 22 wanita masih dalam tindak lanjut,
berdasarkan keputusan melalui data dan pemantauan keselamatan lebih lanjut mengenai
kelanjutan dari studi ini sia-sia; dengan demikian, kami tidak memiliki data lengkap tindak
lanjut pada semua wanita yang terdaftar. Namun, dalam kasus paling ekstrim, pada wanita
dalam kelompok terapi kombinasi dapat melahirkan bayi hidup dan wanita dalam kelompok
placebo dapat mengalami abortus, tingkat kelahiran hidup secara mutlak tidak mengalami
perbedaan signifikan diantara masing-masing kelompok. Tingkat studi kepatuhan obat hanya
85%, faktor yang dapat meningkatkan ketidakpastian statistik di sekitar ketiadaan observasi
efek. Meskipun perkiraan titik perbedaan risiko mutlak mengatakan bahwa tidak ada cukup
manfaat aspirin dikombinasikan dengan heparin berat molekul rendah (LMWH) atau hanya
aspirin dalam wanita secara keseluruhan atau dalam subkelompok yang menjadi hamil,
interval kepercayaan 95% untuk perbedaan absolut dalam tingkat kelahiran hidup dalam
kelompok kedua menunjukkan bahwa hasil kompatibel dengan peningkatan tingkat kelahiran
hidup sebanyak 15% dengan aspirin dikombinasikan dengan heparin berat molekul rendah
(LMWH) , dibandingkan dengan plasebo. Analisis post hoc per protokol yang terbatas kepada
para wanita yang hamil menunjukkan estimasi titik dan interval keyakinan serupa.
Selain itu, penggunaan nadroparin tidak dilakukan blinded. Kami berpikir bahwa itu
tidak akan layak untuk melakukan suntikan subkutan plasebo selama 8 bulan dan penilaian
hasil utama (yaitu, kelahiran hidup) itu tidak akan terpengaruh oleh desain open label ini.
Kami menggunakan definisi yang luas mengenai abortus berulang (yaitu dua atau lebih
abortus), sesuai dengan definisi yang digunakan oleh American College of Obstetrics dan

Ginekology. Walaupun penggunaan definisi ini telah mendilusi hasil (dibandingkan dengan
penggunaan definisi abortus tiga kali atau lebih), karakteristik dari pasien kami, serta tingkat
kelahiran hidup yang diamati antara perempuan dalam kelompok plasebo, yang konsisten
dengan penelitian lain dalam studi kohort yang besar di mana intervensi tidak diberikan. Kami
juga menemukan ada manfaat yang signifikan dari kombinasi terapi atau hanya aspirin dalam
analisis subkelompok yang bertingkat sesuai dengan jumlah abortus.
Demikian pula, kami menemukan ada manfaat yang signifikan dalam subkelompok lain,
termasuk wanita dengan thrombophilia yang diwariskan (yang paling mungkin untuk
mendapat manfaat dari pengobatan dengan heparin atau aspirin), meskipun penelitian kami
tidak didukung untuk menilai efek subkelompok. Kemungkinan bahwa satu atau kedua
intervensi ini mungkin bermanfaat dalam wanita tersebut menjamin studi lebih lanjut yang
memadai didukung, percobaan terkontrol. Prevalensi thrombophilia yang diwariskan antara
para wanita di populasi studi kami adalah 16%, yang membuat kami yakin bahwa ada tidak
ada arahan selektif perempuan tanpa thrombophilia.
Baru-baru ini, dalam dua uji acak, peneliti menilai manfaat dari heparin berat molekul
rendah pada wanita dengan abortus berulang. Dalam satu uji yang melibatkan 170 wanita
dengan abortus berulang yang tidak dijelaskan, tingkat kelahiran hidup secara signifikan lebih
tinggi di kalangan perempuan yang ditugaskan untuk menerima enoxaparin diantara orangorang yang ditetapkan untuk menerima plasebo (81% vs 48%). Dalam studi lain, yang
melibatkan 340 perempuan yang menerima enoxaparin atau tidak ada perawatan, dilaporkan
tingkat abortus masing-masing 5% dan 11%. Namun, keterbatasan methodologic (seperti;
kurangnya blinding atau prosedur blinding yang tidak pasti, tingginya tingkat untuk
kehilangan data saat follow up, dan kurangnya catatan sampel penelitian) dan perbedaan
karakteristik dari populasi studi (umur dan jumlah abortus sebelumnya) dan intervensi
spesifik membuatnya sulit untuk membandingkan hasil dari percobaan ini dengan temuan
kami. Kesimpulannya, temuan kami tidak mendukung hipotesis bahwa baik kombinasi terapi
dengan aspirin dan nadroparin atau hanya aspirin meningkatkan kemungkinan kelahiran hidup
untuk wanita dengan abortus berulang yang tidak dijelaskan.