Perbedaan Kadar serum CEA preoperasi dan hubungan dengan adanya metastasis antara

Kanker Kolon dan Kanker Rektum di RS Dr Kariadi Semarang periode Januari 2010
Desember 2012
Alwi L*, Budiono P**
*) Residen Bedah Umum Universitas Diponegoro /RSUP Dr.Kariadi, Semarang
**) Staf Subbagian Digestif Universitas Diponegoro / RSUP Dr.Kariadi, Semarang

Abstrak
Pendahuluan
Kanker kolorektal dan kadar CEA merupakan dua hal yang saling berhubungan terhadap penegakan diagnosis,
perencanaan terapi, dan prognosis. Terdapat perbedaan lokasi tumor secara anatomis terhadap refleksi peritoneal
terutama pada stroma yang melapisi. Penelitian ini bertujuan membandingkan perbedaan kadar serum CEA
preoperasi dan hubungan dengan adanya metastasis pada pasien dengan kanker kolon dan kanker rektum saat
diagnosis awal ditegakkan.
Metode
Penelitian retrospektif ini mengikutsertakan 75 pasien dengan kanker kolorektal yang diambil dari rekam medis
sejak Januari 2010 sampai Desember 2012, terdiri dari 36 wanita dan 39 pria, lokasi tumor pada kolon atau
rektum, kadar serum CEA preoperasi, staging, jenis histopatologi dan adanya metastasis.
Hasil
Tidak didapatkan perbedaan yang signifikan antara kadar serum CEA preoperasi terhadap lokasi tumor dengan
jenis histopatologi yang sama maupun yang berbeda (p=0.231 vs p=0.092), tidak berbeda signifikan antara
metastasis terhadap lokasi tumor dengan jenis histopatologi yang sama maupun yang berbeda (p=0.632 vs
p=0.620). Kecenderungan metastasis pada kadar serum CEA preoperasi dengan cut off point 36.265 mg/dl
(sensitivitas 64.7%, spesifisitas 95.1%).
Kesimpulan
Perbedaan lokasi tumor secara anatomis terhadap refleksi peritoneal tidak mempengaruhi perbedaan kadar
serum CEA preoperasi dan kecenderungan adanya metastasis pada kadar serum CEA preoperasi dengan cut off
point 36.265 mg/dl saat diagnosis awal ditegakkan
Kata Kunci : CEA, metastasis, kanker kolon, kanker rektum

Pendahuluan
Insidensi kanker kolon di seluruh dunia
tahun 2008 sebanyak 1.233.700 jiwa, dengan
angka kematian sebanyak 52.857 kanker
kolon.1 Penyakit ini menjadi penyebab
kematian terbanyak kedua setelah penyakit
jantung dan pembuluh darah pada kategori
penyakit tidak menular.2 Tumor marker
biasanya digunakan secara klinis untuk
diagnosis, staging, dan monitoring perjalanan
penyakit dan sangat bermanfaat untuk deteksi
dan diagnosis tumor ganas spesifik. CEA
merupakan tumor marker yang secara luas
digunakan untuk mengukur kanker kolorektal
saat terdiagnosis pertama kali dan merupakan
bagian dari surveillance.3 Penelitian oleh
Chang et al menghasilkan bahwa kadar CEA
meningkat sebanyak 20% pasien saat pertama
kali terdiagnosis dan sebanyak 46,6% pasien
saat terjadinya rekurensi. Pada pasien tersebut

memiliki lokasi tumor rektum yang berada di

sebelah kranial refleksi peritoneum yang
berperan sebagai barier biologik antara aliran
limfatik.4,5 Penelitian oleh Su et al
menunjukkan
sensitivitas
CEA
untuk
mendeteksi kanker kolorektal primer dan
rekuren berturut-turut 37% dan 54.4%,
sedangkan angka sensitivitas untuk rekurensi
lokal, metastasis tunggal, dan metastasis
multipel berurutan sebesar 36.6%, 66.7%, dan
75%. Penelitian ini bertujuan membandingkan
perbedaan kadar serum CEA preoperasi dan
hubungan dengan adanya metastasis pada
pasien dengan kanker kolon dan kanker
rektum saat diagnosis awal ditegakkan.
Material dan Metode
Penelitian retrospektif analitik dari
database diambil dari catatan Rekam Medis

pasien RS Dr. Kariadi dalam kurun waktu 36

bulan periode Januari 2010 Desember 2012
dengan
diagnosis
berdasarkan
kode
International Classification of Disease-9
(ICD-9) untuk kanker kolon dan kanker
rektum preoperatif. Lokasi tumor pada kolon
atau rektum kami konfirmasi dengan hasil
pemeriksaan kolonoskopi pada rekam medis
pasien tersebut dan hasil pemeriksaan
histopatologi. Data yang dikumpulkan berupa
usia, jenis kelamin, lokasi tumor baik di kolon
atau rektum berdasarkan hasil pemeriksaan
kolonoskopi, kadar CEA preoperatif, hasil
pemeriksaan histopatologi, dan ada tidaknya
metastasis
jauh.
Untuk
memudahkan,
pembagian jenis histopatologi dibagi menjadi
4 yaitu : adenocarsinoma well differentiated
adenocarsinoma moderate differentiated,
adenocarsinoma poor differentiated, dan jenis
histopatologi lain.
Data yang terkumpul
akan dilakukan
uji
Tabel Frekuensi
dan Persentase
normalitas dengan uji Kolmogorov-smirnov,
dilanjutkan denganDeskripsi
uji beda dengan uji T-test
JenisU.
Kelamin
atau Mann Whitney
Untuk Laki-laki
mengetahui

adanya korelasi antara lokasi tumor dengan

kecenderungan metastasis kami menggunakan
uji Pearson chi-square. Analisis statistik
menggunakan software SPSS ver 15 for
Windows dengan nilai kemaknaan p<0.005.
Hasil
Sebanyak 75 pasien yang terdiri dari 39
laki-laki dan 36 perempuan, didapatkan
frekuensi lokasi tumor terbanyak pada rektum
(70.7%) vs kolon (29.3%). Gambaran
histopatologi berupa adenokarsinoma well
differentiated
mendominasi
gambaran
histopatologi yang paling sering sebanyak
64%. Didapatkan angka metastasis yang cukup
tinggi sebanyak 45.3% kasus keganasan
kolorektal. Insidensi usia yang menderita
keganasan kolorektal memiliki rerata pada
kolon dan rektum berturut-turut 54.95 15.06
vs 49.98 13.9. Kadar CEA pada lokasi kolon
dan rektum memiliki rerata yang hampir sama
yaitu 29.41 Persentase
51.83 vs 54.93 72.08.
Frekuensi
(%)
Frekuensi dan presentase
serta nilai rerata
disajikan39
pada tabel di52bawah.

Perempuan
Kolon
Tabel Frekuensi dan PersentaseRektum
Deskripsi Histopatologi
Adenocarsinoma well
Jenis Kelamin
Laki-laki
(PA)
differentiated
Perempuan
Lokasi Tumor
Kolon Adenocarsinoma
Rektum moderate differentiated
Adenocarsinoma
poor
Histopatologi PA
Adenocarsinoma
well differentiated
differentiated
Adenocarsinoma
moderate differentiated
Lain-lainpoor differentiated
Adenocarsinoma
MetastasisLain-lainYa
Metastasis
Ya
Tidak
Lokasi Tumor

Tidak

Tabel Karakteristik Data

Deskripsi
Umur
Kolon
Rektum
Kadar CEA
Kolon
Rektum

Mean SD
54.95 15.06
49.98 13.9
29.41 51.83
54.93 72.08

Pada uji normalitas data didapatkan data

tidak normal sehingga uji beda menggunakan
uji Mann-Whitney U. Dari uji tersebut
didapatkan bahwa kadar CEA preoperasi tidak
berbeda signifikan terhadap lokasi tumor
dengan bentuk histopatologi yang sama

36
22
53
48
20
3
4
34
41

48
29.3
70.7

Frekuensi
Persentase (%)
39
52
64
36
48
22
29.3
53 26.7
70.7
48
64
4
20
26.7
5.3
3
4
4
5.3
45.3
34 54.7
45.3
41
54.7

Median
56
50
5.23
18.32

Min
21
18
0.69
0.68

Max
78
82
200
200

(p=0.231) maupun bentuk histopatologi yang

berbeda (p=0.092). Untuk mengetahui adanya
hubungan antara lokasi tumor dengan adanya
metastasis kami menganalisis menggunakan
uji Pearson chi-square. Dari uji tersebut
didapatkan bahwa tidak ada hubungan yang

bermakna antara lokasi tumor dengan adanya

metastasis baik pada jenis histopatologi yang
sama (adenocarsinoma well differentiated)

maupun pada semua

(p=0.632 vs p=0.62).

jenis

Analisis Perbedaan Kadar CEA preoperasi terhadap lokasi tumor

CEA preoperatif (mg/dl)
Deskripsi
Kolon
Rektum
Adenocarsinoma well differentiated
26.06 ( 7.62)
61.22 ( 18.32)
Semua jenis histopatologi
29.41 ( 5.24)
54.93 (18.32)

R
O
C
u
r
v
e
riv
d
f0r.o
m
1
-0S
p
e
c
if0t.y
.10..09855D
0
0
.e
2
4
.6
81
.0

histopatologi

p*
0.231
0.092

* diuji dengan Mann-Whitney U

Analisis Hubungan Lokasi Tumor dengan adanya Metastasis

Lokasi Tumor (%)
Deskripsi
Kolon
Rektum
Adenocarsinoma well differentiated
7 (31.8)
15 (68.2)
Semua jenis histopatologi
9 (26.5)
25 (73.5)

df

p*

0,23
0.245

1
1

0.632
0.62

* diuji dengan Pearson chi-square

S
e
n
s
itvy

.0
0
8
7
5
.0
6
5
.0
4
.0
3
5
2
.0
1
5
.0
.0
.10
.20
.30
.40
.50
.60
.70
.80
.91
.0

Untuk mengetahui cut-off point kadar

CEA terhadap berkembangnya metastasis pada
kasus tumor kolorektal, kami menggunakan
kurva
ROC
(Receiver
Operator
Characteristic). Didapatkan kecenderungan
metastasis pada kadar serum CEA preoperasi
dengan cut-off point 36.265 mg/dl (sensitivitas
64.7% dan spesifisitas 95.1%)
Diskusi
Pada penelitian kami dapatkan bahwa
kadar CEA preoperasi tidak berbeda signifikan
terhadap lokasi tumor dengan bentuk

1
-S
p
e
c
ifty

histopatologi yang sama (p=0.231) maupun

bentuk histopatologi yang berbeda (p=0.092).
Penelitian kami sama dengan penelitian
terbaru yang dilakukan Su et al yang
mengikutsertakan 413 pasien dengan kanker
kolorektal, dilakukan pengukuran kadar serum
CEA preoperatif dan postoperatif. Pada
penelitian tersebut tidak didapatkan perbedaan
yang bermakna kadar serum CEA berdasarkan
lokasi tumor dengan nilai signifikasi p=0.223
(preoperatif) dan p=0.894 (rekurensi). Kadar
CEA serum preoperatif berhubungan secara
signifikan dengan ukuran tumor, kategori T,

atau stadium penyakit, akan tetapi tidak

berkorelasi dengan usia, jenis kelamin, lokasi
tumor, differensiasi tumor, kategori N, atau
invasi limfovaskular. Selain itu hasil penelitian
mengindikasikan kadar CEA yang normal
berhubungan dengan stadium awal progresi
tumor, dan juga dikarenakan adanya tumor
yang tidak memproduksi CEA seperti pada
adenokarsinoma differensiasi buruk. Tidak
didapatkan hubungan yang signifikan antara
serum CEA preoperatif dan konsentrasi CEA
jaringan tumor. Nilai prognostik lebih superior
ditemukan pada konsentrasi CEA jaringan
tumor dibanding kadar serum CEA.6 Data
penelitian ini konsisten dengan penelitian yang
dilakukan Chang et al dimana tidak terdapat
korelasi kadar serum CEA preoperatif dalam
hal lokasi tumor secara anatomis terhadap
refleksi peritoneal.4
Akan tetapi, lain hal dengan penelitian
oleh Ng et al yang memperlihatkan korelasi
positif yang bermakna antara pengecatan
imunoperoksidase CEA pada regio sel
basolateral dan stroma dari kanker kolorektal
serta peningkatan kadar CEA plasma.
Sehingga
disimpulkan
bahwa
adanya
perbedaan kadar CEA serum antara kanker
kolon dan kanker rektum berkaitan dengan
perbedaan stroma yang melapisi. 7 Penelitian
yang dilakukan oleh Wu et al menunjukkan
bahwa Multinucleated Stromal Giant Cell
relatif lebih banyak pada stroma kolon
dibandingkan
rektum.
Penelitian
ini
melibatkan 100 spesimen kanker kolon dan
rektum. Didapatkan 23 spesimen kolon
mengandung Multinucleated Stromal Giant
Cell sedangkan pada specimen rektum tidak
didapatkan. Sel stroma ini lebih banyak
ditemukan dan lebih besar pada mukosa
abnormal serta lebih prominen pada specimen
tubular
adenoma.
Dengan
pengecatan
imunohistokimia ditemukan differensiasi
miofibroblastik. Perbedaan ini mewakili
perbedaan mikroanatomi antara kolon dan
rektum.8 Selain itu, sel stroma ini
mengekspresikan Matrix Metalloproteinase-9
(MMP-9) yang bertanggung jawab terhadap
penguraian matrik ekstraseluler yang berkaitan

dengan invasi tumor dan metastasis.

Kemungkinan Multinucleated Stromal Giant
Cell tersebut terlibat dalam ekspresi CEA pada
lokasi lain, dan ekspresi CEA akan meningkat
bila terjadi metastasis.23 Pada penelitian yang
dilakukan Nielsen et al menunjukkan bahwa
Multinucleated Stromal Giant Cell pada
kanker payudara tersebut memperlihatkan
pengecatan positif terhadap CEA.9
Perbedaan stroma antara kolon dan
rektum yang berpotensi membedakan kadar
CEA serum yaitu distribusi miofibroblas yang
memiliki fungsi memacu pertumbuhan tumor
seperti angiogenesis, invasif, dan metastasis
yang secara umum terdapat pada tumor invasif
seperti yang telah dibuktikan oleh Conti et al. 25
Selain itu penelitian oleh Illemann et al
menunjukkan bahwa sel yang positif terhadap
pengecatan Plasminogen Activator Inhibitor-1
(PAI-1) yang ditemukan pada kanker kolon
invasif berupa miofibroblas. Penelitian ini
didasarkan bahwa PAI-1 banyak diekspresikan
pada berbagai jaringan kanker terutama kanker
kolon. Pada penelitian ditemukan lebih dari
80% sel fibroblast-like pada kanker kolon
yang
dapat
menjadi
miofibroblas
dibandingkan miofibroblas pada rektum yang
tidak terdistribusi secara luas.10
Pada penelitian kami didapatkan bahwa
tidak ada hubungan yang bermakna antara
lokasi tumor baik pada kolon maupun rektum
dengan adanya metastasis baik pada jenis
histopatologi yang sama (p=0.632) maupun
pada jenis histopatologi yang berbeda
(p=0.62). Oleh karena itu, belum dapat
dipastikan bahwa Multinucleated Stromal
Giant Cell dan miofibroblas yang cenderung
lebih banyak terdapat pada stroma kolon
berkaitan dengan kejadian metastasis.
Banyak faktor yang mempengaruhi kadar
serum CEA diantaranya produksi, ekskresi dan
metabolism. Tumor kolorektal differensiasi
baik lebih banyak memproduksi CEA
dibandingkan differensiasi buruk, sehingga
pada penelitian selanjutnya dibutuhkan
pemisahan variabel berdasarkan differensiasi
tumor. Seperti diketahui bahwa hepar adalah
organ utama metabolisme CEA, sehingga pada

pasien dengan gangguan fungsi hepar kadar

CEA relatif lebih tinggi. Beberapa penelitian
melaporkan bahwa pasien dengan tumor yang
berlokasi pada kolon descendens secara umum
memiliki insidensi lebih tinggi dalam hal
peningkatan serum CEA dibanding kolon
ascendens.11 Penelitian yang dilakukan
Sugarbaker menunjukkan pada obstruksi usus
dapat meningkatkan kadar serum CEA dan
tindakan dekompresi dapat menurunkan
kadarnya.12 Sindrom metabolik seperti
obesitas, resistensi insulin, hipertensi, dan
dislipidemia juga dapat mempengaruhi kadar
CEA. Sindrom metabolik telah diidentifikasi
sebagai
faktor
resiko
penyebab
berkembangnya kanker seperti kanker
payudara dan kolon.13 Selain itu, kadar CEA
dua kali lipat lebih tinggi pada perokok.14
Pada penelitian kami jenis kelamin wanita
lebih banyak terjadi metastasis. Hal ini
berbeda dengan penelitian yang dilakukan Lou
et al dimana angka metastasis pasien dengan
kanker kolorektal lebih sering terjadi pada
jenis kelamin pria sebesar 6.25% daripada

Daftar Pustaka
1.

2.
3.

4.

5.

Cancer Statistics Working Group. United

States
Cancer
Statistics:
19992008
Incidence
and
Mortality
Web-based
Report. Atlanta (GA): Department of Health
and Human Services, Centers for Disease
Control and Prevention, and National Cancer
Institute; 2012
Profil Kesehatan Kota Semarang tahun 2009;
Dinas Kesehatan Kota Semarang. 2009
Jeffery M, Hickey BE, Hider PN. Follow-up
strategies for patients treated for nonmetastatic colorectal cancer. Cochrane
Database Syst Rev. 2007(1):CD002200
Chang AC, Warren LR, Barreto SG, Williams
R. Differing Serum CEA in Primary and
Recurrent Rectal Cancer A Reflection of
Histology. World J Oncol 2012;3(2):59-63
Roels S, Duthoy W, Haustermans K,
Penninckx F, Vandecaveye V, Boterberg T, De
Neve W. Definition and delineation of the
clinical target volume for rectal cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2006;65(4):11291142.

wanita 1.27% (p=0.386). Hal ini perlu

dilakukan pengumpulan bukti pada penelitian
selanjutnya untuk mengkonfirmasi perbedaan
tersebut, karena keterbatasan jumlah bukti
pada penelitian ini.
Kesimpulan
Perbedaan lokasi tumor secara anatomis
terhadap
refleksi
peritoneal
tidak
mempengaruhi perbedaan kadar serum CEA
preoperasi maupun kejadian metastasis
meskipun terdapat perbedaan pada stroma
yang melapisi berupa Multinucleated Stromal
Giant Cell maupun miofibroblas yang
keduanya lebih melimpah pada stroma kolon.
Kecenderungan terjadinya metastasis secara
bermakna pada jenis kelamin wanita belum
dapat dikonfirmasi karena kurangnya bukti
pada penelitian ini maupun penelitian
sebelumnya. Cut-off point kadar CEA terhadap
kecenderungan terjadinya metastasis kami
tentukan mengunakan kurva ROC sebesar
36.265 mg/dl (sensitivitas 64.7% dan
spesifisitas 95.1%).

6.

Su B, Shi H, Wan J. Role of serum

carcinoembryonic antigen in the detection of
colorectal cancer before and after surgical
resection. World J Gastroenterol 2012. 18 (17)
: 2121-2126.
7. Ng IO, Ho J, Pritchett CJ, Chan EY, Ho FC.
CEA tissue staining in colorectal cancer
patients correlation with plasma CEA,
histology
and
staging.
Pathology.
1993;25(3):219-222
8. Wu ML, Zhao X. Multinucleated stromal
giant cells in colonic lamina propria.
Histopathology. 2007;50(5):584-590.
9. Nielsen BB, Kiaer HW. Carcinoma of the
breast with stromal multinucleated giant cells.
Histopathology. 1985;9(2):183-193.
10. Illemann M, Hansen U, Nielsen HJ,
Andreasen PA, Hoyer-Hansen G, Lund LR,
Dano K, et al. Leading edge myofibroblasts in
human colon cancer express plasminogen
activator inhibitor-1. Am J Clin Pathol.
2004;122(2):256-265.
11. Slater G, Papatestas AE, Aufses AH Jr.
Preoperative carcinoembryonic antigen levels
in colorectal carcinoma. Arch Surg 1979;
114: 523.

12. Sugarbaker PH. Carcinoembryonic antigen

(CEA) assays in obstructive colorectal cancer.
Ann Surg 1976; 184: 7527.
13. Kim KN et al. Carcinoembryonic antigen
level can be overestimated in metabolic

syndrome. J Korean Med Sci 2011; 26: 75964.

14. Wilson AP, Van Dalen A, Sibley PE, Kasper
LA, Durham AP, el-Shami AS. Multicentre
tumour marker reference range study. Anti
cancer Res 1999; 19: 274952.