Tugas Baca Jurnal

Tanggal

: April 2013

Tugas

: Tugas Baca Jurnal

Penyaji

: Gemita Pramentari Ade Brata

Pembimbing : dr. Fitri Yanti, Sp.KK

Pemandu

: dr. Fitri Yanti, Sp.KK

Pediatric Dermatology vol. 30 no. 1 2013

Uji Acak Meta-Analisis Terkontrol Dengan Membandingkan Dosis
Griseofulvin Dan Terbinafin Untuk Pengobatan Tinea Capitis
Aditya K. Gupta, gelar M.D., Ph.D., FAAD, FRCP (C) *,? dan Chris Drummond-Main,
M.Sc? * University of Toronto, Toronto, Ontario, Kanada,? Mediprobe Research, Inc,
London, Ontario, Kanada.

Abstrak: Dua macam obat oral anti jamur, griseofulvin, dan terbinafine, digunakan
di Amerika Serikat, tetapi belum diketahui obat mana yang memiliki efikasi dari obat
yang lebih baik. Genus spesifik berbeda dalam manfaat yang dipercaya ada pada dua
obat tersebut. tidak diketahui pasti berapa dosis dan lama pengobatan pada kedua
obat tersebut. Tujuan dari meta-analisis adalah untuk menentukan perbedaan yang
signifikan dalam keberhasilan antara obat dengan dosis tertentu dan durasi masingmasing pada infeksi tinea capitis secara keseluruhan dan untuk menentukan apakah
perbedaan genus yang spesifik dalam keberhasilan pada dua pengobatan tersebut
dengan dosis tertentu dan durasi masing-masing. Kami melakukan pencarian literatur

secara

klinis dan metodologis

dengan percobaan uji acak terkontrol dengan

membandingkan 8 minggu griseofulvin (6,25-12,5 mg / kg / hari) dan 4 minggu

terbinafine (3,125-6,25 mg / kg / hari) dalam pengobatan tinea capitis. Sebuah metaanalisis dilakukan menggunakan metode Mantel-Haenszel dan metode acak, hasilnya
dinyatakan dengan

odds ratio 95% interval kepercayaan. Meta-analisis dari

percobaan acak terkontrol

tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam

keberhasilan keseluruhan dari dua obat pada dosis yang telah ditentukan, tetapi
perbedaan manfaat yang spesifik diamati berdasarkan spesies penyebab. Untuk tinea
capitis yg disebabkan oleh Microsporum spp, griseofulvin lebih superior (p = 0,04),
sedangkan terbinafine lebih baik untuk infeksi Trichophyton spp (p = 0,04). Hasil
penelitian ini mendukung perbedaan efikasi pengobatan khusus terhadap spesies
penyebab antara griseofulvin dan terbinafine dan memberikan sebuah konteks klinis
sehingga pengetahuan ini dapat di aplikasikan.
Tinea capitis adalah infeksi jamur pada rambut dan kulit kepala dengan
distribusi yang luas di seluruh dunia, kebanyakan pada usia pubertas pada anak-anak.
Penyakit ini disebabkan oleh genus dermatofita, Trichophyton dan Microsporum.
Pertengahan abad ke-20 memperlihatkan pergeseran genus yang dominan dari
genus Microsporum ke genus Trichophyton di Amerika Utara setelah penggunaan
obat griseofulvin dan ketersediaan lampu Wood untuk mendiagnosis infeksi
Microsporum.1 Setelah diperkenalkan pada tahun 1958, griseofulvin menjadi
pengobatan pilihan untuk tinea capitis di Amerika Utara dan tetap populer selama
beberapa dekade. Terbinafine pertama kali diperkenalkan di Amerika Serikat sebagai
pengobatan untuk onikomikosis pada 1990-an dan kemudian menjadi pengobatan
yang populer untuk tinea capitis. Baru-baru ini sebuah formulasi obat baru (granul
dalam bentuk oral) telah memperoleh persetujuan pemasaran untuk tinea capitis di
Amerika Serikat. Griseofulvin dan Terbinafine telah terbukti aman dan berkhasiat
dalam pengobatan tinea capitis, tetapi belum diketahui obat mana yang lebih unggul
dalam keberhasilan pengobatanya.

Sejumlah penelitian uji klinis telah dilakukan untuk membandingkan

griseofulvin dan terbinafine, hasil kombinasi untuk keunggulan

2-9

. Meta-analisis dari

uji coba ini kemudian telah dilakukan dalam upaya mensintesis data yang tersedia ke
dalam kesimpulan yang jelas10,11. Analisis data ini gagal mendeteksi perbedaan yang
signifikan secara statistik antara dua obat secara keseluruhan, meskipun tinjauan
terbaru menunjukkan terbinafine yang lebih efektif untuk Trichophyton spp dan
griseofulvin untuk Microsporum spp 10,11.
Hasil meta-analisis terdahulu telah dikumpulkan dari semua uji coba
terkontrol secara acak yang tersedia (RCT) dalam upaya untuk meningkatkan
kekuatan statistik. Keadaan ini menggabungkan data dari studi yang mungkin
beragam secara klinis dan metodologis. Studi karakteristik bisa mempengaruhi
manfaat keberhasilan, jadi kombinasi data dalam cara ini bisa mendeteksi perbedaan
dalam keberhasilan. Pendekatan ini bisa

juga menjadi masalah jika perbedaan

terdeteksi antara dua kelompok pengobatan. Heterogenitas dalam rejimen

pengobatan bisa membuat kesulitan untuk menentukan dosis dan durasi yang efektif
pada terapi kombinas. Hal ini juga dapat menjadi masalah karena mungkin dapat
memberi respon dalam dosis dan jangka waktu tertentu mungkin tidak sesuai dengan
langkah-langkah manfaat kombinasi. Pada dosis tertentu dan jangka waktu
pengobatan, misalnya, perbedaan antara dua obat bisa lenyap atau bahkan menjadi
terbalik. Hal ini menimbulkan tantangan ketika mencoba untuk menerapkan hasil dari
studi untuk praktek klinis.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan, secara meta-analisis,
apakah ada perbedaan secara keseluruhan dalam keberhasilan antara griseofulvin dan
terbinafine yang diberikan pada dosis dan jangka waktu tertentu secara klinis dan
metodologis pada tinea capitis dan apakah perbedaan tersebut ada yang berkaitan
dengan infeksi tinea capitis yang disebabkan oleh genus dermatofita tertentu.

Tabel 1. Detail Pengobatan Dari Identifikasi Penelitian

METODA
Pada tahun 2011 kami melakukan sebuah pencarian PubMed menggunakan
istilah'' Tinea capitis,'' membatasi pencarian kami untuk bahasa Inggris RCT yang
melibatkan subyek manusia, diikuti pencarian secara manual bibiografi artikel
identifikasi yang relefan. Pendekatan ini mendapatkan RCT yang secara langsung
membandingkan griseofulvin dengan terbinafine2-9. Dosis dan jangka waktu
pengobatan yang digunakan dalam studi ini tercantum dalam tabel.
Tabel 1. Lima studi membuat perbandingan identik atau hampir identik
dalam hal dosis dan durasi obat

2-4,8,9

, membandingkan 4 minggu terbinafine (3,125-

6,25 mg / kg / hari) dengan 8 minggu griseofulvin (6,25-12,5 mg / kg / hari

2,3,9

atau

10 mg / kg / hari4). Artikel ini dipilih untuk meta-analisis kami. Tiga studi yang
tersisa berbeda secara signifikan dari penelitian yang dipilih dalam hal dosis, durasi,
atau satu atau kedua obat dan karena itu dikeluarkan dari analisis lebih lanjut.

ANALISIS
Untuk menganalisis keberhasilan

secara konsisten di seluruh studi, kami

memilih kesembuhan klinis dan mikologis pada akhir pengobatan

griseofulvin

(minggu 8) sebagai hasil akhir efektifitas obat. Kesembuhan klinis didefinisikan

sebagai total nilai/skor tanda dan gejala sejumlah kurang lebih 2 dan kesembuhan
mikologis sebagai hasil negatif dari kultur jamur. Hasil akhir yang timbul selain
kesembuhan

klinis

dan

mikologis

dianggap

sebagai

kegagalan.

Rata-rata

kesembuhan klinis dan mikologis komplit dikalkulasi menggunakan populasi /

modified intention to tret (MITT). Termasuk semua pasien yang didiagnosis tinea
capitis berdasarkan kultur jamur yang telah menjalani pengacakan ke dalam
kelompok pengobatan mereka. Nilai-nilai yang hilang pada pasien yang tidak
menyelesaikan pengobatan secara komplit untuk beberapa alasan dikeluarkan
menggunakan sebuah last observation carried forward (LOCF). Jika data ini tidak
disediakan, mereka dihitung dari jumlah pasien secara acak dari setiap grup
pengobatan dan jumlah penyembuhan yang komp[lit secara klinis dan mikologis pada
akhir pengobatan griseofulvin. Sebuah artikel mempresentasikan data dalam cara
yang tidak memungkinkan untuk Mitt / LOCF keberhasilan analisis 9, yang mana
tidak memberikan angka kesembuhan sesuai dengan jenis pengobatan 8. Kedua
penelitian tidak bisa dianalisis sesuai dengan protokol dan dikeluarkan dari analisis
lebih lanjut. Tiga studi yang dievaluasi menggunakan protokol kami

2-4

, pasien dan

penyakit karakteristik.
Studi ini tercantum dalam Tabel 2. Para peserta yang digunakan dalam metaanalisis memenuhi kriteria inklusi: Budaya dasar positif dan pengacakan ke dalam
kelompok mereka. Pasien yang baru saja digunakan obat antimikotik oral mau pun
topikal dikeluarkan dalam semua penelitian, dan semua studi termasuk kasus infeksi

Trichophyton sp. dan Microsporum sp. Tabel 3 memberikan Rincian analisis efikasi
dan hasil dari studi yang dipilih. Ulasan 5 software Manager (Nordic Cochrane
Centre, Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark) digunakan untuk
melakukan meta-analisis dikotomis keberhasilan Data (mengobati kegagalan vs) pada
8 minggu, menggunakan metode Mantel-Haenszel dan model effect random. hasil
dinyatakan sebagai odds ratio (OR) 95% dengan interval tingkat kepercayaan (CI).
Heterogenitas diselidiki menggunakan uji chi-square dengan p-value dan i2 untuk
signifikansi, dan efek keseluruhan ditentukan sesuai dengan nilai Z-value dan sesuai
nilai p. OR lebih besar dari 1 = griseofulvin, dan OR kurang dari 1 = terbinafine.
Jika perbedaan yang signifikan yang terdeteksi, mereka dinyatakan sebagai 1/1.000
(absolute risk reduction [ARR]) dan number needed to treat (NNT). Ini dihitung dari
ORs dan diperkirakan Efek intervensi (assumed control risk [ACR]) dari setiap
pengobatan. Analisis sub grup menggunakan metode yang sama dilakukan untuk
kasus-kasus pada Trichophyton spp dan Microsporum spp.
Tabel 2. Pasien Dan Karakteristik Penyakit Dari Penelitian
Karakteristik
Diagnosis klinis

Caceres-Rios dkk
+

Memisoglu dkk
+

Fuller dkk
+

dari Tinea Capitis

Pengacakan grup

pengobatan
100% positif

Mixed

Mixed

Mixed

berdasarkan kultur
jamur
Baru saja dikeluar
kan anti jamur oral
atau topikal
Isolasi kuman

Tabel 3. Detail Keberhasilan Analisis Dari Penelitian

Pengacakan

Caceres-Rios dkk
25

Memisoglu dkk
39

Fuller dkk
76

terbinafine, n
Pengacakan

25

39

68

griseofulvin, n
Terbinafine rata

18 (72)

20 (51)

42 (55,3)

19 (76)

23 (59)

32 (47,1)

penyembuhan 8
minggu, n(%)
Griseofulvin rata
penyembuhan 8
minggu, n(%)

HASIL
Gambar 1 menunjukkan bahwa, pada minggu ke 8, penelitian tersebut tidak
heterogen (p = 0,48) dan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik
terdeteksi antara dua intervensi (p = 0,81) ketika mempertimbangkan semua kasus
terlepas dari organisme.
Mengingat sejumlah laporan yang menunjukkan spesies yang berdasarkan
perbedaan dalam respon terhadap pengobatan

2,4,5

, langkah berikutnya adalah untuk

membandingkan efektivitas setiap perawatan infeksi disebabkan oleh genus

dermatofit yang berbeda. Dari tiga studi termasuk dalam perbandingan keseluruhan
perawatan, salah satu tidak termasuk tingkat kesembuhan sesuai spesies, membatasi
analisis kami untuk sisa dua studi. Hasil untuk kasus karena Trichophyton spp adalah
disediakan pada Gambar. 2 dan untuk Microsporum spp adalah disediakan pada
Gambar. 3. Hasil pada Gambar. 2 menunjukkan bahwa, pada minggu ke 8, yang dua
studi tidak heterogen (p = 0,91). Untuk Trichophyton spp, Terbinafine diberikan pada
3,25 6,5 mg / kg / hari selama 4 minggu memberikan hasil yang signifikan daripada

griseofulvin diberikan selama 8 minggu (gabungan Hasil 6,25-12,5 dan 10 mg / kg /

hari) dinilai pada saat ini (OR = 0,50, 95% CI = 0,26-0,98;p = 0,04). Memperkirakan
griseofulvin ACR menjadi 46,6% (Angka kesembuhan yang Fuller et al 5 disediakan)
memprediksi Rata-rata ARR dari 162, menunjukkan rata-rata prediksi 162 obat lebih
sedikit per 1.000 pasien yang diobati dengan griseofulvin dari pada terbinafine pada
dosis ini dan jangka waktu yang ditentukan. kecocokan NNT, menunjukkan jumlah
pasien yang harus menerima terbinafine dari pada griseofulvin untuk menghasilkan
satu obat tambahan, adalah 7. Jika ACR diperkirakan 76% (angka kesembuhan yang
Caceres- Rios et al (2) disediakan), 147 obat lebih sedikit per 1.000 (ARR)
diperkirakan untuk griseofulvin daripada terbinafine, dengan NNT yang tersisa 7.
Hasil pada Gambar. 3 menunjukkan bahwa, pada minggu ke 8, dua penelitian
tersebut tidak heterogen (p = 0,59). Untuk Microsporum spp, griseofulvin diberikan
selama 8 minggu (Hasil gabungan 6,25-12,5 dan 10 mg / kg / hari) secara signifikan
lebih bermanfaat ketimbang terbinafine diberikan selama 4 minggu (3,125-6,25 mg /
kg / hari) (OR = 6.39, 95% CI = 1,09-37,47, p = 0,04). Sebuah ACR 50% (angka
kesembuhan griseofulvin bahwa Fuller et al 4 disediakan) memprediksi rata-rata 365
obat lebih sedikit per 1.000 dengan terbinafine dibandingkan griseofulvin (NNT = 3).
ACR dari 75% (angka kesembuhan griseofulvin dari Caceres-Rios et al 2 disediakan)
memprediksi 200 lebih sedikit (NNT = 5).

DISKUSI DAN KESIMPULAN

Secara keseluruhan kami tidak dapat mendeteksi perbedaan yang signifikan
dalam keberhasilan antara dua intervensi untuk pengobatan tinea capitis (3,125-6,25
mg / kg / hari terbinafine diberikan selama 4 minggu dan 6,25-12,5 mg / kg / hari
griseofulvin diberikan selama 8 minggu).
Temuan ini berlaku untuk kasus yang dikonfirmasi secara mikologi sebagai
tinea capitis dan dinilai menggunakan definisi yang sama obatnya, dengan tingkat
kesembuhan ditentukan dengan menggunakan analisis ekifalen (Mitt, LOCF).
Keberhasilan dari pengobatan tersebut secara statistik yang signifikan untuk genus
dermatofit tertentu. Terbinafine (3,125-6,25 mg / kg / hari selama 4 minggu)
ditemukan lebih baik dibandingkan griseofulvin (6,25-12,5 mg / kg / hari untuk 8
minggu) untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh Trichophyton spp. Pada
infeksi akibat Microsporum spp, griseofulvin menjadi obat yang ditemukan lebih
baik. Akan menarik untuk membandingkan dua obat pada jangka waktu yang sama,
tetapi griseofulvin dan terbinafine biasanya diambil untuk 8 dan 4 minggu, masingmasing, sehingga data tidak cukup tersedia untuk membandingkan dua pengobatan
pada durasi yang sama.
Baru-baru ini telah diterbitkan meta-analisis alternatif membandingkan
griseofulvin dengan terbinafine untuk pengobatan tinea capitis

12

. Para penulis

mengidentifikasi bentuk uji klinis yang sama pada studi ini, tetapi memilih parameter
analisis yang berbeda untuk membandingkan analisis keberhasilanya. Pada penelitian
ini dipilih pada uji klinis dengan mencocokan dosis dan jangka waktu pengobatan,
penulis lain memilih untuk memaksimalkan jumlah penelitian. Ini berarti bahwa studi
yang dilakukan oleh Tey et al 12 lebih heterogen dari pada penelitian disertakan di sini.
Kedua meta-analisis mempunyai kesimpulan yang sama, data tidak mendukung
perbedaan dalam keberhasilan antara griseofulvin dan terbinafine. Mereka juga
mengidentifikasi spesies yang sama efek-khusus untuk Trichophyton rubrum dan
Candida albicans 12.

Penulis telah menunjukkan keuntungan terbinafine (3,125-6,25 mg / kg / hari)

dibandingkan griseofulvin (6.25-12,5 mg / kg / hari) dalam kasus tinea capitis yang
diakibatkan Trichophyton spp. Dalam hal keberhasilan secara keseluruhan dan durasi
pengobatan (4 minggu untuk terbinafine vs 8 minggu untuk griseofulvin).
Griseofulvin sebelumnya telah dilaporkan memerlukan dosis yang lebih besar untuk
keberhasilan pengobatan

13,14

, tapi peneliti juga telah menunjukkan bahwa 8 minggu

dosis rendah griseofulvin (6,25-12,5 mg / kg / hari) memiliki khasiat lebih unggul

dibandingkan 4 minggu terbinafine (3,125-6,25 mg / kg / hari) dalam kasus-kasus
tinea capitis yang disebabkan oleh Microsporum spp. Hal ini bermanfaat secara
klinis untuk membandingkan regimen dosis tinggi dan dosis rendah pada setiap obat,
tetapi tidak ada cukup data uji klinis tersedia untuk melakukan analisis tersebut. Di
sini memberikan kesimpulan yang jelas bahwa keputusan untuk mengobati tinea
capitis dengan terbinafine atau griseofulvin harus didasarkan padadiagnosis mikologi
dari infeksi, mengingat semuan rejimen bagus pada semua kasus tinea capitis.
Dalam praktek klinis modern, griseofulvin, dan terbinafine diresepkan pada
dosis yang lebih tinggi dan jangka waktu yang lebih lama dari uji klinis dianalisis
dalam penelitian ini. Griseofulvin sering diresepkan pada dosis tinggi (sampai 25
mg / kg / hari), kadang-kadang untuk jangka waktu yang lama (hingga 16 minggu)
dibandingkan rejimen diteliti di sini (13,14). Dosis terbinafine oral granule yang
disetujui sedikit lebih tinggi (5-7,5 mg / kg / hari) dan durasi sedikit lebih lama (6
minggu)

15

dibandingkan dosis yang di teliti di sini, yang mungkin berhubungan

dengan penemuan yang lebih besar Tingkat keberhasilan terbinafine pada anak-anak
16,17

. Meskipun ada penelitian yang cukup dari kedua obat di dosis yang lebih tinggi

atau jangka waktu lebih lama pada uji meta-analisis, sebuah percobaan

telah

membandingkan griseofulvin dosis tinggi (6,5-21,6 mg / kg / hari) dengan dosis

terbinafine secara oral (5-7,5 mg / kg / hari). Tidak seperti studi sebelumnya
membandingkan durasi yang lebih lama griseofulvin (8 minggu) dengan
pendek pada

terbinafine (4 minggu), percobaan ini membandingkan

durasi

dua obat

tersebut dengan pemberian pengobatan pada durasi yang sama (6 minggu masing-

masing). Percobaan tersebut memberikan hasil yang sama signifikan nya secara
statistik, perbedaan spesies tertentu juga dilaporkan disini (terbinafine menunjukkan
secara signifikan lebih besar khasiat untuk Trichophyton spp. Griseofulvin
menunjukkan secara signifikan keberhasilan yang lebih besar untuk Microsporum
spp, tetapi Penelitian juga melaporkan keberhasilan signifikan lebih besar dengan
Terbinafin untuk infeksi tinea capitis secara keseluruhan.
Sebagai kesimpulan, penelitian ini membuktikan menunjukkan keberhasilan
griseofulvin lebih unggul dibandingkan terbinafine untuk pengobatan tinea capitis
yang disebabkan Microsporum spp. dan terbinafine lebih unggul di bandingkan
griseofulvin untuk pengobatan Trichophyton spp, yang merupakan organisme yang
paling dominan yang menyebabkan tinea capitis di Amerika Serikat, Kanada, dan
Inggris

13,18

. Menurut

meta-analisis peneliti , temuan ini berlaku untuk dosis

griseofulvin dari 6,25-12,5 mg / kg / hari diberikan selama 8 minggu dan 3,125-6,25

mg / kg / hari terbinafine diberikan untuk periode yang lebih pendek dari 4 minggu.
Keamanan dari dua obat untuk tinea capitis adalah di luar dari pembahasan ini dan
telah dibahas di tempat lain

11,19

. Ada faktor lain juga yang menentukan peresepan

dokter dan keinginan pasien, meliputi biaya obat

sebagai cairan formulasi.

dan ketersediaan griseofulvin

DAFTAR PUSTAKA