BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1.

Monosodium Glutamat (MSG)

MSG adalah bentuk garam dari asam glutamat, di mana asam glutamat sendiri

merupakan asam amino non-essensial yang menjadi bahan baku sintesis asam amino
lain dan sebagai substrat bila sintesis gluthation (Freeman, 2006).
MSG pertama sekali ditemukan oleh seorang ahli kimia Jepang, Ikeda
Kikunae, pada tahun 1908. Ikeda menamakan rasa lezat dari MSG tersebut dengan
sebutan umami yang dalam bahasa Jepang berarti enak, gurih atau lezat. Temuan
Ikeda ini kemudian dipasarkan oleh Suzuki Chemical Company dengan merk dagang
Ajinomoto. Karena rasa lezat yang ditimbulkannya pada makanan tidak dapat
diciptakan oleh makanan lain maka MSG mendapat julukan The sixth flavor
(Freeman, 2006) dan menjadi sangat cepat populer di Jepang, Asia dan bahkan
di Amerika dan Eropa (Sand, 2005).
Dewasa ini di pasaran MSG dikenal dengan berbagai macam sebutan seperti
ajinomoto atau vetsin accent, sasa, masako, roico dan sebagainya.
MSG berbentuk tepung kristal putih yang bila dilarutkan ke dalam air atau
saliva akan cepat berdissosiasi menjadi garam bebas dan glutamat (bentuk anion dari
asam glutamat). Ion glutamat akan membuka gerbang Ca2+ pada kuncup perasa (taste
bud) sehingga menimbulkan depolarisasi reseptor yang berlanjut dengan potensial

Universitas Sumatera Utara

aksi yang sampai ke otak dan diproyeksikan sebagai sensasi lezat (Gold, 1995;
Sheerwood, 2004). Rumus kimia dari MSG adalah C 5 H 8 NNaO 4.

2.2.

Farmakokinetik dan Farmakodinamik MSG

2.2.1. Makanan yang Mengandung Glutamat

Glutamat secara alamiah terdapat pada kebanyakan makanan dalam bentuk
berikatan dengan kandungan protein makanan tersebut, seperti jamur, gandum, tomat,
kacang tanah, kacang polong, daging dan sebagian besar produk susu (Freeman,
2006). Asam amino glutamat dan glutamine diubah menjadi glutamat di dalam tubuh.
Asam amino yang tadinya berikatan dengan protein makanan, perlahan-lahan
dipecahkan dan diabsorbsi. Proses ini menyebabkan glutamat dihasilkan secara
bertahap, hanya glutamat dalam bentuk bebas yang dapat membangkitkan rasa lezat
(Gold, 1995).
Pada MSG, glutamat tidak berikatan dengan protein, tetapi sudah dalam
bentuk bebas. Beberapa percobaan menunjukkan bahwa mengkonsumsi glutamat
bebas akan meningkatkan kadar glutamat di dalam plasma darah secara signifikan.
Dan kelebihan jumlah glutamat di dalam plasma, memudahkan glutamat merembes
masuk melalui blood brain barrier (Gold, 1995).

Universitas Sumatera Utara

2.2.2. Efek Negatif dari MSG

a. MSG Sebagai Excitotoxins
Excitotoxin digambarkan sebagai asam amino seperti sisteine, aspartam dan
glutamat yang jika bekerja pada neuron akan menyebabkan neuron tersebut
terstimulasi berlebihan dan mati (Gold, 1995).
Glutamat merupakan neurotransmitter yang penting untuk proses komunikasi
antar sel-sel otak. Normalnya, bila terjadi kelebihan glutamat, glutamat akan
dipompakan kembali ke dalam sel-sel glia yang mengelilingi neuron. Sebab, bila
neuron tepapar dengan glutamat dalam jumlah besar, maka sel tersebut akan mati.
Glutamat membuka Ca2+ channel neuron sehingga Ca2+ dapat masuk ke
dalam sel. Sejumlah reaksi kimia terjadi di dalam sel yang sering kali memicu
pelepasan bahan-bahan kimia, menstimulasi neuron yang berhubungan dan
seterusnya. Salah satu hasil dari reaksi kimia di neuron adalah asam arachidonat.
Asam arachidonat kemudian bereaksi dengan 2 enzym yang berbeda, melepaskan
radikal bebas seperti hydroxyl radical. Hydroxyl radical inilah yang dapat membunuh
sel-sel otak. Bila kadar glutamat menjadi berlebih, Ca2+ channel akan tetap terbuka
sehingga reaksi kimia yang terjadi juga akan semakin meningkat mengawali
pengrusakan sel tersebut dan sel-sel yang berdekatan yang memiliki reseptor glutamat
(Gold, 1995).
Secara normal, otak dilindungi oleh blood brain barrier yang mencegah
berlebihnya jumlah glutamat di otak. Namun ada beberapa tempat di otak yang tidak
dilindungi oleh blood brain barrier termasuk hipothalamus, organ circumventricular,

Universitas Sumatera Utara

bagian dari batang otak, dan kelenjar pineal, suatu kelenjar yang mengkontrol
produksi hormon melatonin dan menghentikan pelepasan luteinizing hormon (LH)
(Gold, 1995).
b. Beberapa Gejala yang Ditimbulkan oleh MSG
Mencetuskan serangan asthma, mencetuskan migrain (Freeman, 2006).
Merangsang kerusakan oxidative dan genotoxicity (Farombi, 2006 ). Menyebabkan
kerusakan otak (neurotoxicity), kejang-kejang pada bayi, obesitas, gangguan
pertumbuhan (tumbuh menjadi lebih pendek), serta gangguan reproduksi (Pressinger,
1997). Sedangkan menurut hasil tesis Prawirohardjono, dkk (2000) pemberian
glutamat 1,5 g dan 3 g selama 3 hari tidak menimbulkan gejala yang berbeda
bermakna dengan plasebonya.

2.3.

Fungsi Reproduksi Mamalia

2.3.1. Fungsi Hormonal Hipothalamus

Fungsi reproduksi manusia diatur oleh Hipothalamus. Sebagai pusat
pengaturan homeostasis, hipothalamus mengatur pengeluaran hormon yang bekerja
pada gonad. Gonadotropin releasing hormon (GnRH) yang disekresikan dari
hipothalamus akan berikatan dengan reseptor gonadotrophs di hipofisis anterior
merangsang pengeluaran gonadotropine hormon (LH dan FSH) masuk ke dalam
aliran darah menuju gonad (Bowen, tanpa tahun).
Di gonad, LH dan FSH menstimulasi sekresi hormon steroid reproduksi
seperti testosteron, estrogen dan progesteron. Hormon reproduksi menghambat

Universitas Sumatera Utara

sekresi GnRH dan gonadotropin hormon melalui negatif feed back (Bowen, tanpa
tahun).
Jumlah GnRH dan LH bervariasi dari beberapa hari ke satu jam atau lebih.
Pada wanita, frekuensi pulsasi jelas berhubungan dengan tahapan siklus. Sejumlah
hormon mempengaruhi sekresi GnRH, dan kontrol positif negatif melalui sekresi
GnRH dan gonadotropin biasanya lebih komplek. Organ reproduksi mensekresi
setidaknya 2 tambahan hormon yaitu inhibin dan activin yang secara selektif
menghambat dan mengaktifasi sekresi FSH dari pituitary (Sheerwood, 2004).
2.3.2. Gonadotropin Hormon
Luteinizing hormon (LH) and follicle-stimulating hormon (FSH) disebut juga
hormon gonadotropins karena menstimulasi gonad. Gonad memang bukan organ
essensial untuk hidup, tetapi essensial untuk reproduksi. Ada 2 hormon yang
disekresikan dari sel-sel hipofisis anterior gonadotroph. Sebagian besar sel
gonadotroph mensekresikan hanya LH atau FSH, tetapi sebagian lagi mensekresikan
kedua hormon (Sheerwood, 2004).
Kedua hormon ini hanya berpengaruh di testis dan ovarium. Bersama
keduanya mengatur fungsi reproduksi laki-laki dan perempuan.
2.3.3. Luteinizing Hormon (LH)
Pada laki-laki dan perempuan, LH menstimulasi sekresi hormon steroid dari
organ reproduksi. Pada testis, LH berikatan dengan reseptornya di interstitial sel (sel
Leydig), menstimulus sintesa dan sekresi testosteron. Sedangkan sel-sel theca

Universitas Sumatera Utara

di ovarium akibat stimulasi LH, mensekresikan testosteron yang kemudian diubah

menjadi estrogen oleh sel granulosa.
Pada wanita, pelepasan dari sel telur yang matang di ovarium dipicu oleh
lonjakan sekresi LH yang besar dikenal sebagai preovulatory LH surge. Sel-sel sisa
dalam folikel ovarium berproliferasi menjadi corpus luteum, yang kemudian
mensekresikan hormon steroid progesteron dan estradiol. Progesteron menyebabkan
pertambahan vaskular dinding endometrium dan penting untuk mempertahankan
kehamilan. Pada sebagian mamalia, LH diperlukan untuk melanjutkan perkembangan
dan fungsi corpus luteum. Penamaan Luteinizing hormon berasal dari pengaruh
perangsangan luteinizasi dari folikel ovarium (Bowen, tanpa tahun).
2.3.4. Follicle Stimulating Hormone (FSH)
Seperti namanya, FSH menstimulasi pematangan folikel ovarium. Primary
folikel yang terdiri atas satu lapis sel, oleh FSH akan berkembang menjadi secondary
folikel yang ditandai dengan terbentuknya sel-sel granulosa. Pemberian FSH kepada
manusia dan hewan memacu superovulation, atau perkembangan folikel ovarium
matang lebih dari jumlah yang biasanya.
FSH juga berguna untuk spermatogenesis. FSH melekat pada reseptornya
di sel Sertoli, untuk mendukung pematangan sel-sel sperma (Bowen, tanpa tahun).
2.3.5. Tahapan Perkembangan Folikel di Ovarium
Sebuah folikel ovarium terdiri dari sebuah oocyte yang dikelilingi oleh satu
atau lebih lapis sel folikular atau sel granulosa. Folikel yang dibentuk semasa fetus
(primordial follicles) terdiri dari oosit primer yang dibungkus oleh selapis sel

Universitas Sumatera Utara

follicular yang pipih. Folikel-folikel ini ditemukan di bagian superficial dari regio
cortical. Oosit dalam folikel primer berbentuk sferis dengan diameter 25 m. Nukleus
dan nucleolusnya besar. Terdapat banyak mitokondria, beberapa komplek golgi, dan
sisterna retikulum endoplasma. Lamina basalis menggaris bawahi sel folikel dan
membedakan antara folikel dengan stroma yang mengelilinginya.
a. Perkembangan Folikel
Perkembangan folikel sangat cepat hingga mencapai diameter maksimum 120
m. Nucleus membesar, mitokondria bertambah jumlahnya dan menjadi satu bentuk
terdistribusi melewati plasma. Retikulum endoplasma menjadi hypertrofi, dan
komplek golgi berpindah ke permukaan sel. Sel-sel folikular membelah dan
membentuk selapis sel kuboid, folikel kemudan disebut unilaminar primary follicle.
Sel follikular terus berproliferasi dan membentuk sel epithel folikel berlapis
(stratified follicular epithelium) atau lapisan granulosa yang saling berkomunikasi
melalui gap junction. Pada masa ini folikel disebut multilaminar primary atau
preantral follicle. Lapisan yang tidak berbentuk, zona pellucida, terdiri dari
setidaknya 3 glycoprotein, disekresikan dan mengelilingi oosit (Junqueira, 1995).
Seiring dengan berkembangnya folikel jumlah dan ukuran sel-sel granulosa
ikut bertambah. Sel granulosa bergerak lebih dalam dari regio cortical Liquor folliculi
mulai berakumulasi (bertumpuk diantara sel-sel folikular). Ruang kecil yang berisi
cairan ini, dan sel granulosa mengorganisir dirinya sendiri untuk membentuk rongga
yang lebih besar, yaitu antrum. Folikel kemudian disebut secondary atau antral
follicle. Cairan folikular mengandung komponen-komponen plasma dan produk yang

Universitas Sumatera Utara

disekresikan oleh sel folikular. Glycosaminoglycan, beberapa protein (termasuk

steroid-binding protein) dan konsentrasi dari steroid (progesteron, androgens, dan
estrogen) (Junqueira, 1995).
Selama reorganisasi dari sel-sel granulosa untuk membentuk antrum, beberapa
sel-sel dari lapisan ini berkonsentrasi pada titik tertentu di dinding folikular.
Kelompok ini membentuk cumulus oophorus, yang menjorok masuk ke dalam
antrum dan berisi oosit. Sekelompok sel granulose bertumpuk pada mengelilingi oosit
dan membentuk corona radiata (Junqueira, 1995).
Ketika terjadi modifikasi dalam oosit dan lapisan granulose, fibroblast dari
stroma secara tiba-tiba mengelilingi folikel berdifrensiasi membentuk theca folliculi.
Lapisan ini nantinya akan menjadi theca interna dan theca externa. Theca interna
memiliki struktur sel yang karakteristiknya sama dengan sel yang memproduksi
steroid yaitu androstenedione. Sel-sel granulose di bawah pengaruh FSH, mensintesa
enzyme, aromatase, yang mengubah transform androstenedione menjadi estrogen.
Estrogen kembali ke stroma di sekeliling folikel, masuk ke dalam pembuluh darah,
dan didistribusikan ke seluruh tubuh (Junqeira, 1995).
Sel theca externa, terutama terdiri dari lapisan-lapisan fibroblast yang
mengelilingi theca interna. Pembuluh darah kecil memasuki thece interna san
mensupplai sebuah plexus kapilaris. Pada masa perkembangan folikel tidak ada
pembuluh darah di dalam lapisan sel granulosa (Junqeira, 1995).
Selama siklus menstruasi, biasanya satu folikel berkembang melebihi yang
lainnya dan menjadi folikel dominan. Folikel yang lain menjadi atresia. Folikel yang

Universitas Sumatera Utara

matur (follicle de graff atau preovulatory follicle) dapat mencapai diameter 2,5 cm.
Sebagai akibat dari akumulasi cairan, rongga folikel bertambah dan oosit melekat ke
dinding folikel melalui pedicle yang dibentuk oleh sel-sel granulosa. Pada saat sel-sel
granulosa bertambah tidak proporsional saat pertumbuhan, lapisan granulose menjadi
lebih tipis (Junqueira, 1995).
b. Hormon yang Dihasilkan di Ovarium
Progesteron
Progesteron adalah hormon steroid yang disekresikan oleh corpus luteum,
placenta dan sejumlah kecil dari follikel. Berperan dalam peristiwa menstruasi serta
kehamilan.
Progesteron sama halnya seperti hormon steroid yang lain. Disintesa dari
pregnenolone, suatu derivate kolesterol. Dua persen progesteron beredar dalam
plasma dalam bentuk bebas, sedangkan 80% berikatan dengan albumin dan 18%
berikatan dengan corticosteroid-binding globulin (Ganong, 2003).
Pada pria kadar progesteron di dalam plasma sekitar 0,3 ng/ml. Sedangkan
pada wanita kadarnya mencapai 0,9 ng/ml selama fase follikular siklus haid.
Perbedaan ini berhubungan dengan sekresi sejumlah kecil progesteron oleh sel dalam
folikel ovarium. Sel theca mensekresikan pregnenolon ke sel granulosa, yang diubah
menjadi progesteron (Ganong, 2003).
Di akhir fase luteal, sekresi progesteron mulai meningkat. Selama fase luteal
corpus luteum memproduksi sejumlah besar progesteron. Kadar maksimum dalam
plasma mencapai 18 ng/ml. Pada kehamilan, progesteron mencapai 100-200 ng/ml.

Universitas Sumatera Utara

Setelah bayi lahir, pada masa laktasi progesteron sangat rendah. Efek stimulasi LH
terhadap sekresi progesteron oleh corpus luteum berhubungan dengan aktivasi dari
adenyl cyclase (Ganong, 2003).
Estrogen
Sama halnya dengan testosterone dan progesteron, estrogen juga merupakan
steroid hormon. Nama lainnya 17-estradiol, estrone dan estriol. Sel theca
mempunyai banyak receptor LH, dan LH bekerja melalui cAMP untuk meningkatkan
pengubahan kolesterol menjadi androstenedione. Beberapa androstenedione diubah
menjadi estradiol, yang kemudian memasuki sirkulasi darah. Sel-sel theca juga
mensupply androstenedone ke sel-sel granulose. Sel-sel granulose memiliki banyak
reseptor FSH, dan FSH memfasilitasi sekresi estradiol dengan aktivasi cAMP untuk
meningkatkan aktivasi aromatisasi. Sel granulose yang matang juga ada reseptor LH,
dan LH juga menstimulasi produksi estradiol (Ganong, 2003).
Dua persen estradiol beredar bebas di dalam darah, 60% berikatan dengan
albumin dan 38% berikatan ke gonadal sterod binding globulin (GBG) yang juga
mengikat testosterone. Sebagian besar estrogen diproduksi dari ovarium. Kadar
puncak estrogen pada saat sebelum ovulasi dan saat pertengahan fase luteal.
Kecepatan sekresi pada fase follicular awal 36 g /d, sebelum ovulasi 380 g/d dan
250 g/d selama fase mid luteal. Setelah menopause sekresi estrogen menurun
kadarnya. Pada pria kecepatan produksi estradiol 50 g/d (Ganong, 2003).
Estrogen merangsang pertumbuhan follikel ovarium dan meningkatkan
motilitas tuba fallopi. Estrogen meningkatkan aliran darah uterus dan mempunyai

Universitas Sumatera Utara

efek penting pada otot polos uterus. Pengobatan jangka panjang dengan preparat
estrogen menyebabkan hypertropi endometrium.
Estrogen menurunkan sekresi FSH melalui feed back negatif. Sedangkan
pada sekresi LH, di satu sisi estrogen menghambat LH melalui feedback negatif,
disisi lain juga meningkatkan sekresi LH (feedback positif).
Di susunan saraf pusat, estrogen mempengaruhi perilaku estrus hewan dan
meningkatkan libido pada manusia. Estrogen meningkatkan proliferasi dendrit neuron
dan sejumlah ujung synaps pada mencit.
2.3.6. Siklus Menstruasi
Siklus menstruasi diawali oleh pematangan sel telur di ovarium. FSH dan LH
disekresikan dari hipofisis anterior menuju ke gonad. FSH akan berikatan dengan
reseptornya di sel folikel. Pada awal tahap perkembangan folikel, FSH disekresikan
lebih banyak daripada LH. Sel-sel granulosa yang terbentuk akan mensekresikan
estrogen. Estrogen menyebabkan proliferasi dinding endometrium. Pada masa ini
endometrium disebut berada dalam fase proliferasi.
Semakin sel folikel, semakin banyak terbentuk sel-sel granulose, semakin
tinggi pula kadar estrogen di dalam darah. Tingginya kadar estrogen menekan sekresi
FSH oleh hipofisis anterior, sehingga semakin lama, kadar FSH di dalam darah
semakin menurun.
Di akhir pematangan dari sel folikel, terjadi kenaikan estrogen yang tiba-tiba
sehngga terjadi penurunan FSH yang drastis diikuti dengan lonjakan LH (LH surge)
yang tiba-tiba pula. LH merangsang enzim pencernaan dari ovum yang matang untuk

Universitas Sumatera Utara

dapat menembus dinding folikel, sehingga terjadi ovulasi. Folikel yang rupture akan
berubah menjadi corpus luteum.
Corpus luteum akan mensekresikan progesteron dan estrogen. Progesteron
akan berikatan dengan reseptornya di dinding endometrium sehingga menambah
vascularisasi dinding endometrium Pada masa ini endometrium dikatakan berada
dalam fase proliferasi. Efek dari kedua hormon ini estrogen dan progesteron,
mempersiapkan uterus untuk menerima hasil konsepsi tempat implantasi hingga fetus
siap untuk dilahirkan.
Dengan semakin banyaknya progesteron disekresikan, maka hormon ini akan
memberikan negatif feedback kepada hipofisis untuk menghentikan sekresi LH.
Menurunnya kadar LH dalam darah menyebabkan corpus luteum berubah menjadi
corpus albican. Sekresi progesteron dan estrogen pun akan semakin menurun
di dalam darah. Menurunnya kadar estrogen dan progesteron mengakibatkan
vaskularisasi dinding endometrium berkurang sehingga sel-sel endometrium menjadi
nekrosis dan akhirnya luruh sebagai darah. Dengan menurunnya kadar progesteron
dan estrogen di dalam darah memberi positif feedback ke hipothalamus dan hipofisis
anterior untuk kembali mensekresikan gonadotropin releasing hormon dan
gonadotropin hormon (FSH dan LH) untuk memulai pematangan sel folikel yang
baru sebagai awal siklus menstruasi berikutnya. Pada masa ini endometrium
dikatakan dalam fase menstruasi. Siklus menstruasi pada manusia analog dengan
siklus estrus pada mencit.

Universitas Sumatera Utara

2.4.

Pengaruh MSG terhadap Reproduksi

MSG menyebabkan ablasi arcuate nuclei dan ventromedial nuclei

di hipothalamus. Kedua area ini mengatur asupan makanan (food intake), perilaku
seks (sex behaviour) dan fungsi reproduksi (reproductive function). Fungsi
reproduksi, di mana terjadi gangguan hipothalamus-hipofisis-gonad axis (Bluher and
Mantzoros, 2004; Camihort, 2004; Giovambattista, 2003).
Gambaran morfometrik sel-sel hipofisis anterior mencit betina yang diberi
MSG, dengan pemeriksaan secara imunohistokimia terlihat adanya perubahan ukuran
sel, densitas dan volume sel dari LH gonadotropes, corticotropes, thyrotropes pada
mencit jantan yang disuntik dengan MSG. Sedangkan FSH gonadotrope terjadi juga
perubahan dari ketiga komponen, walaupun secara statististik tidak bermakna
(Camihort, 2004). Hyperplasia dan pengecilan ukuran dari LH gonadotrope dan FSH
gonadotrope, menyebabkan penurunan sekresi luteinizing hormon (LH) dan follicle
stimulating hormon (FSH) ke dalam darah. Dengan berkurangnya kadar LH dan FSH
di dalam darah, (Camihort, 2004; Giovambattista, 2003; Franca, 2005) maka yang
sampai ke target organ juga tidak mencukupi untuk mendukung gonad berkembang
(hypogonad) dan menjalankan fungsinya.

2.5.

Biologi Reproduksi Mencit

2.5.1. Ciri Reproduksi Umum

Mencit (Mus Musculus) betina telah memulai siklus estrus sejak umur 28 40
hari, tetapi hewan ini baru mencapai tahap dewasa kawin pada umur 50 hari (Rugh,

Universitas Sumatera Utara

1968) dengan masa reproduksi ekonomis antara 9-12 bulan (Snell, 1956; Smith,
1988). Berat badan pada saat dimulainya periode kawin tersebut berkisar antara 20
30 gram. Kopulasi masa reproduksi ekonomis akan menurunkan fertilitas. Hewan ini
termasuk hewan ovulator spontan dan poliestrus, panjang siklus pada saat tak kawin
sekitar 4 5 hari dengan periode estrus hanya berlangsung sekitar 12 14 jam. Ciri
reproduksi terpenting dari hewan ini diringkas pada Tabel 1.
Tabel 1. Ciri Reproduksi Terpenting Mencit Betina (Malole & Pramono, 1989)
Parameter
Berat lahir
Berat dewasa
Temperatur tubuh
Harapan hidup (life span)
Konsumsi makanan
Konsumsi minuman
Usia dewasa seksual
Lama siklus estrus
Lama kehamilan
Jumlah anak perkelahiran (litter size)
Umur siap sapih
Umur reproduksi ekonomis

Ukuran Normal
0,5 1,5 g
24 45 g
36,5 380C
1,5 3 tahun
15 g/100 g berat badan/hari
15 ml/100g berat badan/hari
50 hari
4 5 hari
18 21 hari
10 12 ekor
21 28 hari
9 12 bulan

2.5.2. Kopulasi (Matting)

Seperti pada kebanyakan mamalia (kecuali anthropoidea), mencit betina
hanya melakukan kopulasi pada saat estrus, saat di mana telur siap difertilisasi, dan
fertilisasi umumnya berlangsung lebih kurang dua jam setelah kopulasi (Rugh, 1968;
Smith, 1988). Karena estrus biasanya dimulai sekitar tengah malam, maka kopulasi
umumnya terjadi sekitar jam 02.00 dini hari. Namun demikian, kopulasi bisa terjadi
pada pagi hari atau larut malam.

Universitas Sumatera Utara

Kopulasi umumnya diikuti dengan pembentukan sumbat vagina (vaginal

plug), sehingga adanya sumbat vagina ini dapat dijadikan sebagai patokan untuk
menetukan telah terjadinya kopulasi. Perkawinan kelompok dapat terjadi antara 4
ekor dengan seekor jantan, dan perilaku kawin berada di bawah pengaturan hormon
estrogen dan progesteron. Implantasi berlangsung 4 sampai 5 hari setelah fertilisasi,
dan proses ini berada di bawah kendali hormon estrogen dan progesteron.
Lama periode gestasi berkisar antara 18 -21 hari, tergantung strain dan berat
total atau volume fetus dan plasenta, bukan pada jumlah implant, yang dikandung
fetus (Rugh, 1968). Fetus dengan berat total yang lebih besar berhubungan dengan
periode gestasi yang lebih pendek dan sebaliknya. Selama gestasi kebutuhan
hormonal berasal dari hypofisis anterior (11 12 hari) dan ovarium (18 19 hari).
2.5.3. Siklus Estrus Mencit
Seperti dikemukan di atas, mencit termasuk dalam kelompok hewan poliestrus
dalam arti bahwa hewan betina memiliki beberapa kali siklus estrus (reseptif secara
seksual) dalam setahun. Siklus reproduksi ini dalam banyak hal merupakan
kombinasi dari berbagai siklus, dan pusat perubahan bersiklus tersebut adalah
periodisasi proses pematangan folikel dan ovulasi telur dalam ovarium. Sejalan
dengan siklus ovarium ini, uterus dan struktur yang berhubungan dengannya pun
turut mengalami perubahan siklis sehingga jika fertilisasi terjadi, uterus tepat berada
pada kondisi yang paling menguntungkan untuk implantasi dan gestasi. Terakhir,
mencit betina hanya menerima jantan pada periode yang sangat singkat yaitu tepat

Universitas Sumatera Utara

sekitar terjadinya ovulasi dan periode ini dinamakan tahap estrus (heat) di mana pada
saat ini konsepsi paling mungkin berlangsung.
2.5.4. Ciri Histologis Siklus Estrus
Siklus estrus berhubungan dengan siklus cahaya diurnal yang dikontrol oleh
mata, sistem saraf pusat, dan/atau hipofisis anterior. Tahap-tahap siklus dapat
ditentukan melalui pengamatan atau analisis histologis terhadap apusan vagina
(vaginal smear). Secara detail, satu siklus lengkap dapat dibagi menjadi enam tahap,
yaitu proestrus, estrus awal, metestrus 1, metestrus 2, dan tahap diestrus. Namun,
untuk keperluan praktis, keenam tahap tersebut biasanya bisa dibagi menjadi empat
tahap utama, yaitu proestrus, estrus, metestrus dan diestrus. Ciri histologis asupan
vagina, ovarium dan oviduktus untuk setiap tahap siklus ditampilkan pada Tabel 2.
Kopulasi (matting) umumnya terjadi pada tahap proestrus dan estrus tetapi kedua
tahap tersebut hanya berlangsung dalam waktu relatif yang sangat singkat.

Universitas Sumatera Utara

Tabel 2. Ciri Histologis Asupan Vagina, Tampakan Uterus dan Vagina dan
Rentang Waktu untuk Setiap Tahap Utama Siklus Estrus Mencit
(Rugh, 1968)
Tahap
Siklus

Ciri Apusan
Vagina

Gambaran
Ovarium dan
Oviduktus
Folikel besar
(380m) dengan
cairan folikel,
mitosis mulai aktif

Uterus

Vagina

Aliran darah
meningkat
(hiperemia)
dan hidrasi,
mitosis,
sedikit
leukosit,
kelenjar mulai
tampak

Proliferasi/mitosis,
leukosit jarang,
vulva terbuka, berat
vagina maksimal

Proestrus

Epitl berinti,
epitel
menanduk,
leukosit

Estrus (heat)

Epitel
menanduk lebih
banyak dari
epitel berinti

Ukuran folikel
maksimal (550m),
ovulasi, oviduktus
membengkak, epitel
germinal dan sel
folikel bermitosis,
progesteron
maksimal

Tidak ada
leukosit,
mitosis dan
hidrasi
maksimal,
kelenjar mulai
aktif

Lapisan epitel
berinti bagian luar
digantikan oleh
epitel menanduk,
vulva terbuka

Metestrus

Epitel berinti
dan menanduk,
leukosit mulai
tampak

Korpus luteum
terbentuk, ovum
berada di oviduktus
dan mendekati
uterus, beberapa
folikel mengalami
atresia

Hidrasi dan
distensi
menurun,
leukosit aktif,
mitosis jarang,
degenerasi
epitel dan
dinding
uterus,
kelenjar
kurang aktif

Leukosit dan
lapisan epitel berinti
mulai tampak

Folikel mulai
tumbuh cepat untuk
ovulasi berikutnya

Sekresi
mukus,
kelenjar dan
dinding uterus
kolaps,
leukosi
banyak,
regenerasi

Leukosit dan sel

epitel, proliferasi
aktif, berat vagina
minimal

Diestrus

Epitel
menanduk dan
berinti serta
mukus

Lama
Tahap
Siklus
1 1,5 hari

1 3 hari

1 5 hari

2 4 hari

Universitas Sumatera Utara

2.6.

Leptin
Leptin meupakan asam amino yang secara struktural mendekari family

cytokine. Lerptine dikode oleh ob (obese) gen dan diekspresikan terutama di jaringan
adiposa putih. Selain itu ob gen juga ditemukan di sel epithelium perut, hipothalamus,
hipofisis, otot rangka, placenta dan kelenjar mammae (Bluher and Mantzoros, 2004).
Kerja leptin dihipothalamus dan berbagai organ perifer dimediasi oleh isoform
panjang dari reseptor leptin OB-Rb. Beberapa bentuk isoform dari reseptor leptin
merupakan hasil dari alternatif splicing yang diekspresikan di arcuate nuclei dan
ventromedial nuclei hipothalamus, ovarium, prostate, dan testis (sel Leydig) (Bluher
and Mantzoroz , 2004).
Leptin memiliki peranan penting dalam metabolisme, pengaturan berat badan
dan fungsi reproduksi (Bowen, tanpa tahun).
2.6.1. Peran Leptin terhadap Fungsi Reproduksi
Telah lama diketahui bahwa kelaparan berdampak terhadap fungsi reproduksi.
Sebagai contoh, lemak tubuh yang sangat sedikit pada wanita sering berhubungan
dengan masalah siklus menstruasi, efek yang sama juga ditemukan pada hewan.
Onset pubertas juga diketahui berhubungan dnegan kondisi tubuh sebagaimana
halnya usia (Bowen, tanpa tahun).
Konsentrasi leptin rendah pada manusia dan hewan dengan lemak tubuh yang
sedikit, dan leptin secara signifikan mempengaruhi fungsi reproduksi. Efek ini
kemungkinan berhubungan dengan kemampuan leptin untuk meningkatkan sekresi

Universitas Sumatera Utara

gonadotropine releasing hormon dan demikian juga LH dan FSH dari hipofisis
anterior (Bowen, tanpa tahun).
Sebuah percobaan yang dilakukan terhadap hewan percobaan memperlihatkan
efek leptin terhadap reproduksi dan onset pubertas. Mencit prepurtal yang diterapi
dengan leptin menjadi kurus, tetapi juga mencapai kematangan reproduksi dan
mendapatkan siklus menstruasi awal yang lebih cepat dibandingkan mencit kontrol.
Di lain pihak, manusia yang memiliki mutasi gen reseptor leptin tidak hanya menjadi
gemuk, tetapi juga gagal mencapai pubertas (Bowen, tanpa tahun).
2.6.2. Leptin dan Pengaturan Neuroendocrine Axis
Isoform panjang dari reseptor leptin, OB-Rb sangat diekspresikan di arcuate
dan ventromedial nuclei dari hipothalamus, yang merupakan daerah penting untuk
pengaturan asupan makanan dan perilaku seksual. Di arcuate hypothalmus neurons,
leptin mengatur pelepasan dari gonadotropin hormon, sehingga diduga bahwa leptin
bertugas memberi signal untuk menyampaikan informasi ke otak tentang cadangan
lemak tubuh dan sumber metabolik dan bertindak sebagai signal yang merangsang
aktivasi reproductive axis (Bluher and Mantzoros, 2004).
Leptin juga memfasilitasi sekresi GnRH melalui mekanisme tidak langsung,
bekerja melalui perubahan sekresi dari neuropeptide dan/atau pelepasan nitric oxide
(NO) dari adrenergic interneurons. Leptin juga leptin memiliki efek secara langsung
di tingkat hipofisis (Bluher and Mantzoros, 2004).
Pada gonad, Reseptor leptin diekspresikan pada leydig sel di mana leptin turut
mengambil peran selama perkembangan germ cell testis mencit. Namun dari hasil

Universitas Sumatera Utara

tesis, leptin pada konsentrasi tertentu (hyperleptine) bisa menghambat LH

menstimulasi testosterone dari sel leydig (Giovambattista, 2003).
Pada gonad wanita, reseptor leptin diekspresikan pada ovarian follicular cell.
Leptin m-RNA juga diekpresikan pada sel granulosa dan sel cumulus dari
preovulatory human follicles (Bluher and Matzoros, 2004).

Universitas Sumatera Utara