Probiotik dalam Pengobatan dan Pencegahan Diare Akut Infeksius pada Bayi dan

Anak-Anak : Ulasan Sistemik Percobaan yang Diterbitkan, Acak, Double-Blind, dan

dengan Kontrol Plasebo
*Hania Szajewska, dan Jacek Z. Mrukowicz#
*Departemen Gastroenterologi Pediatrik dan Nutrisi, Medical University of Warsaw, Warsaw,
Poland; and #Medycyna Praktyczna, Cracow, Poland
ABSTRAK
Latar Belakang: Ulasan ini telah dirancang untuk menilai bukti dari percobaan terkontrol
acak pada efek probiotik dalam pengobatan dan pencegahan diare akut infeksius pada bayi
dan anak-anak.
Metode: Sebuah ulasan sistematis percobaan yang diterbitkan, acak, double-blind, dengan
kontrol plasebo pada probiotik dalam pengobatan atau pencegahan diare akut yang
didefinisikan sebagai > 3 kali feses lembek atau cair per 24 jam pada bayi dan anak-anak.
Hasil:

Penggunaan

probiotik

dibandingkan

dengan

plasebo

dihubungkan

dengan

berkurangnya secara signifikan risiko diare yang berlangsung > 3 hari. Risiko estimasi adalah
0,43 (95% CI, 0.34 0.53) dengan model efek tetap, dan tetap signifikan dalam model efek
acak (0,40; 95% CI, 0,28-0,57). Hanya Lactobacillus GG yang menunjukkan efek konsisten.
Probiotik secara signifikan mengurangi durasi diare bila dibandingkan dengan plasebo,
khususnya pada gastroenteritis rotavirus; pengumpulan, perbedaan rata-rata tertimbang
(WMD) dengan asumsi model efek-acak adalah masing-masing -20.1 jam (95% CI, -26.1 to
-14.2) dan -24.8 (95% CI, -31.8 to -17.9). meta-analisis dari penelitian pencegahan tidak
layak karena heterogenitas klinis dan statistik yang signifikan.
Kesimpulan: ada bukti keuntungan klinis yang signifikan dari probiotik pada pengobatan
diare akut infeksius pada bayi dan anak-anak, khususnya pada gastroenteritis rotaviral.
Lactobacillus GG menunjukkan efek paling konsisten, meskipun strain probiotik lain
mungkin dapat efektif. Diperlukan penelitian lebih lanjut. Heterogenitas klinis dan statistik
pada intervensi profilaksis menghalangi gambaran dari kesimpulan tentang khasiat probiotik
dalam pencegahan gastroenteritis akut. JPGN 33:S17S25, 2001. Kata kunci: Probiotik,
diare akut, gastroenteritis, pengobatan, pencegahan, ulasan sistematik, penelitian doubleblind, kontrol dengan plasebo, anak. 2001 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.

PENDAHULUAN
Probiotik adalah suplemen makanan dari mikroba hidup yang menguntungkan dan
mempengaruhi hewan inang dengan meningkatkan keseimbangan mikroba (1). Umumnya
digunakan dalam pengobatan dan pencegahan diare akut. Alasan untuk menggunakan
probiotik pada diare akut infeksius didasarkan pada asumsi bahwa mereka bertindak melawan
patogen usus. Namun, mekanisme kerja probiotik belum jelas. Mekanisme yang mungkin
termasuk sintesis substansi antimikroba (2,3), kompetisi untuk nutrisi diperlukan untuk
pertumbuhan patogen (4), penghambatan kompetitif pada adhesi patogen (5-7), modifikasi
toksin atau reseptor toksin (8,9), dan stimulasi respon imun non spesifik dan spesifik terhadap
patogen (10,11). Baru-baru ini, Mack dkk. (12) menunjukkan bahwa spesies Lactobacillus
(khususnya L. rhamnosus strain GG [LGG] dan L. plantarum strain 299v) dapat
menghambat, dalam dosis tergantung cara, mengikat strain E. coli ke usus yang berasal dari
sel epitel pertumbuhan dalam kultur jaringan dengan stimulasi sintesis dan peningkatan
sekresi musin. Namun, efikasi klinis probiotik dalam pengobatan dan pencegahan diare akut
infeksius belum dibuktikan sepenuhnya. Oleh karena itu, ulasan ini dirancang untuk menilai
dan mengukur bukti dari percobaan yang diterbitkan, acak, yang dikontrol pada efektivitas
probiotik dalam pengobatan dan pencegahan diare akut infeksius pada bayi dan anak-anak.
Untuk pengetahuan terbaik kita, tidak ada ulasan sistematis sebelumnya pada topik ini yang
telah diterbitkan.
METODE
Kriteria Inklusi
Protokol penelitian ini telah dipersiapkan sebelum mencari percobaan yang relevan.
Kriteria untuk mempertimbangkan penelitian asli termasuk:
1) laporan penggunaan probiotik dalam pengobatan atau pencegahan diare akut yang
didefinisikan sebagai >3 kali feses lembek atau cair dalam 24 jam, berlangsung tidak lebih
dari 7 hari;
2) percobaan secara acak, double-blind, dengan kontrol plasebo;
3) percobaan melibatkan bayi dan anak-anak.
Kriteria eksklusi
Sebuah priori ulasan ini dirancang untuk mengecualikan laporan yang tidak
dipublikasikan dan yang hanya tersedia dalam bentuk abstrak. Selain itu, ulasan ini
mengecualikan percobaan pada pencegahan atau pengobatan diare terkait antibiotik dan
mereka dengan pengacakan semu atau percobaan banding tanpa kelompok plasebo. Jika

percobaan memiliki lebih dari satu lengan, hanya perbandingan probiotik dengan plasebo
yang diikutkan.
Pengukuran Hasil
Semua hasil pasien dianggap (durasi diare, jumlah feses cair per hari, risiko diare yang
berlangsung > 7 hari, durasi rawat inap, penambahan berat badan; Namun, pengukuran hasil
utama yang menarik dalam percobaan pengobatan adalah efek probiotik pada durasi diare,
dan dalam percobaan pencegahan pengukuran hasil primer adalah tingkat kejadian diare.
Pencarian Strategi dan Seleksi Penelitian
Untuk mengidentifikasi percobaan asli, pencarian dilakukan di Database MEDLINE dari
tahun 1966 sampai April 2001 dan di Percobaan Terkontrol Cochrane. Pendaftaran
diterbitkan di Perpustakaan Cochrane (isu 2, 2001; tanggal pencarian terbaru, April 2001)
untuk artikel yang relevan dengan menggunakan kata kunci berikut: probiotik, lactobacillus
(LGG, L. acidophilus, L. rhamnosus, L. plantarum), Bifidobacterium (B. bifidum, B.
longum),

Streptococcus

(S.

thermophilus),

Enterococcus

(Enterococcus

SF68),

Saccharomyces boulardii DAN (acak*, percobaan *, plasebo*, penelitian terkontrol, doubleblind) DAN (anak* OR bayi* ATAU remaja* OR Pediatri * ATAU paediatri *). Sebuah
pencarian terpisah juga dibuat menggunakan nama-nama penulis individu yang dikenal ahli
dalam hal ini lapangan. Tidak ada batas yang dikenakan untuk bahasa atau tanggal publikasi.
Daftar referensi untuk identifikasi ulasan artikel dan percobaan asli, bab teks buku diare akut
dan probiotik, serta file industri farmasi yang disiapkan oleh produsen probiotik yang juga
mudah dicari. Satu pengulas artikel, mengecualikan kutipan yang jelas tidak relevan, disaring
dari hasil pencarian awal menggunakan abstrak, judul, dan kata kunci, mengidentifikasi
laporan percobaan potensial yang relevan membutuhkan ulasan dalam teks lengkap. Artikel
yang diterbitkan dalam bahasa lain selain bahasa Inggris diterjemahkan bila diperlukan.
Kemudian dua pengulas memilih secara independen untuk diikutkan menggunakan kriteria
yang ditetapkan sebelumnya (lihat di atas). Mereka tidak buta untuk penulis, jurnal, hasil,
atau kesimpulan dari penelitian individu. Perjanjian diukur dengan menggunakan statistik
kappa tertimbang, dan setiap perselisihan itu diselesaikan dengan diskusi.
Metodologi Penilaian Kualitas dan Ekstraksi Data
Kualitas metodologi setiap percobaan klinis dinilai secara independen oleh dua pengulas
menggunakan skala lima poin dijelaskan oleh Jadad dkk. (13) yang mengevaluasi kualitas
pengacakan; kualitas pembutaan (blinding); dan alasan untuk kekambuhan / pemberhentian
(0 = terburuk, 5 = terbaik). Pengukuran kesepakatan antara pengulas dihitung menggunakan
statistik kappa tertimbang dan setiap perselisihan diselesaikan dengan konsensus.

Seorang penyidik tunggal mengekstrak data dari percobaan yang memenuhi syarat pada
bentuk standar, yang kemudian diperiksa oleh penyidik kedua. Tidak ada upaya untuk
menghubungi penulis yang termasuk dalam percobaan. Dari berbagai pengukuran hasil yang
dipilih oleh penulis dari penelitian primer, kami telah menggunakan total durasi diare dan
adanya diare pada hari 3 sebagai dua gejala paling umum yang dilaporkan terakhir. Dalam
konteks penyakit jinak, kedua hasil klinis yang relevan pada pentingnya untuk dokter dan
orang tua. Laporan efek samping dari probiotik
juga diambil dari penelitian asli.
Metode Statistik
Data dianalisis dengan menggunakan software Stats Direct (versi 1.9.2, yaitu Buchan).
Pengukuran hasil biner (adanya diare pada hari 3) pada penelitian individu dan pengumpulan
statistik dilaporkan sebagai rasio risiko (RR) antara kelompok eksperimental (diobati dengan
probiotik) dan kelompok plasebo dengan interval kepercayaan 95% (95% CI). Hasil
berkelanjutan (total durasi diare dalam jam) disajikan sebagai perbedaan rata-rata tertimbang
(WMD) antara kelompok pengobatan dan plasebo dengan CI 95%. Bobot yang diberikan
kepada masing-masing penelitian didasarkan pada kebalikan dari varian. Heterogenitas
diantara perkiraan yang dikumpulkan diuji dengan uji Q (statistik chi-square) menggunakan
alpha 0.10. Kepekaan dan analisis subkelompok dilakukan untuk mengidentifikasi sumber
heterogenitas, jika ada. Kedua model efek tetap dan efek acak dilaporkan keseluruhan untuk
konfirmasi dari hasil yang dikumpulkan. Sebuah priori analisis subkelompok direncanakan
berbasis dua faktor yang berpotensi mempengaruhi besarnya respon pengobatan: 1) jenis
probiotik; 2) etiologi diare (virus vs bakteri). Jumlah yang diperlukan untuk mengobati
dihitung, pada saat yang tepat, sebagai kebalikan dari perbedaan risiko yang dikumpulkan
dan 95% CI.
Untuk memperbolehkan perbandingan kasar dari khasiat probiotik dalam penelitian
pencegahan, data yang berasal dari artikel yang dipublikasikan dinyatakan sebagai pasienbulan (jumlah pasien waktu observasi) dan kejadian tingkat diare (kasus diare per pasienbulan) pada kelompok eksperimen dan plasebo (pengukuran hasil). Maka rasio tingkat
kejadian (IRR) dihitung
menggunakan rumus sebagai berikut: IRR = tingkat kejadian diare pada kelompok
eksperimental (yang diobati) tingkat kejadian diare pada kelompok plasebo.
HASIL
Inklusi Penelitian dan Karakteristik

Sebanyak 13 makalah memenuhi kriteria inklusi dan memenuhi syarat untuk analisis
(10,14-25). Rincian 10 percobaan pengobatan dirangkum dalam Tabel 1 dan 3 karakteristik
percobaan pencegahan pada Tabel 2. Semua penelitian pengobatan melibatkan pasien rawat
inap, kecuali satu (16) yang juga termasuk kelompok kecil pasien rawat jalan, dan sebagian
besar berada di negara maju. Strain probiotik yang diteliti adalah LGG, L. reuteri, L.
acidophilus LB, Saccharomyces
boulardii, Streptococcus thermophilus lactis, L. acidophilus, L. bulgaricus dan. Usia peserta
berkisar antara 1 sampai 48 bulan (Tabel 1).
Sebuah penelitian pencegahan dievaluasi baik LGG, maupun gabungan preparat
Streptococcus thermophilus dan Bifidobacterium bifidum. Dua dilakukan di rumah sakit di
negara maju, dan satu merupakan percobaan berbasis masyarakat di negara berkembang dan
termasuk anak-anak kurang gizi (Tabel 2).
Sepuluh uji coba dikeluarkan (11, 26-34), berikut ini alasannya: kurangnya kualitas
pembutaan (26), penelitian pembanding tanpa kelompok plasebo (11,28-30,33), tindak lanjut
yang tidak lengkap (31,32), pelaporan data tidak lengkap (31), atau dua perbedaan intervensi
simultan di subjek eksperimental dan kontrol (34).
Penilaian Kualitas
Nilai kappa untuk kesepakatan antara pengulas untuk seleksi adalah 0.72 (kesepakatan
yang baik). Secara keseluruhan nilai kappa untuk kesepakatan antara pengulas untuk kualitas
percobaan adalah 0.78 (kesepakatan yang baik). Ketidaksepakatan terjadi terutama
disebabkan oleh sedikit perbedaan dalam penafsiran. Konsensus dicapai dalam semua kasus.
Nilai kualitas berkisar antara 3 sampai 5 (median, 4) dari 5 kemungkinan.
Pengaruh Probiotik pada Risiko Diare yang Berlangsung > 3 Hari
Delapan percobaan yang melibatkan 731 anak-anak dilaporkan data kejadian diare yang
berlangsung > 3 hari. Tidak ada bukti heterogenitas statistik (P = 0.12) pada penelitian
tersebut. Penggunaan probiotik dibandingkan dengan plasebo berhubungan dengan risiko
signifikan mengurangi diare yang berlangsung > 3 hari. Pengumpulan estimasi RR adalah
0.43 (95% CI, 0.34-0.53; P <0.0001) dengan model efek tetap, dan tetap signifikan dengan
model efek acak (RR, 0.40; 95% CI, 0.28-0.57; P <0.0001). Hasil analisis subkelompok
untuk strain probiotik individu serta perkiraan pengumpulan estimasi disajikan dalam
Gambar 1. Hanya LGG menunjukkan efek konsisten pada pengurangan risiko diare yang
berlangsung > 3 hari pada model efek tetap dan acak. Hal tersebut telah dihitung, dengan
asumsi lebih konservatif pada model efek acak, 4 pasien perlu diobati dengan LGG untuk
menghindari satu kasus diare yang berlangsung > 3 hari (95% CI, 3-9). Berdasarkan hasil dari

satu-satunya penelitian yang diikutkan, jumlah yang diperlukan untuk mengobati untuk
Saccharomycesboulardii adalah 2 (95% CI, 2-3). Sebuah analisis subkelompok yang hampir
sama berdasarkan etiologi diare yang tidak layak karena kurangnya data relevan yang dapat
diekstrak dari penelitian asli yang diikutkan.
Pengaruh Probiotik pada Durasi Diare
Durasi diare dianalisis dalam 8 percobaan melibatkan 773 anak (405 kelompok
eksperimen dan 368 kelompok kontrol). Probiotik secara signifikan mengurangi durasi diare
dibandingkan dengan plasebo, pengumpulan WMD dengan asumsi model efek acak adalah
-18.2 jam (95% CI, -26.9 ke -9.5; P <0.0001). Namun, heterogenitas statistik signifikan
terdeteksi dalam penelitian yang diikutkan (P = 0.015). Sebuah analisis subkelompok
berdasarkan jenis strain probiotik dan kepekaan analisis mengungkapkan fenomena yang
harus dilaporkan dalam Pearce J. et al. (22), yaitu, tidak ada pengaruh signifikan dari preparat
yang mengandung strain spesifik Streptococcus thermophilus, L. acidophilus, L. bulgaricus
dan (WMD, 14.4 jam; 95% CI, -6.6-35.4). Pengecualian percobaan ini menghasilkan
kelompok homogen dari 7 penelitian yang melibatkan 679 anak (P = 0.3). Individu dan hasil
analisis subkelompok yang dikumpulkan untuk tiga probiotik berbeda strain disajikan pada
Gambar 2.
Sebuah usaha telah dilakukan untuk mengambil data tentang pengaruh probiotik pada
durasi diare dengan etiologi virus dan bakteri dari penelitian asli, meskipun hanya Guandalini
et al. (16) yang melaporkan hasil relevan. Jadi kami menggabungkan hasil empat penelitian
yang melibatkan sebagian besar anak-anak yang dikonfirmasi menderita gastroenteritis
rotavirus. Isolauri et al. (14), 82% rotavirus manusia (HRV), tidak ada kasus infeksi enterik
invasif; Kaila M. et al. (10), 100% HRV; Shornikova dkk. (17), 75% HRV, tidak ada kasus
infeksi enterik invasif; Shornikova dkk. (17), 100% HRV-dan bagian dari anak-anak dengan
infeksi rotavirus diambil dari penelitian oleh Guandalini dkk. (16). Prosedur ini menghasilkan
kelompok 297 anak (165 dalam kelompok eksperimental dan 132 dalam kelompok kontrol)
tanpa bukti heterogenitas statistik (P = 0.82). Pada pasien yang diberikan probiotik (LGG, L.
reuteri) secara signifikan mengurangi durasi diare dibandingkan dengan plasebo (WMD,
-24.8 jam; 95% CI, -31.8 -17.9 untuk; P <0.001; Gambar. 3), sedangkan efek tersebut tidak
hadir dalam subset dari 53 anak-anak dengan infeksi enterik invasif dilansir Guandalini dkk.
(16) (WMD, 1.3 jam; 95% CI, -15.3 menjadi 17.9).
Pengaruh Probiotik pada Pencegahan Diare
Tiga percobaan pencegahan yang melibatkan 340 anak-anak tersedia untuk analisis.
Percobaan pencegahan berbeda jauh dalam pemilihan subjek, pengaturan (percobaan di

rumah sakit vs di lapangan) dan jenis diare (nosokomial vs komunitas), jenis dan durasi
intervensi, paparan terhadap HRV, serta pengukuran hasil yang dilaporkan. Karena
heterogenitas klinis dan statistik yang signifikan, pengulas artikel memutuskan bahwa meta
analisis dari penelitian pencegahan itu tidak layak. Hanya satu studi (25) yang menunjukkan
bahwa penggunaan probiotik (LGG) secara signifikan mengurangi kejadian diare pada
populasi penelitian (Tabel 3). Kedua heterogenitas klinis dan statistik signifikan (P = 0.007)
dari penelitian termasuk dalam ulasan sistematis ini gambaran kesimpulan tentang khasiat
probiotik dalam pencegahan diare akut pada anak-anak.
Efek Samping dari Probiotik
Tidak ada reaksi efek samping yang dilaporkan.
Tabel 3. Khasiat probiotik pada pencegahan gastroenteritis akut
Kelompok probiotik
Kelompok plasebo
Referensi
IRR 95% CI
Kasus (n) Pasien-bulan Kasus (n) Pasien-bulan
Saavedra 1994
2
76.5
8
71.8
0.23 (0.02-1.18)
Szajewska 2001
3
14.25
12
9.96
0.17 (0.03-0.65)
Oberhelmaan 1999
490
1085.9
464
992.3
0.97 (0.85-1.1)
Ekspresi data sebagai pasien-bulan (jumlah pasien x waktu observasi) dan tingkat kejadian diare
(kasus diare per pasien-bulan) pada kelompok yang diobati dengan probiotik dan plasebo. IRR
(rasio tingkat kejadian) = tingkat kejadian diare yang diobati dengan probiotik/tingkat kejadian
diare dalam kelompok plasebo.
PEMBAHASAN
Bukti menyarankan manfaat sederhana tapi signifikan dari probiotik secara klinis dalam
pengobatan gastroenteritis akut pada bayi dan anak-anak, terutama dari LGG, yang
menunjukkan efek konsisten dalam mengurangi durasi diare. Strain probiotik lain mungkin
juga efektif, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan. Heterogenitas klinis dan statistik dari
intervensi profilaksis menghalangi gambaran dari kesimpulan tentang khasiat probiotik dalam
pencegahan gastroenteritis akut yang menular.
Tidak ada efek samping yang jelas dari probiotik yang diamati. Kriteria inklusi yang
telah ditetapkan terbatas pada ulasan sistematis hanya untuk dikendalikan, percobaan
diterbitkan. Ulasan ini mengevaluasi percobaan pada bayi dan anak-anak saja. Hal tersebut
tidak memberikan bukti apapun untuk penggunaan probiotik pada orang dewasa. Meskipun
pada anak-anak, rotavirus adalah penyebab tunggal yang paling umum dari gastroenteritis
akut, terutama di negara-negara maju di mana sebagian besar studi dilakukan, etiologi diare
pada orang dewasa berbeda, yang dapat mempengaruhi khasiat probiotik.

Keterbatasan penelitian
Mencari secara eksklusif database Medline untuk artikel relevan (dan bukan database
medis lain), serta sebagai evaluasi hanya percobaan yang diterbitkan, merupakan keterbatasan
penelitian ini. Namun, kami percaya bahwa risiko tidak benarnya pemilihan percobaan yang
diterbitkan adalah rendah. Telah disarankan bahwa eksplorasi database selain Medline dan
"sastra abu-abu" (misalnya skripsi, laporan internal, ulasan jurnal non-peer, dll) mungkin
relatif lebih penting saat dilakukan percobaan di luar arus utama kedokteran, seperti
fisioterapi atau pengobatan alternatif (35,36). Bias publikasi adalah ancaman potensial
terhadap validitas ulasan sistematis. Parameter utama yang dianalisis dalam ulasan sistematis
adalah durasi diare, yang mana tidak optimal untuk membuat kesimpulan tentang khasiat
probiotik (atau obat lain) pada diare akut. Seperti pada rekomendasi Organisasi Kesehatan
Dunia (37), kriteria utama harus memiliki efek pada keluaran feses. Namun, tidak ada
penelitian yang memenuhi kriteria inklusi yang dievaluasi dari keluaran feses. Akibatnya,
sampai penelitian lebih lanjut tersedia alamat pengukuran hasil ini, tidak ada kesimpulan
pasti yang didapatkan dalam efek probiotik pada keluaran feses diare akut.
Sumber Heterogenitas
Statistik heterogenitas signifikan terdeteksi dalam studi yang mengevaluasi dampak dari
probiotik pada durasi diare. Ketidakcocokan hasil dilaporkan dalam Pearce et al. (22)
percobaan dapat dijelaskan oleh sifat strain probiotik yang digunakan. Selain itu, dosis
probiotik yang digunakan dalam penelitian ini adalah 100 kali lebih kecil dari dosis yang
termasuk dalam studi lainnya. Ketidakcocokan ini juga bisa terjadi karena saat reintroduksi
pemberian makan oral (pemberian makan di akhir dalam studi Pearce et al. vs pemberian
makan di awal pada semua penelitian lain). Penyelidikan kemungkinan sumber heterogenitas
dari studi pencegahan mengungkapkan heterogenitas klinis dan metodologis. Percobaan
berbeda jauh dalam pemilihan subjek mereka (kurang gizi vs anak yang dirawat di rumah
sakit secara kronis vs anak dirawat di rumah sakit untuk penyakit akut); kriteria inklusi bayi
yang diberi ASI; dan jenis diare (nosokomial vs didapat dari komunitas). Ada juga perbedaan
dalam durasi intervensi serta dalam pengukuran hasil yang dilaporkan. Nampaknya
perbedaan klinis dan metodologi yang penting ini telah menyebabkan heterogenitas dalam
hasil yang diamati.
Penelitian lebih lanjut
Ulasan sistematis dari percobaan yang diterbitkan, acak, dan terkontrol menunjukkan bahwa
hanya sejumlah percobaan yang tersedia untuk dianalisis. Diperlukan penelitian lebih lanjut.
Percobaan selanjutnya harus dievaluasi dan dipilih dengan cermat, strain probiotik dipilih

dengan tepat. Sebuah metodologi ilmiah standar harus dilaksanakan (percobaan acak,
doubleblind, kontrol-plasebo). Penggabungan set standar dari hasil diukur, termasuk keluaran
feses, yang mungkin memberikan kontribusi untuk mendefinisikan peran keseluruhan dari
probiotik, serta strain probiotik individu, dalam pengobatan dan pencegahan gastroenteritis
akut.