ABSTRAK

PENTING : Jaringan parut yang terbentuk dari keratitis bakterial masih menjadi salah satu penyebab
utama kehilangan penglihatan.
TUJUAN : Untuk menentukan apakah pemberian kortikosteroid topikal

bermanfaat sebagai terapi

tambahan untuk keratitis bakteri jika diberikan di awal perjalanan infeksi.

DESAIN, SETTING, DAN KELOMPOK : Steroid untuk Ulkus Kornea (SCUT) diberikan secara acak,
double-blind, serta kontrol plasebo yang secara keseluruhan tidak didapatkan adanya pengaruh dengan
penambahan kortikosteroid topikal yaitu moksifloksasin hidroklorida dalam keratitis bakteri. Di sini,
kami menilai waktu pemberian kortikosteroid dalam analisis subkelompok dari SCUT. Kami
mendefinisikan pemberian awal kortikosteroid (vs plasebo) sebagai tambahan setelah 2 sampai 3 hari
pemberian antibiotik topikal dan pemberian akhir sebagai tambahan setelah pemberian 4 hari atau lebih
antibiotik topikal.
OUTCOME DAN TINDAKAN : Penilaian dilakukan dengan menilai efek kortikosteroid topikal (vs
plasebo) dalam jangka waktu 3 bulan yaitu dengan melihat ketajaman visual pada pasien yang menerima
kortikosteroid atau plasebo dengan pemberian awal dan pemberian akhir. Analisis lebih lanjut dilakukan
untuk sub kelompok pasien dengan keratitis non-Nocardia dan mereka yang tidak menggunakan
antibiotik topikal sebelum pendaftaran.
HASIL : Pasien yang diobati dengan kortikosteroid topikal sebagai terapi tambahan dalam waktu 2
sampai 3 hari terapi antibiotik memiliki sekitar 1 garis lebih ketajaman penglihatan pada 3 bulan daripada
mereka yang diberikan plasebo (-0,11 logMAR; 95% CI, -0,20 sampai -0,02 logMAR; P = .01). Pada
pasien yang diberikan kortikosteroid setelah 4 hari atau lebih dengan terapi antibiotik sebelum
pengobatan kortikosteroid, efeknya tidak signifikan; pasien yang diberi kortikosteroid memiliki 1-line
ketajaman visual yang lebih buruk pada 3 bulan evaluasi dibandingkan dengan mereka yang berada di
kelompok plasebo (0,10 logMAR; 95% CI, -0,02 0,23 logMAR; P = 0,14). Pasien dengan keratitis nonNocardia dan mereka tidak memiliki penggunaan antibiotik topikal sebelum diberikan SCUT
menunjukkan perbaikan yang signifikan dalam hal ketajaman visual pada 3 bulan jika kortikosteroid
diberikan lebih awal daripada diberikan belakangan.
KESIMPULAN DAN RELEVANSI : Mungkin terdapat manfaat dengan pemberian kortikosteroid topikal
ajuvan jika diberikan pada tahap awal dalam perjalanan ulkus kornea akibat bakteri.

Ketika mengobati infeksi bakteri aerobik, penggunaan kortikosteroid topikal sebagai terapi tambahan
terhadap antibiotik topikal masih kontroversial di kalangan ophthalmologists. Sebuah uji klinis secara
acak baru-baru ini membandingkan kortikosteroid dengan plasebo sebagai terapi tambahan tidak
menemukan perbedaan dalam hal koreksi ketajaman visual pada 3 bulan ketika semua pasien dianalisa.
Dalam

percobaan yang sama juga ditemukan manfaat dengan penggunaan kortikosteroid dalam

subkelompok dengan keratitis yang lebih berat (didefinisikan oleh pendaftaran ketajaman visual dan
ukuran ulkus , kedalaman, atau lokasi) dan dilakukan pemeriksaan ketajaman visual selama 12 bulan
antara pasien dengan ulkus yang disebabkan oleh non-Nocardia species. Beberapa berpendapat bahwa
Penggunaan steroid untuk kornea ulkus (SCUT) diaplikasikan terlambat dalam perjalanan ulkus dan
bahwa perbedaan keseluruhan akan terlihat jika kortikosteroid telah dimulai lebih awal. Pasien yang
diobati dengan antibiotik sebelum kortikosteroid atau plasebo digunakan di mana saja antara 2 dan 34
hari. Penggunaan waktu yang lebih lama dengan pengobatan antibiotik topikal kortikosteroid sebelum
atau plasebo administrasi adalah karena prosedur pendaftaran atau pengobatan antibiotik topikal diberikan
sebelum mendaftar di SCUT. Di sini, kita menggunakan hasil untuk menentukan apakah masa pengobatan
antibiotik topikal sebelum menambahkan kortikosteroid topikal merupakan prediktor keberhasilan
kortikosteroid antibiotik jika dikombinasikan.

Metode
SCUT digunakan secara acak, double-Blind, dan

kontrol placebo digunakan untuk menilai efek

pengobatan adjuvan kortikosteroid topikal pada pasien keratitis bakteri pada 2 pusat di AS dan 1 pusat di
India. Dari 500 pasien yang termasuk dalam SCUT, 8 dikeluarkan dari analisis karena terdapat data yang
hilang yang menentukan durasi pengobatan antibiotik sebelum menerima pengobatan kortikosteroid atau
plasebo. Pada presentasi, pasien yang diskrining dengan ulkus kornea segera diobati dengan hidroklorida
moxifloxacin setiap jam saat terjaga untuk 48 jam pertama, kemudian setiap 2 jam sampai terdaftar dalam
penelitian ini. Pasien yang terdaftar dalam penelitian dalam waktu 2 sampai 6 hari setelah skrining jika
hasilnya kultur bakteri mereka positif. Di sini, kita membandingkan ketajaman visual setelah 3 bulan pada
pasien dengan penggunaan kortikosteroid lebih cepat, (2-3 hari) vs penggunaan terlambat (4 hari atau
lebih) penambahan kortikosteroid topikal atau plasebo menggunakan model regresi linier berganda. Kami
lebih menilai efek pengobatan pada pasien dengan ulkus parah, sedang, dan ringan dengan menggunakan
prespecified SCUT subkelompok dasar BSCVA (parah, 1.7 logMAR [menghitung jari]; moderat, 0,3-1,6
logMAR [20/40 sampai 20/800], dan ringan , <0,03 logMAR [<20/40]). Selain itu, kita membandingkan
ketajaman visual pada 3 bulan antara pemberian kortikosteroid lebih cepat dan pemberian kortikosteroid

lebih lambat atau plasebo pada pasien dengan keratitis non-Nocardia dan mereka yang tidak menerima
antibiotik preenrollment. Variasi dalam durasi antibiotik pada pasien yang tidak memiliki penggunaan
antibiotik topikal sebelum mengikuti kelompok SCUT adalah karena mempelajari prosedur pendaftaran
membutuhkan biakan-positif bakteri spesimen.

Analisis Statistik
Karakteristik dasar dari pasien dengan penambahan kortikosteroid lebih awal dibandingkam dengan
tambahan kortikosteroid kemudian atau plasebo dibandingkan dengan menggunakan uji Fisher untuk
variabel kategori dan Wilcoxon rank test sum untuk variabel kontinyu. Tiga bulan BSCVA dinilai
menggunakan model regresi linier berganda, termasuk pengobatan studi (kortikosteroid vs plasebo),
waktu pemberian kortikosteroid atau plasebo (2-3 hari vs 4 hari atau lebih). Selain itu, kami mengoreksi
data dengan menggunakan orthogonal polinomial tingkat tiga untuk meminimalkan kesalahan kuadrat
dari prediksi. Struktur model yang sama digunakan dalam semua subkelompok. Perbandingan BSCVA
dasar dianalisis dengan menggunakan Wilcoxon rank sum test.

Analisis sensitivitas model dilakukan dengan mengontrol Nocardia spesies, durasi gejala, dan ukuran
bekas luka dan memasukan data yang hilang untuk durasi pengobatan antibiotik pada 8 pasien. Analisis
tambahan termasuk menggunakan ambang batas dikotomi yang berbeda (2 hari [sebelumnya
administrasi] vs 3 atau lebih hari [nanti administrasi]) dan durasi antibiotik sebagai istilah prediktif terus
menerus. Semua nilai P adalah 2-sisi. Semua analisa dilakukan dengan menggunakan Stata, versi 10.0
(StataCorp LP).

Etika
The University of California, San Francisco; Dartmouth Medical School; dan Sistem Perawatan Mata
Aravind memberikan persetujuan dewan peninjau kelembagaan. Penelitian ini sesuai dengan prinsipprinsip Deklarasi Helsinki, dan informed consent diperoleh dari semua peserta.

Hasil
Kebanyakan pasien menerima kortikosteroid atau plasebo setelah 2 hari antibiotik topikal (214 dari 500
[42,8%]), diikuti oleh 3 hari (126 dari 500 [25,2%]) dan 4 hari atau lebih (152 dari 500 [30,4%]) (tabel 1).
Karakteristik awal antara pasien dengan pemberian lebih cepat vs tambahan kemudian kortikosteroid
atau plasebo sebagian besar skor diperlihatkan pada tabel. Kami menemukan proporsi signifikan lebih
tinggi dari laki-laki untuk pasien wanita (P = .01), durasi yang lebih lama dari gejala (P = .01), ukuran
jaringan parut yang lebih besar (P = 0,06), dan proporsi yang lebih tinggi dari Nocardia vs non spesies
-Nocardia (P <.001) pada kelompok pasien yang menerima kortikosteroid atau plasebo kemudian.
Hasil dari model regresi linier berganda, termasuk kelompok pengobatan, sebelumnya vs penambahan
kemudian kortikosteroid atau plasebo, dan istilah interaksi kelompok pengobatan dengan waktu
pemberian, ditunjukkan pada Tabel 3. Istilah interaksi signifikan (P = .01) , menunjukkan efek dari
pengobatan mungkin tergantung pada waktu pemberian. Pada pasien yang menerima kortikosteroid atau
plasebo sebelumnya, penggunaan kortikosteroid dikaitkan dengan -0,11 perbaikan logMAR BSCVA (n =
311; 95% CI, -0,20 sampai -0,02; P = .01) dibandingkan dengan mereka yang berada di kelompok
plasebo. Pada pasien yang diberikan kortikosteroid atau plasebo kemudian, efeknya tidak signifikan;
pasien diobati dengan kortikosteroid memiliki ketajaman 1-line lebih baik daripada pasien yang diobati
dengan plasebo (n = 139; 0.10 logMAR, 95% CI, -0,02 sampai 0,23; P = 0,14). Dasar BSCVA di awal vs
administrasi kemudian kortikosteroid atau plasebo tidak berbeda (P = 0,62). Menambahkan kovariat yang
berbeda nyata pada awal tidak mengubah asosiasi, termasuk jenis kelamin, durasi gejala sebelum
presentasi, Nocardia vs spesies non-Nocardia, dan ukuran bekas luka.

Pada pasien dengan ulkus yang lebih parah, terapi kortikosteroid menghasilkan sekitar peningkatan 3baris dalam ketajaman visual dibandingkan dengan mereka yang diberikan plasebo jika diberikan dalam
waktu 2 sampai 3 hari (n = 85; -0,27 logMAR, 95% CI, -0,50 sampai -0,04; P = .02). Dari pasien dalam
kategori ini yang diberi kortikosteroid atau plasebo kemudian, orang-orang dalam kelompok
kortikosteroid menunjukkan peningkatan 2-baris dalam ketajaman visual, meskipun ini tidak signifikan (n
= 40; -0,24 logMAR, 95% CI, -0,59 untuk 0,10; P = 0,17). Ketika kortikosteroid atau plasebo diberikan
sebelumnya pada pasien dengan ulkus yang cukup parah, mereka yang menerima terapi kortikosteroid
menunjukkan peningkatan 1-baris dalam ketajaman visual dibandingkan dengan mereka yang diberikan
plasebo (n = 165; -0,09 logMAR, 95% CI, -0,20 sampai 0,01; P = 0,09). Sebaliknya, administrasi
kemudian pengobatan menunjukkan bahwa kelompok diobati dengan kortikosteroid dilakukan sekitar 2
baris lebih buruk daripada kelompok plasebo (n = 72; 0,20 logMAR, 95% CI, 0,04-0,36; P = .01). Pada

pasien dengan ulkus ringan, tidak ada perbedaan yang ditunjukkan pada mereka yang dirawat sebelumnya
(n = 61; 0,02 log-MAR, 95% CI, -0,09 sampai 0,13; P = 0,70). Namun, mereka yang memiliki
pengobatan kortikosteroid kemudian memiliki ketajaman visual 2-line lebih buruk daripada mereka yang
diberi plasebo (n = 27; 0,19 logMAR, 95% CI, 0,02-0,36; P = .03).
Dari 450 pasien yang memiliki BSCVA 3 bulan, 400 memiliki ulkus dengan keratitis non-Nocardia, di
antaranya 289 menerima kortikosteroid atau plasebo dalam waktu 2 sampai 3 hari sementara sisanya 111
diberi kortikosteroid atau plasebo dalam mean (SD) dari 5,8 (3.9) hari (kisaran, 4-33 hari). Para pasien
dengan administrasi sebelumnya menunjukkan 1,3 baris logMAR perbaikan pada 3 bulan dengan
pengobatan kortikosteroid daripada yang diberi plasebo (n = 289; 95% CI, -0,22 sampai -0,03 logMAR; P
= .01), sedangkan pengaturan kemudian menunjukkan tidak ada perbedaan berlaku kortikosteroid (n =
111; 0,06 logMAR, 95% CI, -0,09 sampai 0,20 logMAR; P = 0,45).
Lebih dari dua-pertiga dari pasien (n = 335) melaporkan tidak ada penggunaan antibiotik mata sebelum
mendaftar pada penelitian. Setelah mendaftar, rata-rata (SD) durasi moksifloksasin (antibiotik studi)
adalah 2,5 (0,8) hari (kisaran, 2-6 hari). Para pasien yang tidak memiliki perawatan antibiotik
preenrollment dilaporkan sekitar 2 hari lebih sedikit gejala dibandingkan dengan mereka yang memiliki
pretreatment, dengan rata-rata 6,4 vs 8,1 hari (P = 0,09). Dasar BSCVA pada mereka yang tidak memiliki
perawatan antibiotik preenrollment tidak berbeda dari orang-orang yang memiliki pretreatment antibiotik
(P = 0,70). Menggunakan regresi linier berganda akan mengoreksi BSCVA dasar dan termasuk istilah
interaksi, model menunjukkan bahwa pasien yang diobati dengan kortikosteroid, dilakukan 1,2 garis

yang lebih baik daripada pasien yang diobati dengan plasebo ( n = 279 ; -0,12 logMAR , 95 % CI
, -0,21 sampai -0,04 ; P = .02 ) jika pengobatan diberikan sebelumnya dan tidak menunjukkan
pengaruh yang signifikan jika diberikan kemudian ( n = 28 ; 0,21 logMAR , 95 % CI , -0,06
sampai 0,48 ; P = 0,13 ) .
Untuk 8 pasien yang menerima antibiotik, durasi pengobatan antibiotik tidak ditangkap . Dengan
asumsi bahwa durasi pengobatan antibiotik adalah sama dengan durasi gejala menghasilkan hasil
yang sama. Mengubah kategori dikotomis dari sebelumnya vs administrasi kemudian
kortikosteroid atau plasebo untuk 2 vs 3 hari atau lebih tidak substansial mengubah hasil ( -0,12
logMAR ; 95 % CI , -0,23 sampai -0,03 ; P = 0,04 ) . Sebuah variabel kontinu untuk durasi
antibiotik ( hari ) dalam model regresi linier berganda untuk semua pasien adalah prediktor
signifikan, menunjukkan 1 garis kehilangan penglihatan untuk setiap 5 hari kortikosteroid atau
menunda plasebo ( 0,02 logMAR ; 95 % CI , 0,01-0,03 ; P = .002 ) .

Diskusi
SCUT adalah uji coba secara acak 500 pasien klinis yang tidak menunjukkan perbedaan secara
keseluruhan dalam hal perbaikan ketajaman visual selama 3 bulan dengan kortikosteroid
tambahan pada keratitis bakteri. Keterbatasan potensial untuk SCUT mungkin bahwa
kortikosteroid atau plasebo tidak diberikan awal cukup untuk menunjukkan perbedaan di semua
derajat ulkus. Sekitar sepertiga pasien SCUT menerima antibiotik topikal selama lebih dari 4 hari
sebelum pemberian kortikosteroid atau plasebo . Di sisa dua pertiga yang diberi kortikosteroid
atau plasebo dalam waktu 2 sampai 3 hari inisiasi terapi antibiotik , kortikosteroid memberikan
manfaat lebih plasebo tanpa memandang jenis kelamin, ukuran bekas luka, durasi gejala , dan
Nocardia vs spesies non - Nocardia. Dalam subkelompok ulkus yang parah , sedang, dan ringan ,
pasien yang menerima kortikosteroid memberikan respon yang lebih baik ketika pengobatan
diberikan sebelumnya, menunjukkan bahwa tidak ada efek yang disebabkan oleh keparahan
ulkus .

Meskipun tidak signifikan, analisis menunjukkan bahwa pasien yang menerima pemberian
kemudian pengobatan menunjukkan perbaikan dengan plasebo vs kortikosteroid . Kami percaya
ini adalah karena ketidakseimbangan pasien dengan keratitis Nocardia memiliki durasi yang
lebih lama dari penggunaan antibiotik sebelum pemberian pengobatan. Pasien dengan keratitis
Nocardia harus dibedakan dari orang-orang dengan bakteri lainnya . Di SCUT , kortikosteroid
yang merugikan pada pasien dengan Nocardia keratitis, ketika kita dihapus pasien dengan
keratitis Nocardia dari model regresi linier berganda , kortikosteroid ternyata menguntungkan
bila diberikan sebelumnya dan netral bila diberikan kemudian.

Untuk lebih menilai hipotesis bahwa keberhasilan antibiotik kortikosteroid mungkin bergantung
pada aplikasi sebelumnya , kami melihat subset dari pasien tanpa pengobatan antibiotik topikal
sebelum presentasi . Paparan terhadap antibiotik yang lebih terkontrol dalam kelompok ini ( 2-6
hari ). 335 pasien mencari pengobatan lebih dini dalam perjalanan infeksi mereka , melaporkan
sekitar 1,7 lebih sedikit hari gejala rata-rata. Tidak ada perbedaan di antara pasien BSCVA yang
belum diobati dan mereka yang tidak diobati sebelum pendaftaran. Subkelompok ini

menunjukkan 1,2 baris peningkatan ketajaman visual dengan kortikosteroid atas plasebo jika
pemberian dilakukan sebelumnya.

Membandingkan karakteristik dasar dengan menggunakan roporsi yang lebih tinggi dari laki-laki
dengan perempuan dalam kelompok dengan durasi yang lebih lama antibiotik sebelum
pemberian kortikosteroid atau plasebo. Perbedaan seks bukan karena mereka yang dirawat
dengan antibiotik sebelum penelitian, yang sama-sama seimbang antara laki-laki dan perempuan.
Durasi yang lebih lama dari gejala, ukuran infiltrate yang lebih besar, dan proporsi yang lebih
tinggi dari Nocardia vs spesies non - Nocardia ditemukan pada kelompok pasien yang menerima
4 hari atau lebih antibiotik sebelum pemberian kortikosteroid atau plasebo . Ketidakseimbangan
dasar menunjukkan bahwa pasien yang tidak sembuh mencari perawatan tersier nanti . Analisis
mengendalikan karakteristik ini tidak substansial mengubah hasil .

Kesimpulan
Kami menunjukkan bukti bahwa penggunaan terapi kortikosteroid lebih awal bisa menjadi
prediktor keberhasilan kortikosteroid antibiotik dikombinasikan dalam keratitis bakteri . Analisis
subkelompok lanjut tidak dapat menunjukkan efek modifikasi dengan keparahan ulkus atau
membingungkan saat presentasi . Karena ini adalah analisis subkelompok non - prespecified dan
hasil keseluruhan SCUT asli yang nol, hasil subkelompok yang disajikan di sini harus
dipertimbangkan dengan hati-hati. Penting untuk menyadari bahwa dalam SCUT, semua kasus
keratitis bakteri dikonfirmasi oleh biakan positif, dan hasil ini tidak relevan jika diagnosis
penggunaan kortikosteroid tidak pasti. Telah terbukti berhubungan dengan hasil yang lebih buruk
di keratitis yang disebabkan oleh jamur dan Acanthamoeba. Laporan ini menunjukkan bahwa
hasil kultur mikrobiologi dapat diperoleh cukup awal untuk mendapatkan manfaat visual dari
kortikosteroid topikal . Meskipun efek di seluruh subkelompok, tidak semua subkelompok yang
ditetapkan sebelumnya, dan dengan demikian perubahan dalam praktek klinis belum
direkomendasikan. Sebuah uji klinis secara acak berdasarkan pewarnaan Gram daripada hasil
kultur bakteri, serta skrining untuk pengobatan antibiotic diperlukan untuk mengkonfirmasi
kemungkinan bahwa pemberian sebelumnya kortikosteroid sebagai terapi tambahan terhadap
antibiotik meningkatkan hasil ketajaman visual .