BAB I

PENDAHULUAN
Gangguan psikiatri yang paling banyak ditemukan salah satunya adalah
depresi. Ditiap waktu tertentu, kira-kira 5-6% populasi dalam keadaan depresi
(prevalensi sewaktu) dan diperkirakan 10% pernah depresi selama kehidupannya
(prevalensi sepanjang umur). Simptom depresi tidak menyolok dan sering tidak
diketahui baik oleh pasien ataupun dokter. Pasien dengan keluhan yang tidak
jelas, yang melawan penjelasan sebagai manifestasi penyakit somatik dan yang
mereka sebut neurotik harus dicurigai sebagai depresi.1,2
Depresi ditemukan pada 14 juta orang dewasa di Amerika Serikat setiap
tahunnya. Prevalensi depresi di Amerika Serikat diperkirakan sebesar 16% pada
orang dewasa (21% wanita, 13% pria), atau lebih dari 32 juta orang. Gejala utama
depresi yaitu afek depresif, kehilangan minat dan kegembiraan serta berkurangnya
energi yang menuju meningkatnya keadaan mudah lelah dan menurunnya
aktivitas. Sedangkan gejala lainnya berupa konsentrasi dan perhatian berkurang,
harga diri dan kepercayaan diri berkurang, gagasan tentang rasa bersalah dan tidak
berguna, dan pandangan masa depan yang suram dan pesimmistis, gagasan atau
perbuatan membahayakan diri atau bunuh diri, tidur terganggu dan nafsu makan
berkurang.1,2,3
Dasar hipotesis teori amina biogenik, yang menyatakan bahwa depresi
disebabkan defisiensi monoamin seperti norepinefrin dan serotinin pada tempattempat penting dalam otak. Sehingga semua antidepresan mempunyai kerja
primer pada penyimpanan, metabolisme, atau asupan kembali serotinin atau
norepinefrin.2
Antidepresan

terbagi

menjadi

beberapa

golongan,

yaitu

trisiklik

antidepresan (TCA), seletive serotinin reuptake inhibitors (SSRI), dan monoamine

oksidase inhibitors (MAOI). Perbedaan jenis antidepresan membedakan
efektivitas, keamanan dan efek samping oleh karena itu pemilihan antidepresan

berdasarkan beberapa kriteria, antara lain, tolerabilitas, reaksi obat sebelumnya,

kondisi medis yang menyertai, interaksi obat dan faktor harga yang sesuai dengan
kemampuan pasien.2,4,5

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Antidepresan
Antidepresan terutama digunakan untuk mengobati depresi, gangguan
obsesif-kompulsif, gangguan ansietas menyeluruh, gangguan panik, gangguan
fobik dan pada kasus tertentu, enuresis nokturnal (antidepresan trisiklik) dan
bulimia nervosa (fluoxatine).6
Tabel 2.1 Penggolongan obat antidepresan1
Antidepresan
Golongan
Selectif Serotinin Reuptake Inhibitors

Serotinin/Norepinefrin Reuptake Inhibitors

Atypical Antidepresan

Trisiklik Antidepresan

Monoamin Oksidase Inhibitors

Citolopram
Escitalopram
Fluoxatine
Fluvaxomine
Paroxetine
Sertraline
Duloxentine
Venlafaxine
Bupropion
Mirtozopine
Nefazadone
Trazadone
Amitriptylin
Amaxopine
Desipramine
Doxepin
Imipramin
Maprotiline
Nortriptylin
Protriptylin
Trimipramin
Phenelzine
Selegiline
Tranylcypromine

Pengaruh antidepresan pada neurotransmiter biogenik amin memiliki

mekanisme yang berbeda pada setiap golongan antidepresan. Terapi jangka

panjang dengan obat-obat tersebut telah membuktikan pengurangan reuptake

norepinerin atau serotinin atau keduanya, penurunan jumlah reseptor beta
pascasinaptik, dan berkurangnya pembentukan cAMP.1
2.1.1. Monoamin Oxidase Inhibitor
Obat ini disebut sebagai golongan hidrazit, dengan adanya ikatan C-N-N,
seperti fenelzin dan isokarboksazid; atau nonhidrazid yang tidak mempunyai
rangakaian seperti tranilsipromin. Tranilsipromin mirip dekstroamfetamin, suatu
inhibitor lemah MAO. Obat ini memperlihatkan sifat simpatomimetik dari
amfetamin. Hidrazid diikat enzim secara irreversibel sedang tranilsipromin
mempunyai kerja lama walaupun tidak diikat irreversibel. Penghambat MAO ini
nonselektif baik untuk MAO-A ataupun MAO-B. Moklobemid, suatu penghambat
MAO-B baru yang selektif, bekerja pendek.1
Selain diketahui sebagai antidepresan poten MAO inhibitor ini juga
merupakan agen terapi untuk beberapa kasus gangguan cemas, seperti panik dan
fobia. Semua penghambat MAO sebenarnya adalah penghambat enzim yang
ireversibel, yang mengikat MAO secara ireversibel dan menghancurkan fungsinya
secara bersama-sama. Aktivitas enzim kembali hanya setelah enzim baru
disintesis. Terkadang inhibor tersebut disebut suicide inhibitor, karena sekali
ennzim mengikat inhibitor maka enzim tersebut akan membunuh dirinya sendiri,
sehingga tidak akan berfungsi lagi samapi enzim baru dibentuk oleh DNA saraf di
dalam nukleus sel.6

Gambar 2.1 Mekanisme kerja antidepresan6

MAO terdiri dari 2 subtipe, yaitu subtipe A dan B, keduanya dihambat
oleh MAO inhbitor utama yang non selektif. Subtipe A memetabolisme
neurotransmiter monoamin yang dihubungkan dengan depresi ( serotonin dan
norepinefrin).6
Dengan demikian metabolisme amin juga dihubungkan dengan kontrol
tekanan darah (norepinefrin). Subtipe B diperkirakan mengubah beberapa substrat
amin yang disebut protoxin menjadi toxin yang dapat merusak neuron.
Penghambat MAO A dihubungkan dengan kerja antidepresan dan hipertensi
sebagai efek samping dari MAO inhibitor. Penghambat MAO B dihubungkan
dengan pencegahan proses neurodegenerasi seperti pada penyakit parkinson.6
Kemajuan lain yaitu produksi MAO inhibitor selektif yang reversibel.
Ketika MAO A dihambat, tekanan darah secara cepat dan dramatis akan
meningkat dan dapat menyebabkan perdarahan intraserebral dan kematian setelah
mengkonsumsi beberapa makanan yang mengandung thiamin. Resiko ini bisa
dikontrol dengan tidak mengkonsumsi makanan yang berbahaya dan mengurangi
penggunaan obat-obat tertentu.6

Gambar 2.2 Mekanisme kerja MAOI6

MAO B inhibitor dihambat tidak sesignifikan jumlah MAO A, dan resiko
hipertensi dari diet amine sangat kecil. MAO inhibitor juga digunakan untuk
mencegah progresifitas penyakit parkinson. Dengan kata lain, MAO B inhibitor
merupakan antidepresan yang tidak efektif pada dosis yang selektif untuk MAO
B.6
Kelompok terbaru dari MAO inhibitor untuk terapi depresi adalah
reversible inhibitor of MAO A (RIMAs). RIMAs mempunyai kemampuan untuk
membuat hambatan MAO A untuk pengobatan depresi yang lebih aman.
Kelompok ini merupakan Suicide inhibitor yang dihubungkan dengan hipertensi
yang disebabkan ketika pasien mengkonsumsi makanan yang kaya tyramine
(keju). Disebut dengan reaksi keju yang terjadi ketika tyramine di dalam makanan
melepaskan norepinefrin dan amine simpathomimetik lainnya. Ketika MAO
diihibisi secara ireversibel, jumlah amin akan meningkat sampai ketingkat yang
berbahaya karena amin tidak dihancurkan oleh MAO. Tekanan darah meningkat,
yang menyebabkan pembuluh darah di otak menjadi ruptur.6

Gambar 2.3 Mekanisme kerja MAOI6

MAO inhibitor mudah diabsorbsi dari saluran cerna; penghambat hidrazid
(fenelzin dan isokarboksazi0 diikat asetil dalam hati dan terdapat perbedaan
eliminasi yang bergantung pada fenotip asetilasi perorangan. Namun, pengaruh
MAO masih tetap ada walaupun inhibitor MAO sebelumnya sudah tidak
ditemukan

lagi dalam

plasma. Karena itu parameter farmakokinetik

konvensional waktu paruh dan lain-lain) tidak membantu dalam menetapkan

dosis. Sebaliknya, dengan mengukur penghambatan aktivitas MAO digunakan
untuk memperkirakan efek. Dalam praktek biasanya diperkirakan efek akan
berlangsung dari 7 hari (tranilsipromin samapi 2 atau 3 minggu (fenelzin,
isokarboksazid) setelah obat dihentikan. Maklobemid diabsorbsi dan diekresikan
dengan cepat, dengan lebih dari 90% obat dikeluarkan urin sebagai metabolit
selama 12 jam.1
2.1.2 Antidepresan Trisiklik
Antidepresan trisiklik merupakan antidepresan generasi pertama untuk
mengatasi pasien depresi. Belakangan ini kedudukan antidepresan trisiklik telah
digeser oleh antidepresan baru karena lebih ditolerir dengan lebih baik dan level
puncak dalam plasma dicapai setelah 2-6 jam, namun reaksi klinik optimum
setelah 2-4 minggu pemberian.1

Trisiklik

diketahui untuk memblok reuptake pump serotonin dan

norepinefrin serta dopamin pada tingkat yang lebih rendah. Beberapa trisiklik
mempunyai potensi yang lebih untuk menghambat pompa reuptake serotonin dan
yang lainnya lebih selektif untuk norepinefrin daripada serotonin.6
Pada dasarnya semua antidepresan trisiklik mempunyai sedikitnya 3
mekanisme kerja yaitu blokade reseptor kolinergik muskarinik, blokade reseptor
histamin H1, dan blokade reseptor alpha 1 adrenergik.6

Gambar 2.4 Mekanisme kerja TCA6

Gambar 2.5 Mekanisme kerja SRI6

Beberapa antidepresan trisiklik juga mempunyai kemampuan untuk

memblok reseptor serotonin 2A yang berkontribusi terhadap kerja terapeutik dari
agen tersebut. Antidepresan trisiklik juga memblok sodium chanel pada jantung
dan otak yang dapat menyebabkan aritmia jantung dan cardiac arrest pada dosis
berlebih, dan juga dapat menyebabkan kejang.6
Efek samping antidepresan trisklik yaitu, blokade terhadap reseptor
adrenergik alpha 1 menyebabkan hipotensi ortostatik dan dizziness. Kerja
antikolinergik pada resptor kolinergik muskarinik dapat menyebabkan mulut
kering, pandangan kabur, retensi urin dan konstipasi dan gangguan memori. Kerja
pada blokade reseptor histamin H1 menyebabkan sedasi dan peningkatan berat
badan.6

Gambar 2.6 Efek samping antidepresan trisiklik6

Gambar 2.7 Efek samping antidepresan trisiklik6

Gambar 2.8 Efek samping antidepresan trisiklik6

Istilah antidepresan trisiklik tidak dipakai lagi pada farmakologi saat ini.
Pertama antidepresan yang memblok reuptake amin bigenic

tidak semuanya

trisiklik, agen baru bisa memiliki 1, 2, 3 atau 4 cincin pada strukturnya. Kedua,

10

antidepresan trisiklik tidak hanya sebagai antidepresan karena beberapa trisiklik

mempunyai efek sebagai anti gangguan obsesif kompulsif dan yang lainnya
mempunyai efek anti panik.6
Umumnya

trisiklik

tidak

diabsorbsi

sempurna

dan

mengalami

metabolisme first-pass yang besar, karena banyak terikat pada protein dan
kelarutan lipid yang relatif tinggi, distribusi volume menjadi sangat besar, trisiklik
dimetabolisme melalui dua cara yaitu transformasi inti trisiklik dan perubahan
pada rantai samping alifatik. Yang pertama berupa hidroksilasi dan konyugasi
membentuk glukuronoid; yang berikutnya sebagian besar demetilasi nitrogen.
Monodemetilasi amin tersier menghasilkan metabolit aktif seperti desipramin dan
nortriptilin. Beberapa metabolit monodemetilasi yanng terbentuk tidak sama antar
pasien. Umumnya proporsi amitriptilin dengan metabolit nortripilin lebih kearah
obat asli, dan sebaliknya dengan imipramin dan metabolitnya desipramin.1
2.1.3 Selektive Serotonine Reuptake Inhibitor
SSRI terdiri dari 5 anggota utama, yaitu flouxetin, sertralin, paroxetin,
fluvoxamin, dan citalopram. Walaupun masing-masing dari kelima jenis SSRi ini
memiliki struktur kimia yang berbeda, namun semuanya mempunyai gambaran
farmakologi yang sama yaitu merupakan inhibisi selektif dan poten pada reuptake
serotonin yang lebih kuat daripada kerjanya pada reuptake norepinefrin atau pada
alpha 1, histamin 1 atau reseptor kolinergik muskarinik dan hampir tidak ada
kemampuan untuk memblok sodium chanel walaupun pada dosis berlebih.1

11

Gambar 2.9 Mekanisme kerja antidepresan SSRI6

SSRI lebih kuat dan selektif menghambat reuptake serotonin daripada

antidepresan trisiklik. SSRI tidak terlalu berbahaya pada dosis berlebih.6

Kerja SSRI pada presinaptik axon terminal, mekanisme kerja tersebut

terjadi pada somatodendritik ujung saraf serotonin (dekat cell body).6

12

13

Hipotesis monoamin pada keadaan depresi menyatakan bahwa pada

keadaan depresi serotonin berkurang, pada area presinaptik somatodendritik dekat
cell body dan pada sinaps itu sendiri di dekat axon terminal. Dan juga, hipotesis
reseptor neurotransmiter menyatakan bahwa reseptor pre dan postsinaptik
mungkin diregulasi.6
Ketika SSRI diberikan, serotonin meningkat untuk manghambat pompa
transpornya. Pada kenyataannya, ketika pengobatan SSRI diberikan, 5HT
meningkat pada level yang sangat tinggi pada area cell body pada midbrain dari
pada di area otak dimana akson berakhir. Area somatodendritik dari saraf
serotonin adalah dimana serotonin (5 HT) pertama kali meningkat. Kerja cepat
dapat menjelaskan efek samping yang disebabkan oleh pemberian SSRI.6
Pada

waktu

bersamaan,

peningkatan

5HT

pada

autoreseptor

somatodendritik 5HT 1A menyebabkan mereka mengalami down regulation dan

menjadi lebih peka. Ketika peningkatan pada serotonin dikenal oleh reseptor
presinaptik 5HT1A, informasi ini akan dikirim ke nukleus sel neuron serotonin.
Reaksi genom untuk informasi ini adalah untuk memberikan instruksi yang
menyebabkan reseptor yang sama menjadi terdesensitisasi. Waktu desennsitisasi
ini bberhubungan dengan kerja terapeutik SSRI.6

14

Pada

waktu

autoreseptor

presinaptik

somatodendritik

5HT1A

terdesensitisasi, maka serotonin dibentuk di sinaps, menyebabkan reseptor

postsinaptik serotonin juga terdesensitisasi, hal ini terjadi karena peningkatan
pada sinaptik serotonin yang dikenal oleh serotonin postsinaptik 2A, 2C, 3 dan
reseptor lainnya. Reseptor-reseptor tersebut mengirim informasi ini ke nukleus
sell saraf postsinaptik dimana targetnya adalah serotonin. Reaksi genom pada
saraf posstsinaptik juga memerintahkan untuk downregulasi atau merangsang
reseptor-reseptor tersebut. Waktu perangsangan ini berhubungan dengan onsset
toleransi dengan efek samping dari SSRI.6

Baik efek terapeutik maupun efek samping SSRI disebabkan oleh

peningkatan serotonin pada sinaps, dimana reuptake terblok dan pelepasan
serotonin terhambat. Kerja antidepresan sebagai bukti penting pada proyeksi
neuron serotonin dari raphe midbrain ke korteks frontal sebagai substrat efek
terapeutik ini. Efek terapeutik pada bulimia, dan gangguan makan lainnya
meungkin diperantarai oleh jalur serotonin dari raphe ke pusat makan dan nafsu
makan di hipotalamus.6

15

Terdapat 4 subtipe reseptor serotonin yang bertanggung jawab sebagai

perantara terhadap efek samping dari SSRI yaitu, reseptor 5HT2A, 5 HT2C,
5HT3, 5HT4. Efek samping tidak hanya melibatkan subtipe reseptor serotonin
spesifik tetapi juga kerja serotonin pada reseptor pada area spesifik yaitu otak,
spinal cord, dan usus. Topografi subtipe reseptor serotonin pada jalur serotonin
yang berbeda menjelaskan bagaimana efek samping terjadi. Stimulasi akut
reseptor serotonin 2A dan 2C pada proyeksi dari raphe ke korteks limbik bisa
menyebabkan agitasi mental akut, anxietas atau serangan panik.6
Stimulasi akut reseptor 2A di ganglia basal bisa menyebabkan perubahan
pada pergerakan motorik. Stimulasi serotonin 2A pada spinal cord dapat
menghambat refleks spinal terhadap orgasme dan ejakulasi dan menyebabkan
disfungsi seksual. Sstimulasi serotonin 2A pada mesokortikal dapat menurunkan
aktivitas dopamin disana dan menyebabkan apatis atau penurunan libido.6
Stimulasi reseptor serotonin 3 pada hipotalamus atau batang otak dapat
menyebabkan mual atau muntah. Stimulasi reseptor serotonin 3 dan 4 pada GI
tract menyebabkan peningkatan motillitas usus, kejang gastrointestinal dan diare.6

16

17

Fluoksetin merupakan SSRI pertama yang digunakan dalam klinik.

Paroksetin dan sertralin berbeda terutama mempunyai waktu paruh yang lebih
pendek. Obat-obat ini tidak memperlihatkan lebih efektif dari obat-obat
sebelumnya, tetapi kurang toksik dari trisiklik dan antidepresan lain. Pasien lebih
senang menggunakannya meskipun mengalami efek nonklinik seperti sakit
kepala, mual dan gelisah.1
Interaksi farmakodinamik penting dapat terjadi jika fluoksetin atau obat
SSRI yang baru digunakan bersama MOAI. Kombinasi ini akan meningkatkan
depot monoamin dan menghambat reuptake sesudah pelepasan diperkirakan akan
mengakibatkan jumlah serotinin di sinaps, menyebabkan sindrom serotinin, yaitu
hipertermi, kaku otot, mioklonus, dan perubahan cepat status mental dan tanda
utama.1
2.1.4. Selective Noradrenergik Reuptake Inhibitor (NRI)
Walaupun

beberapa

antidepresan

trisiklik

lebih

poten

memblok

Norepinefrin (NE), tetap saja trisiklik tidak begitu selektif karena masih memblok
alpha 1, histamin 1 dan resptor kolinergik muskarinik seperti trisiklik lainnya.
Penghambat reuptake noradrenergik selektif sebenarnya adalah reboxetine.
Reboxetin adalah komplemen farmakologi yang logis daripada SSRIs, karena
reboxetin memberikan hambatan reuptake noradrenergik selektif yang lebih kuat
daripada penghambat reuptake serotonin.6

18

Walaupun norepinefrin dan serotonin mempunyai fungsi yang hampir

sama pada regulasi mood, hipotesis sindrom defisiensi noradrenalin tidak sama
dengan hipotesis sindrom defisiensi serotonin. Lagipula tidak semua pasien
depresi respon terhadap SSRI dan tidak semua repson terhadap NRI selektif,
walaupun banyak yang berespon terhadap agen atau kombinasi agen yang
memblok keduanya, baik reuptake serotonin maupun norepinefrin.6
Walaupun belum diketahui siapa yang mungkin respon terhadap agen
serotonergik dan siapa yang respon terhadap agenn noradrenergik, tetapi diduga
bahwa pasien dengan sindrom defisiensi serotonin (depresi dengan anxietas,
panik, fobia, gangguan stres postraumatik, obsesif kompulsif dan gangguan
makan) mungkin akan berespon terhadap antidepresan serotonergik. Disisi lain
pasien dengan sindrom defisiensi noradrenergik (depresi dengan fatique, apatis,
gangguan kognitif, gangguan konsentrasi, gangguan atensi, penurunan daya ingat)
mungkin lebih respon terhadap agen noradrenergik.6
Perbaikan noradrenergik harus meningkatkan semua fungsi sosial dan
kapasitas kerja pada retardasi psikomotor, fatique, dan apatis. Perbaikan
noradrenalin diharapkan dapat meningkatkan fungsi kognitif pada gangguan
lainnya daripada depresi yang dikarakteristikan dengan defisit pada atensi dan
memori seperti penyakit alzeimer, gangguan defisit atensi dan gangguan kognitif
pada skizofrenia.6

19

Reboxetine mungkin bermanfaat untuk depresi berat, depresi yang tidak

respon terhadap antidepresan lain dan sebagai tambahan untuk antidepresan
serotonergik ketika kedua mekanisme neurotransmiter dibutuhkan untuk
mengobati kasus-kasus yang sulit.6
Peningkatan norepinefrin pada sinaps yang diinginkan dan pada reseptor
noradrenergik yang diinginkan harus mencapai target terapeutik dari NRIs. Efek
samping terjadi karena peningkatan norepinefrin pada tempat yang tidak
diinginkan, karena NRIs meningkatkan norepinefrin hampir pada setiap jalur
noradrenergik dan hampir pada setiap reseptor noradrenergik.6

Pada kerja antidepresan, bukti menunjukan proyeksi neuron noradrenergik

dari lokus coerulus ke korteks frontal sebagai substrat dari efek terapeutik ini.
Subtipe

reseptor

noradrenergik

yang

memperantarai

kerja

antidepresan

norepinefrin yaitu reseptor postsinaptik beta 1. Pengetahuan tentang kerja

terapeutik belum pasti tetapi secara teoritis diperantarai oleh jalur norepinefrin
dari lokus coerulus ke area lain pada korteks frontal.6

20

Reseptor postsinaptik memeperantarai aktivitas kognitif norepinefrin pada

hewan percobaan khususnya subtipe reseptor noradrenergik alpha 2. Efek
terapeutik dalam memperbaiki apatis, fatique, retardasi psikomotor secara teoritis
dimediasi oleh jalur nordrenergic dari lokus coerulus ke korteks limbik.6

21

2.1.5. Serotonin Norepinefrin Reuptake Inhibitor (SNRI)

SNRI adalah suatu obat antidepresan yang merupakan kombinasi dari
SSRI dan NRIs.6 Salah satu contoh obat golongan SNRI adalah venlafaxine yang
menyebabkan

penghambatan

sentral

selektif

terhadap

ambilan

kembali

noradrenalin dan serotonin. Venlafaxine memiliki efek samping yang sama

dengan SNRI, yang tersering adalah mual, sakit kepala, insomnia, somnolen,
mulut kering, pusing, konstipasi, asthenia, berkeringat dan gugup. Kebanyakan
efek samping ini terkait dosis dan sebagian besar menurun intensitas dan
frekuensinya seiring waktu. Pada dosis yang lebih tinggi dapat terjadi hipertensi.1
Overdosis mengakibatkan perubahan EKG (seperti pemanjangan interval
QT, pemanjangan QRS) takikardi sinus, takikardi ventrikel, bradikardia dan
kejang.
2.2. Farmakodinamik
2.2.1

Pengaruh Antidepresan pada Neurotransmiter Biogenik Amin

Hipotesis amin didasarkan pada studi mekanisme kerja berbagai jenis

antidpresan. Trisiklik menghambat pompa reuptake amin (norepinefrin atau

serotinin), yaitu off switches neurotransmisi amin. Dengan demikian memberi
kemungkinan pada neutransmiter lebih lama berada pada reseptor. Penghambat
MAO menutup jalan degradasi utama untuk menumpuk pada simpanan
presinaptik dan bertambah pula untuk dilepaskan. Simpatomimetik serupa
amfetamin juga menghambat pompa amin tetapi diperkirakan bekerja terutama
dalam peningkatan lepasnya neurotransmiter ketokelamin. Tiga jenis antidepresan
obat itu mungkin dapat memperbaiki defisiensi neurotransmisi amin ini meskipun
dengan mekanisme yang berbeda. Antidepresan generasi kedua mempunyai efek
yang sama pada neurotransmiter, sedang yang lain efeknya kurang ata minimal.
Kemampuan trazodon dan inhibitor reupatake serotinin selektif menghambat
asupan serotinin oleh ujung saraf tanpa menghambat asupan norepinefrin,
memperlihatkan perbedaan dengan kemampuan trisiklik pada umumnya
menghambat asupa norepinefrin pada dosis yang hampir tidak mempengaruhi

22

pada asupan serotinin. Karena kedua kelompok obat adalah antidepresan,

dikatakan terdapat suatu mekanisme ganda yang mempengaruhi kedua sistem
transmiter. Diperkirakan bahwa norepinefrin adalah jalur akhir umum dan bahwa
penghambatan

ambilan

serotinin

berinteraksi

dengan

sistem

ini

untuk

menghasilkan hasil yang serupa.1

2.2.2

Efek reseptor dan Pascareseptor

Banyak perhatian diberikan pada

efek

akhir

dari

peningkatan

neurotransmiter pada sinaps di reseptor pascasinaps. Dalam percobaan aktivitas

pascasinaps, konsentrasi cAMP selalu berkurang, bukan meningkat. Sebagai
tambahan, jumlah beta adrenoseptor pascasinaptik juga banyak menurun sesuai
dengan waktu terjadinya perbaikan pasien. Peningkatan neurotransmiter pada
awal mungkin menimbulkan kompensasi penurunan aktivitas reseptor, yaitu down
regulation dari reseptor. Penurunan cAMP yang dirangsang norepinefrin dan
dalam pengikatan beta adrenoreseptor, telah menunjukkan adanya inhibitor
asupan selektif dari norepinefrin dan serotinin, inhibitor monoamin oksidase, dan
bahkan terapi elektrokonvulsi. Temuan ini dijumpai pada hambatan asupan
serotinin selektif, antagonis 2-reseptor, dan agonis beta. Penurunan aktivitas
reseptor serotinin telah menunjukkan dengan jelas obat-obat yang menghambat
asupan serotinin.1
Sulit untuk menunjukkan perubahan dalam reseptor beta adrenoreseptor
atau reseptor serotinin. Masih belum jelas hubungan antara perubahan yang
dihasilkan dengan kerja obat. Untuk mengetahui bagaimana kerja antidepresan,
perhatian sudah dialihkan dari perubahan dalam neurotransmiter kepada
perubahan lanjutan dalam fungsi reseptor.1
2.3. Pemilihan Obat
Pada dasarnya semua obat anti-depresi mempunyai efek primer (efek
klinis) yang sama pada dosis ekuivalen, perbedaan utama pada efek sekunder
(efek samping).5,7

23

Tabel Efek Saping Obat Antidepresan8

Nama Obat

Antikolinergi

Sedasi

Hipotensi

Keterangan

Amitriptyline

+++

+++

Orthostatik
+++

Imipramine

+++

++

++

Clomipramine

++

++

Trazodone

+++

Maprotiline

++

+++ = berat

Mianserin

++

++ = sedang

Amoxapine

++

+ = ringan

Tianeptine

+/-

+/-

+/-

+ / - = tidak ada /

Meclobemide

+/-

+/-

Setraline

+/-

+/-

+/-

Paroxetine

+/-

+/-

+/-

Fluvoxamine

+/-

+/-

+/-

Fluoxetine

+/-

+/-

+/-

Citalopram

+/-

+/-

+/-

minimal sekali

Pemilihan jenis obat anti-depresi tergantung pada banyak faktor, toleransi

pasien terhadap efek samping dan penyesuaian efek samping terhadap kondisi
pasien (usia, penyakit fisik tertentu, jenis depresi), interaksi obat dan faktor harga.
Sebaiknya dalam pemilihan sediaan antidepresan perlu dilakukan evaluasi
psikiatrik pasien secara menyeluruh dan pemeriksaan kondisi medis pasien secara
menyeluruh. Mengingat profil efek samping, untuk penggunaan pada sindrom
depresi ringan dan sedang yang datang berobat jalan pada fasilitas pelayanan
umum kesehatan umum, pemilihan obat anti-depresi sebaiknya mengikuti urutan
(step care).4,8

Step 1 : golongan SSRI (sertaline, etc)

Step 2 : golongan trisiklik (Amitriptyline, etc)

24

Step 3 : golongan tetrasiklik ( maprotiline, etc)

golongan atypical (trazodone)
golongan MAOI (moclobemide)
Pertama-tama menggunakan golongan SSRI yang efek sampingnya sangat
minimal (meningkatkan kepatuhan minum obat, bisa digunakan pada berbagai
kondisi medik), spektrum efek anti-depresi luas, dan gejala putus obat minimal,
serta lethal dose yang tinggi (> 6000mg) sehingga relatif aman.7
Bila telah diberikan dengan dosis yang adekuat dalam jangka waktu yang
cukup (sekitar 3 bulan) tidak efektif, dapat beralih ke pilihan kedua, golongan
trisiklik, yang spektrum anti-depresinya juga luas tetapi efek sampingnya relatif
berat.7
Bila pilihan kedua belum berhasil, dapat beralih ke pilihan ketiga dengan
spektrum anti depresi yang lebih sempit, dan juga efek samping lebih ringan
dibandingkan trisiklik, yang teringan adalah golongan MAOI reversibel.
Disamping itu juga dipertimbangkan bahwa pergantian SRI ke MAOI
membutuhkan waktu 2-4 minggu istirahat untuk washout period guna
mencegah timbulnya serotonin malignant syndrome.7
Tabel Perbedaan Farmakologi di antara beberapa antidepresan
Obat
Amitriptilin
Amoksapin
Bupropion
Desipramin
Doksepin
Fluoksetin
Imipramin
Maprotilin
Nortriptilin
Paroksetin
Protriptilin
Sertralin
Trazadon

Sedatif
+++
+
0
+
+++
+
+
+
+
+
0
+
+++

Antimuskarinik
+++
+
0
+
+++
+
+
+
+
0
+
0
0

Hambatan Pompa Amin untuk:

Serotinin Norepinefrin
Dopamin
+++
+
0
+
+
+
+,0
+,0
?
0
+++
0
+
+
0
+++
0,+
0.+
+++
+
0
0
+++
0
+++
+
0
+++
0
0
?
+++
?
+++
0
0
+
0
0

25

2.4. Pemberian Dosis

Dosis hampir selalu ditentukan secara epiris; kemapuan pasien menerima
efek nonklinik merupakan hambatan. Toleransi untuk suatu efek mungkin terjadi,
sehingga pola pengobatan yang biasa harus dimulai dengan dosis kecil,
ditingkatkan sampai dosis harian yang cukup atau sampai pada tingkat yang
menghasilkan hilangnya depresi atau dosis toleransi maksimum. Dosis efektif
antidepresan berkisar luas, tergantung banyak faktor.7
Dalam pengaturan dosis perlu mempertimbangkan :
-

Onset efek primer (efek klinis) : sekitar 2-4 minggu

Efek sekunder (efek samping) : sekitar 12-24 jam
Waktu paruh
: 12-48 jam (pemberian 1-2 kali perhari)
Tabel Dosis harian antidepresan1

lima

Obat
Trisiklik
- Amitriptylin
- Klomipramin
- Desipramine
- Doxepin
- Imipramin
- Nortriptylin
- Protriptylin
- Trimipramin
Obat generasi kedua
- Amoksapin
- Bupropion
- Maprotilin
- Trazadon
- Vanlafaksin
Inhibitor monoamin oksidase
- Isokarboksazid
- Fenelzin
- Tranilsipromin
Inhibitor reupatake serotinin selektif
- Fluoksetin
- Paroksetin
- Sertralin

Dosis (mg)
75-200
75-300
75-200
75-300
75-200
75-150
20-40
75-200
150-300
200-400
75-300
50-600
75-225
20-50
45-75
10-30
10-60
20-50
50-200

Ada

proses dalam pengaturan dosis, yaitu:7

26

a) Initiating Dosage (dosis anjuran), untuk mencapai dosis anjuran selama

minggu I. Misalnya amitriptylin 25 mg/hari pada hari I dan II, 50 mg/hari
pada hari III dan IV, 100 mg/hari pada hari V dan VI.
b) Titrating dosage (dosis optimal), dimulai pada dosis anjuran sampai dosis
efektif kemudian menjadi dosis optimal. Misalnya amitriptylin 150 mg/hari
selama 7 sampai 15 hari (minggu II), kemudian minggu III, 200 mg/hari dan
minggu IV 300 mg/hari.
c) Stabilizing Dosage (dosis stabil), dosis optimal dipertahankan selama 2-3
bulan. Misalnya amitriptylin 300 mg/hari (dosis optimal) kemudian
diturunkan sampai dosis pemeliharaan.
d) Maintining Dosage (dosis pemeliharaan), selama 3-6 bulan. Biasanya dosis
pemeliharaan dosis optimal. Misalnya amitriptylin 150 mg/hari.
e) Tappering Dosage (dosis penurunan), selama 1 bulan. Kebalikan dari
initiating dosage. Misalnya amitriptylin 150 mg/hari 100 mg/hari selama 1
minggu, 100 mg/hari 75 mg/hari selama 1 minggu,75 mg/hari 50 mg/hari
selama 1 minggu, 50 mg/hari 25 mg/hari.
Dengan demikian obat anti-depresan dapat diberhentikan total. Jika
sindrom depresi kambuh lagi, proses dimulai lagi dari awal dan seterusnya. Pada
dosis pemeliharaan dianjurkan dosis tunggal pada malam hari (single dose one
hour before sleep), untuk golongan trisiklik dan tetrasiklik. Untuk golongan SSRI
diberikan dosis tunggal pada pagi hari setelah sarapan. Pemberian obat antidepresi dapat dilakukan dalam jangka panjang oleh karena addiction potential
nya sangat minimal.
2.5 Kegagalan Terapi
Mengukur resistensi pengobatan perlu diperhatikan 5 d, yaitu : diagnosis,
drug, dose, duration of treatment dan different treatment.Kegagalan terapi pada
umumnya disebabkan :
-

Kepatuhan pasien menggunakan obat (compliance), yang dapat hilang oleh

karena adanya efek samping, perlu diberikan edukasi dan informasi

Pengaturan dosis obat belum adekuat
Tidak cukup lama mempertahankan pada dosis minimal

27

Dalam menilai efek obat terpengaruh oleh presepsi pasien yang tendensi
negatif, sehingga penilaian menjadi bias.

28

BAB III
KESIMPULAN
3.1. kesimpulan
1. Antidepresan terbagi menjadi beberapa golongan, yaitu trisiklik antidepresan
(TCA), seletive serotinin reuptake inhibitors (SSRI), dan monoamine
oksidase inhibitors (MAOI)2.
2. Pada dasarnya semua obat anti-depresi mempunyai efek primer (efek klinis)
yang sama pada dosis ekivalen, perbedaan terutama pada efek sekunder (efek
samping)6.
3. Pengaturan dosis mempertimbangkan efek klinis, efek samping, dan waktu
paruh melalui lima proses pengaturan dosis yaitu initiating dosage, titrating
dosage, stabilizing dosage, maintining dosage, dan tappering dosage8.
4. Mengukur resistensi pengobatan perlu diperhatikan 5 d yaitu : diagnosis,
drug, dose, duration of treatment dan different treatment1.

DAFTAR PUSTAKA
29

1. Hollister LE. Obat Antidepresan. Dalam: Farmakologi Dasar dan Klinik.

Katzung BG. Edisi ke-enam. 1998. Jakarta: EGC. Hal. 467-477
2. Kaplan , Harold I, Benjamin J. Sadock dan Jack A. Grebb.Gangguan
Delusional. Dalam : Synopsis Psikiatri. Jilid satu. Jakarta : Binapura
Aksara. 2010. Hal. 833-853.
3. Maslim R. Buku Saku Diagnosis Gangguan Jiwa. Jakarta: Nuh Jaya. 2003.
Hal. 64
4. Gunawan SG, Setabudy R, Nafrialdi, dan Elysabeth.Farmakologi dan
Terapi. Edisi 5. Jakarta : Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI.
2007. Hal. 171-177.
5. Departemen Kesehatan Ditjen Bina Pelaynan Medik Direktorat Bina Bina
Pelayanan Kesehatan Jiwa. Buku pedoman pelayanan kesehatan jiwa di
fasilitas pelayanan kesehatan dasar. Jakarta : Departemen Kesehatan Ditjen
Bina Pelayanan Medik Direktorat Bina Pelayanan Kesehatan Jiwa. 2006.
Hal. 59-64.
6. Stahl SM. Essential Psychopharmacology. United Kingdom: Cambridge
University Press; 2000.
7. Maslim R. panduan Praktis Penggunaan Klinik Obat Psikiatri. Edisi ke-3.
Jakarta: Bagian IKJ FK Unika Atma Jaya. 2007. Hal. 22-30.

30