BAB 3

PEMBAHASAN
3.1

Definisi
Sindroma nefrotik adalah kumpulan gelaja klinis dari kehilangan protein

akibat kerusakan glomerulus yang difus. Sindrom nefrotik ditandai dengan adanya
edema, proteinuria masif (40 mg/m2LPB/jam), hipoalbuminemia (2,5 mg/dl),
serta hiperkolesterolemia (250 mg/dl).1
3.2

Etiologi
Berdasarkan etiologi sindrom nefrotik dibagi menjadi sindrom nefrotik

kongenital, primer atau idiopatik dan sekunder.2

a) Sindrom nefrotik kongenital
Penyebab dari sindrom nefrotik kongenital atau genetik adalah:
- Finnish-type congenital nephrotic syndrome (NPHS1, nephrin)
- Denys-Drash syndrome (WT1)
- Frasier syndrome (WT1)
- Diffuse mesangial sclerosis (WT1, PLCE1)
- Autosomal recessive, familial FSGS (NPHS2, podocin)
- Autosomal dominant, familial FSGS (ACTN4, -actinin-4; TRPC6)
- Nail-patella syndrome (LMX1B)
- Pierson syndrome (LAMB2)
- Schimke immuno-osseous dysplasia (SMARCAL1)
b) Sindrom nefrotik primer
Sindrom nefrotik primer atau idiopatik paling sering dijumpai dan
merupakan penyebab nefrosis paling banyak pada anak. Kelainan histologis
13

14

sindrom nefrotik idiopatik menunjukkan kelainan-kelainan yang tidak jelas atau

sangat sedikit perubahan yang terjadi sehingga disebut Minimal Change
Nephrotic Syndrome atau Sindrom Nefrotik Kelainan Minimal (SNKM). Sindrom
nefrotik primer terbagi menjadi 5 bentuk, yaitu:
- Sindrom Nefrotik Kelainan Minimal (SNKM)
- Glomerulosklerosis fokal segmental (GSFS)
- Mesangial Proliferative Difuse (MPD)
- Glomerulonefritis Membranoproliferatif (GNMP)
- Nefropati Membranosa (GNM)
c) Sindrom nefrotik Sekunder
Sindrom nefrotik sekunder biasanya terjadi mengikuti penyakit sistemik,
seperti:
i.
ii.
iii.
iv.
v.
vi.
vii.

Lupus erimatosus sistemik (LES)

Keganasan, seperti limfoma dan leukemia
Vaskulitis, seperti granulomatosis Wegener (granulomatosis dengan
Poliangitis), sindrom Churg-Strauss (granulomatosis eosinofilik
Dengan poliangitis), poliartritis nodosa, poliangitis mikroskopik,
Purpura Henoch Schonlein
Immune complex mediated, seperti post streptococcal

viii.

(postinfectious)
Glomerulonefritis

3.3

Manifestasi Klinis dan Patofisiologi

a)

Patofisiologi
Kelainan pokok pada sindrom nefrotik adalah peningkatan permeabilitas

dinding

kapiler

glomerulus

yang

menyebabkan

proteinuria

masif

hipoalbuminemia. Pada biopsi, penipisan yang luas dari prosesus kaki podosit

dan

15

(tanda sindrom nefrotik idiopatik) menunjukkan peran penting podosit. Sindrom

nefrotik idiopatik berkaitan pula dengan gangguan kompleks pada sistem imun,
terutama imun yang dimediasi oleh sel T. Pada focal segmental glomerulosclerosis
(FSGS), faktor plasma, diproduksi oleh bagian dari limfosit
yang teraktivasi, bertanggung jawab terhadap kenaikan permeabilitas dinding
kapiler. Selain itu, mutasi pada protein podosit (podocin, -actinin 4) dan MYH9
(gen podosit) dikaitkan dengan focal segmental glomerulosclerosis (FSGS).
Sindrom nefrotik resisten steroid dapat dikaitkan dengan mutasi NPHS2 (podocin)
dan gen WT1, serta komponen lain dari aparatus filtrasi glomerulus, seperti celah
pori, dan termasuk nephrin, NEPH1, dan CD-2 yang terkait protein.3
b)

Manifestasi Klinis
1) Proteinuria
Anak dengan sindrom nefrotik mengalami proteinuria masif, yaitu

ekskresi protein urin 40 mg/m2LPB/jam. Proteinuria merupakan pembeda anak

penderita sindrom nefrotik dengan penyakit lain.4
2) Hipoalbuminenia
Abnormalitas sistemik yang paling berkaitan langsung dengan
proteinuria adalah hipoalbuminemia. Salah satu manifestasi pada pasien sindrom
nefrotik pada anak terjadi hipoalbuminemia apabila kadar albumin kurang dari 2,5
g/dL.
Pada keadaan normal, produksi albumin di hati adalah 12-14 g/hari (130200 mg/kg) dan jumlah yang diproduksi sama dengan jumlah yang dikatabolisme.
Katabolisme secara dominan terjadi pada ekstrarenal, sedangkan 10% di

16

katabolisme pada tubulus proksimal ginjal setelah resorpsi albumin yang telah
difiltrasi. Pada pasien sindrom nefrotik, hipoalbuminemia merupakan manifestasi
dari hilangnya protein dalam urin yang berlebihan dan peningkatan katabolisme
albumin.5
Hilangnya albumin melalui urin merupakan konstributor yang penting
pada kejadian hipoalbuminemia. Meskipun demikian, hal tersebut bukan
merupakan satu-satunya penyebab pada pasien sindrom nefrotik karena laju
sintesis albumin dapat meningkat setidaknya tiga kali lipat dan dengan begitu
dapat mengompensasi hilangnya albumin melalui urin. Peningkatan hilangnya
albumin dalam saluran gastrointestinal juga diperkirakan mempunyai kontribusi
terhadap keadaan hipoalbuminemia, tetapi hipotesis ini hanya mempunyai sedikit
bukti. Oleh karena itu, terjadinya hipoalbuminemia harus ada korelasi yang cukup
antara penurunan laju sintesis albumin di hepar dan peningkatan katabolisme
albumin.
Kontribusi katabolisme albumin ginjal pada hipoalbuminemia pada
sindrom nefrotik masih merupakan hal yang kontroversial. Dalam penelitian
terdahulu dikemukakan bahwa kapasitas transportasi albumin tubulus ginjal telah
mengalami saturasi pada level albumin terfiltrasi yang fisiologis dan dengan
peningkatan protein yang terfiltrasi yang hanya diekskresikan dalam urin, bukan
diserap dan dikatabolisme.
3) Edema
Edema merupakan tanda klinis yang ditemukan pada 95% anak, dimana
terdapat teori penyebab edema pada anak sindrom nefrotik yaitu Underfilled

17

theory dan Overfilled theory. Underfilled theory merupakan teori klasik tentang
pembentukan edema. Teori ini berisi bahwa adanya edema disebabkan oleh
menurunnya tekanan onkotik intravaskuler dan menyebabkan cairan merembes
ke ruang interstisial. Adanya peningkatan permeabilitas kapiler glomerulus
menyebabkan albumin keluar sehingga terjadi albuminuria dan hipoalbuminemia.
Sebagaimana diketahui bahwa salah satu fungsi vital dari albumin adalah sebagai
penentu tekanan onkotik. Maka kondisi hipoalbuminemia ini menyebabkan
tekanan onkotik koloid plasma intravaskular menurun. Sebagai akibatnya, cairan
transudat melewati dinding kapiler dari ruang intravaskular ke ruang interstisial
kemudian timbul edema.6
Kelainan glomerulus

Albuminuria

Hipoalbuminemia

Tekanan onkotik koloid plasma

Volume plasma

Retensi Na renal sekunder

Edema
Gambar 1. Teori underfilled6
Menurut teori lain yaitu teori overfilled, retensi natrium renal dan air tidak
bergantung pada stimulasi sistemik perifer tetapi pada mekanisme intrarenal
primer. Retensi natrium renal primer mengakibatkan ekspansi volume plasma dan
cairan ekstraseluler. Overfilling cairan ke dalam ruang interstisial menyebabkan
terbentuknya edema. 6

18

Kelainan glomerulus

Retensi Na renal primer

Volume plasma

Edema

Albuminuria
Hipoalbuminemia

Gambar 2. Teori overfilled6

4) Hiperkolesterolemia
Hampir semua kadar lemak (kolesterol, trigliserid) dan lipoprotein serum
meningkat pada sindrom nefrosis. Hal ini dapat dijelaskan dengan penjelasan
antara lain yaitu adanya kondisi hipoproteinemia yang merangsang sintesis
protein menyeluruh dalam hati, termasuk lipoprotein. Selain itu katabolisme
lemak menurun karena terdapat penurunan kadar lipoprotein lipase plasma, sistem
enzim utama yang mengambil lemak dari plasma.6
5) Hipertensi
Pada beberapa anak hipertensi merupakan respon fisiologi terhadap
penurunan plasma. Sindrom nefrotik kelainan minimal pada 21% anak
mempunyai tekanan sistolik dan diastolik melebihi persentil 98.1

6) Hematuria
Hematuria makroskopis terjadi pada 20% anak sindrom nefrotik kelainan
minimal.1
7) Azotemia

19

Sekitar sepertiga anak dengan sindrom nefrotik kelainan minimal

mempunyai konsentrasi nitrogen urea darah atau kreatinin serum yang melebihi
persentil 98. Pasien yang menderita glomerulonefritis membranoproliferatif lebih
mungkin menderita azotemia.1
3.4

Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan penunjang untuk mendukung diagnosis sindrom nefrotik

adalah sebagai berikut:7

1) Urinalisis dan bila perlu biakan urin
Biakan urin dilakukan apabila terdapat gejala klinik yang mengarah pada
infeksi saluran kemih (ISK).
2) Protein urin kuantitatif
Pemeriksaan dilakukan dengan menggunakan urin 24 jam atau rasio
protein/kreatinin pada urin pertama pagi hari.
3) Pemeriksaan darah
- Darah tepi lengkap (hemoglobin, leukosit, hitung jenis leukosit, trombosit,
hematokrit, LED).
- Albumin dan kolesterol serum.

- Ureum, kreatinin, dan klirens kreatinin.

Pengukuran dapat dilakukan dengan cara klasik ataupun dengan rumus
Schwartz. Rumus Schwartz digunakan untuk memperkirakan laju filtrasi
glomerulus (LFG).
eLFG = k x L/Scr
eLFG : estimated LFG (ml/menit/1,73 m2)

20

L
Scr
k

: tinggi badan (cm)

: serum kreatinin (mg/dL)
: konstanta (bayi aterm:0,45; anak dan remaja putri:0,55; remaja
putra:0,7)

- Kadar komplemen C3
Hasil pemeriksaan pada 90%

glomerulonefritis pasca streptokokus

kadar komplemen C3 rendah, sedangkan pada sindrom nefrotik hasilnya normal.

Apabila terdapat kecurigaan lupus erimatosus sistemik, pemeriksaan ditambah
dengan komplemen C4, ANA (anti nuclear antibody), dan anti ds-DNA.
3.5

Penatalaksanaan
a) Medika Mentosa8
Terapi edema:

Restriksi cairan dianjurkan selama ada edema berat dengan pemberian furosemide
1-3

mg/kgBB/hari

spironolakton

(2-4

(max

mg/kgBB/hari)

mg/kgBB/hari).

Sebelum

dapat

dikombinasi

pemberian

diuretik,

dengan
perlu

disingkirkan kemungkinan hipovolemia. Pada pemakaian diuretik lebih dari 1-2

minggu perlu dilakukan pemantauan elektrolit kalium dan natrium darah.
Bila pemberian diuretik tidak berhasil (edema refrakter), biasanya terjadi
karena hipovolemia atau hipoalbuminemia berat ( 1 g/dL), dapat diberikan infus
albumin 20-25% dengan dosis 1 g/kgbb selama 2-4 jam untuk menarik cairan dari
jaringan interstisial dan diakhiri dengan pemberian furosemid intravena 1-2
mg/kgbb. Bila pasien tidak mampu dari segi biaya, dapat diberikan plasma 20
ml/kgbb/hari secara pelan-pelan 10 tetes/menit untuk mencegah terjadinya
komplikasi dekompensasi jantung.

21

Pada SN idiopatik, kortikosteroid merupakan pengobatan awal, kecuali

bila ada kontraindikasi. Jenis steroid yang diberikan adalah prednison atau
prednisolon.
Terapi Inisial
Terapi inisial pada anak dengan sindrom nefrotik idiopatik tanpa
kontraindikasi steroid sesuai dengan anjuran ISKDC (International Study of
Kidney Disease in Children) adalah diberikan prednison 60 mg/m2 LPB/hari
selama 28 hari atau 2 mg/kgbb/hari (maksimal 80 mg/hari) dalam 3 dosis/hari.
Dosis prednison dihitung sesuai dengan berat badan ideal (berat badan terhadap
tinggi badan). Kalau 4 minggu tidak remisi berarti sindrom nefrotik resisten
steroid.

Bila remisi dalam 4 minggu pertama, dilanjutkan dengan 4 minggu

kedua dengan dosis 40 mg/m2 LPB (2/3 dosis awal) atau 1,5 mg/kgbb/hari, secara
alternating (selang sehari), 1 x sehari setelah makan pagi selama 4-12 minggu.
Bila tidak remisi dalam 4 minggu terapi prednisone full dose selama 6 minggu
dilanjutkan alternate dose selama 6 minggu.

Tabel 3.1 Istilah yang menggambarkan respons terapi steroid pada anak dengan
sindrom nefrotik.

22

Remisi

Proteinuria negatif, atau proteinuria < 4 mg/m2/jam selama 3 hari

berturut-turut.

Kambuh

Proteinuria 2 + atau proteinuria > 40 mg/m2/jam selama 3 hari

berturut-turut, dimana sebelumnya pernah mengalami remisi.

Kambuh tidak sering

Kambuh < 2 kali dalam masa 6 bulan, atau < 4 kali dalam periode 12
bulan.

Kambuh sering

Kambuh 2 kali dalam 6 bulan pertama setelah respons awal atau 4 kali
kambuh pada setiap periode 12 bulan.

Responsif-steroid

Remisi tercapai hanya dengan terapi steroid saja.

Dependen-steroid

Terjadi 2 kali kambuh berturut-turut selama masa tapering terapi

steroid, atau dalam waktu 14 hari setelah terapi steroid dihentikan.

Resisten-steroid

Gagal mencapai remisi meskipun telah diberikan terapi prednison 60

mg/m2/hari selama 4 minggu.

Responder lambat

Remisi terjadi setelah 4 minggu terapi prednison 60 mg/m2/hari tanpa

tambahan terapi lain.

Nonresponder awal

Resisten-steroid sejak terapi awal.

Nonresponder lambat

Resisten-steroid terjadi pada pasien yang sebelumnya responsif-steroid.

Sindrom nefrotik serangan pertama

1.

Perbaiki keadaan umum penderita :

Diet tinggi kalori, tinggi protein, rendah garam, rendah lemak. Protein 12 gr/kgBB/hari, bila ureum dan kreatinin meningkat diberi protein 0,5-1
gr. Kalori rata-rata 100 kalori/kgBB/hari. Garam dibatasi bila edema
hebat. Bila tanpa edema, diberi 1-2 mg/hari. Pembatasan cairan bila
terdapat gejala-gejala gagal ginjal. Rujukan ke bagian gizi diperlukan
untuk pengaturan diet terutama pada pasien dengan penurunan fungsi
ginjal.
Tingkatkan kadar albumin serum, kalau perlu dengan transfusi plasma
atau albumin konsentrat.
Berantas infeksi.
Lakukan work-up untuk diagnostik dan untuk mencari komplikasi.

23

Berikan terapi suportif yang diperlukan: Tirah baring bila ada edema
anasarka. Diuretik diberikan bila ada edema anasarka atau mengganggu
aktivitas. Metode yang lebih efektif dan fisiologik untuk mengurangi
edema ialah merangsang diuresis dengan pemberian albumin (salt poor
albumin) 0,5-1 mg/kgBB selama 1 jam disusul kemudian oleh furosemid
IV 1-2 mg/kbBB/hari. Pengobatan ini dapat diulang setiap 6 jam kalau
perlu. Diuretik yang biasa dipakai ialah diutetik jangka pendek seperti
furosemid atau asam etakrinat. Jika ada hipertensi, dapat ditambahkan
obat antihipertensi.
2.

Terapi prednison sebaiknya baru diberikan selambat-lambatnya 14 hari

setelah diagnosis sindrom nefrotik ditegakkan untuk memastikan apakah penderita

mengalami remisi spontan atau tidak. Bila dalam waktu 14 hari terjadi remisi
spontan, prednison tidak perlu diberikan, tetapi bila dalam waktu 14 hari atau
kurang terjadi pemburukan keadaan, segera berikan prednison tanpa menunggu
waktu 14 hari.
Sindrom nefrotik kambuh (relapse)
A Berikan prednison sesuai protokol relapse, segera setelah diagnosis relapse
ditegakkan.
B Perbaiki keadaan umum penderita.
Cara pemberian pada relapse seperti pada serangan I, hanya CD diberikan
sampai remisi (tidak perlu menunggu sampai 4 minggu)
Sindrom Nefrotik Nonresponder
Tidak ada respons sesudah 8 minggu pengobatan prednisone. Setelah 8
minggu pengobatan prednisone tidak berhasil, pengobatan selanjutnya dengan

24

gabungan imunosupresan lain (endoxan secara CD dan prednisone 40 mg/m2/hr

secara ID).
Sindrom Nefrotik Frequent Relapser
Iinitial responder yang relaps 2 kali dalam waktu 6 bulan pertama. CD
imunosupresan + CD prednisone 0,2 mg/kg/hr diberikan kombinasi pengobatan
imunosupresan lain dan prednisone 0,2 mg/kgBB/hr, keduanya secara CD.
Sindrom nefrotik kambuh tidak sering
Merupakan sindrom nefrotik yang kambuh < 2 kali dalam masa 6 bulan atau
< 4 kali dalam masa 12 bulan.

Induksi
Prednison dengan dosis 60 mg/m2/hari (2 mg/kg BB/hari) maksimal 80

mg/hari, diberikan dalam 3 dosis terbagi setiap hari selama 3 minggu.

Rumatan
Setelah 3 minggu, prednison dengan dosis 40 mg/m 2/48 jam, diberikan

selang sehari dengan dosis tunggal pagi hari selama 4 minggu. Setelah 4 minggu,
prednison dihentikan.

Sindrom nefrotik kambuh sering

Merupakan sindrom nefrotik yang kambuh > 2 kali dalam masa 6 bulan atau
> 4 kali dalam masa 12 bulan.

Induksi

25

Prednison dengan dosis 60 mg/m2/hari (2 mg/kg BB/hari) maksimal 80

mg/hari, diberikan dalam 3 dosis terbagi setiap hari selama 3 minggu.

Rumatan
Setelah 3 minggu, prednison dengan dosis 60 mg/m 2/48 jam, diberikan

selang sehari dengan dosis tunggal pagi hari selama 4 minggu. Setelah 4 minggu,
dosis prednison diturunkan menjadi 40 mg/m2/48 jam diberikan selama 1 minggu,
kemudian 30 mg/m2/48 jam selama 1 minggu, kemudian 20 mg/m2/48 jam selama
1 minggu, akhirnya 10 mg/m2/48 jam selama 6 minggu, kemudian prednison
dihentikan.
Pada saat prednison mulai diberikan selang sehari, siklofosfamid oral 2-3
mg/kg/hari diberikan setiap pagi hari selama 8 minggu. Setelah 8 minggu
siklofosfamid dihentikan. Indikasi untuk merujuk ke dokter spesialis nefrologi
anak adalah bila pasien tidak respons terhadap pengobatan awal, relapse frekuen,
terdapat komplikasi, terdapat indikasi kontra steroid atau untuk biopsi ginjal.
b) Non Medika Mentosa8
Dietetik
Pemberian diet tinggi protein dianggap merupakan kontraindikasi karena
akan menambah beban glomerulus untuk mengeluarkan sisa metabolisme protein
(hiperfiltrasi). Bila diberi diet rendah protein akan terjadi Malnutrisi Energi
Protein (MEP) dan menyebabkan hambatan pertumbuhan anak. Jadi cukup
diberikan diit protein normal sesuai dengan RDA (recommended daily
allowances) yaitu 1,5-2 g/kgbb/hari. Diet rendah garam (1-2 g/hari) hanya
diperlukan selama anak menderita edema. Kolesterol dibatasi < 300mg.

26

3.5

Komplikasi

Infeksi sekunder : disebabkan oleh kadar immunoglobulin yang rendah akibat

hipoalbuminemia
Syok : terjadi terutama pada hipoalbuminemia berat (<1 gm/100 ml) yang
menyebabkan hipovolemi berat sehingga terjadi syok.
Trombosis vaskuler : mungkin akibat gangguan system koagulasi sehingga
terjadi peninggian fibrinogen plasma atau factor V,VII,VIII dan X. Trombus
lebih sering terjadi di system vena apalagi bila disertai pengobatan
kortikosteroid.
Komplikasi lain yang bisa timbul ialah malnutrisi atau kegagalan ginjal.
3.6

Prognosis
Sindrom nefrotik pada anak usia <2tahun besar kemungkinan bahwa lesi

merupakan sindrom nefrotik kelainan minimal. Onset usia <5 tahun kemungkinan
> 90% mengalami glomerulosklerosis fokal segmental dan glomerulonefritis
membranoproliferatif. Risiko sindrom nefrotik kelainan minimal pada onset usia
>10 tahun menurun hingga 50% dan risiko mengalami lesi glomerulus tipe lain
meningkat.