Kerja Hormon Seks Steroid

Reseptor hormone steroid (SR) merupakan factor transkripsi yang mergulasi eksresi gen target.
Ikatan hormone steroid pada domain ikatan ligan (LBD) SR spesifik menginduksi modifikasi
konformasi reseptor, diikuti dengan pemisahan reseptor dari protein chaperone sitoplasmik
seperti heat shock protein 90 (Hsp90) dan paparan sekuensi lokalisasi nucleus. Hal ini
memungkinkan translokasi nucleus dan homo/heterodimerisasi reseptor ikatan ligan, dan
ikatannya dengan steroid merespon elemen (misalnya sekuensi nukleotid yang secara spesifik
dikenali oleh SR) pada area promoter gen target, yang kemudian meregulasi ekspresi gen dengan
berinteraksi dengan mesin transkripsi. (1)

Kerja genomic reseptor hormone steroid.

Terdapat efek yang diakibatkan oleh hormone steroid yang terlalu cepat bila dimediasi dengan
aktivasi RNA dan sintesis protein. Mekanisme sinyal ini dimediasi oleh reseptor subfraksi yang
berlokasi pada membrane sel sehingga menimbulkan efek hormone steroid non-nukleus.
Mekanisme sinyal ini merupakan mekanisme non konvensional yang disebut non-genomik atau
non-nukleus atau lebih tepatnya non-transkripsional, yang tidak membutuhkan ikatan reseptor
DNA dan sintesis RNA. Efek non-transkripsional dapat dijelaskan sebagai: (i) aksi yang terlalu
cepat bila disesuaikan dengan sintesis RNA dan protein (yang terjadi dalam detik hingga menit
dari paparan hormone); (ii) aksi yang dapat berlangsung bahkan dengan adanya inhibitor sintesis
RNA atau protein; (iii) aksi yang berlangsung akibat hormone steroid yang digabungkan dengan
molekul sel dengan membrane impermeable; (iv) aksi yang diinduksi oleh hormone steroid pada
sel dengan krmatin yang sangat padat, dimana tidak ada sintesis RNA dan protein (seperti
spermatozoa); dan (v) aksi yang ditimbulkan oleh hormone steroid melalui ikatan pada reseptor
yang mengandung mutasi dimana tidaka dapat mengaktivasi proses transkripsi. (1)
Aksi non-genomik hormone steroid hormon dihasilkan jalur sinyal yang berhubungan dengan
reseptor membrane sel seperti G-protein-coupled receptor (GPCR), reseptor kanal ion ataupun
berikatan dengan enzim. Melalui jalur tersebut, steroid dengan segera meregulasi fungsi seluler
multipel, tetapi juga dapat memodulasi proses jangka panjang seperti ekspresi gen, sintesis
protein atau DNA dan proliferasi sel. (1)

Aksi genomic dan non genomic hormone steroid: interpretasi tentative.

Aksi genomic hormone steroid berfungsi untuk program sel, organ dan system untuk fungsi
kompleks yang diregulasi hormone steroid, yang membutuhkan sel tunggal dan jaringan sel dan
alat-alat untuk menyelesaikan aksinya melalui ekspresi gen dan sintesis protein baru. Biasanya
ditandai dengan aksi yang relative lebih lama dan dimaksudkan untuk program sel jangka
menengah dan jangka panjang. (1)
Aksi non-genomik steroid berfungsi sebagai sinyal perubahan sel pada lingkungan sekitar, dan
untuk secara cepat mengaktivasi atau menekan fungsi seluler sel yang dibutuhkan untuk
beradaptasi dengan perubahan ini, yang sudah terjadi dalam sel. Onset aksi ini biasanya sangat
cepat, tetapi efek mekanisme ini juga dapat berfungsi secara dinamis memodulasi program sel
jangka panjang. (1)
Sumber Hormon Seks Steroid
Sumber utama steroid seks yang bersirkulasi adalah gonad, yang bertanggung jawab akan
perbedaan hormonal pria dan wanita. Kadar hormone endogen tidak konstan, kadar hormone
berubah pada masa pubertas dan dengan penuaan reproduksi dan umur. Fluktuasi yang mencolok
terlihat pada estrogen dan progesteron selama menstruasi dan selama kehamilan. Kadar hormon
juga dipengaruhi oleh stres dan berbagai penyakit. Hormon eksogen, misalnya, pil kontrasepsi,
hormone replacement therapy (HRT), steroid anabolik, dan phytoestrogen di lingkungan,
berpengaruh pada kadar hormone seks steroid yang bersirkulasi. Jaringan nonreproduktif juga
dapat mensintesis steroid seks. Testosteron diubah oleh aromatase menjadi 17-estradiol, dan
kemudian dimetabolisme menjadi androgen kuat dihidrotestosteron oleh 5- reduktase. (2)
Sinyal Estrogen
Estrogen menimbulkan efek fisiologisnya melalui dua subtipe reseptor estrogen (ER), ER dan
Er yang termasuk kedalam damili reseptor nucleus dari factor transkripsi yang diaktifkan ligan.

ER terutama diekspresikan dalam jaringan reproduksi, ginjal, tulang, jaringan adiposa putih,
dan hati, sedangkan Er diekspresikan dalam ovarium, prostat, paru-paru, saluran pencernaan,
kandung kemih, sel hematopoietik, dan sistem saraf pusat (SSP). (3)
ER memiliki struktur umum yang mirip dengan anggota lain family reseptor nukleus. N-terminal
domain A/B merupakan wilayah variabel terbanyak dengan < 20% identitas asam amino antara
dua ER dan dapat member aksi subtipe spesifik pada gen target. Regio ini menjadi tempat
activation function-1 (AF-1) yang merupakan ligan independen dan menunjukkan aktivitas
promoter dan sel spesifik. C-domain yang terletak di sentral menjadi tempat domain ikatan
DNA, yang terlibat dalam ikatan DNA dan dimerisasi reseptor. Domain ini sangat kekal pada
ER dan Er dengan identitas asam amino95%. D-domain disebut sebagai domain hinge dengan
konservasi rendah pada ER dan Er (30%). Domain ini mengandung sinyal lokalisasi nukleus.
C-terminal E-domain merupakan domain ikatan ligan (LBD) dan kedua subtype dengan
konservasi 59% di region ini. LBD mengandung AF-2 yang hormone dependen dan bertanggung
jawab untuk ikatan ligan dan dimerisasi reseptor. F-domain memiliki < 20% identitas asam
amino pada dua subtipe ER dan fungsi domain belum terdefinisi. (3)
Estrogen fisiologis utama adalah 17-estradiol (E2) yang memiliki afinitas yang sama pada
kedua ER. Selain itu, ER diaktifkan oleh berbagai ligan termasuk modulator ER selektif seperti
raloxifene dan tamoxifen, ER-selektif agonis propil-pyrazole-triol (PPT) dan ER-selektif
agonis diarylpropionitrile, dan banyak senyawa lainnya. Seperti reseptor nucleus lainnya, ikatan
ligan ER bertindak sebagai dimer untuk mengatur aktivasi transkripsi. Aktivitas penuh
transkripsi ER dimediasi melalui aksi sinergis antara dua domain aktivasi, AF-1 dan AF-2. (3)
The sinyal estrogen klasik terjadi melalui ikatan langsung dimer ER ke elemen responsif
estrogen (ER Es) di daerah regulasi gen target estrogen diikuti aktivasi mesin transkripsi pada
daerah awal transkripsi. Estrogen juga memodulasi ekspresi gen dengan mekanisme kedua di
mana ER berinteraksi dengan faktor-faktor transkripsi lain, seperti activating protein-1 dan
stimulating protein-1, melalui proses yang disebut faktor transkripsi cross talk. Estrogen juga
dapat menimbulkan efek melalui mekanisme non-genomik, yang melibatkan aktivasi kaskade
sinyal hilir seperti protein kinase A, protein kinase C, dan mitogen-activated protein (MAP)
kinase melalui membrane lokal ER. (3)
Saat ini, G protein-coupled receptor (GPR) 30 dalam membran sel dilaporkan memediasi
nongenomic dan sinyal estrogen yang cepat. GPR30 secara struktural tidak terkait dengan ER
dan ER dan efek cepat dari stimulasi reseptor ini termasuk pelepasan Ca2+ intraseluler dan
aktivasi berikutnya kalsium-kalmodulin-dependen kinase atau aktivasi MAP kinase dan jalur
phosphoinositide 3-kinase. (3)

Efek ERa, ERb, and aromatase knockout (ArKO) pada metabolism wanita dan pria. Central
nervous system (CNS), white adipose tissue (WAT), ND, no difference; HFD, high-fat diet; TG,
triglycerides. (3)

Kontrol estrogenic pada homeostasis glukosa dengan aksi regulatori pada CNS, sel , otot, hati,
dan adiposit (3)

Sintesis, Regulasi dan Fungsi Hormon Seks

Sintesis Hormon Seks (4) (5) (6) (7)
Aksis Hipotalamus-Pituitari-Gonadal (HPG)
Sintesis hormone seks dikontrol oleh pelepasan pulsatil hipotalamik gonadotropin-releasing
hormone (GnRH). Pada kelenjar pituitary, GnRH menstimulasi pelepasan luteneizing hormone
(LH) dan follicle stimulating hormone (FSH) ke sirkulasi general. LH kemudian berikatan
dengan sel targetnya, sel teka, dan meniingkatkan ekspresi steroidogenic acute regulatory
protein (StAR). StAR akan mempromosikan transfer kolesterol ke dalam membrane mitokondria
dan menginisiasi steroidogenesis. Hal ini merupakan langkah steroidogenesis yang dibatasi kadar
pada semua jaringan. Pada bagian dalam membrane mitokondria, kolesterol dikonversi menjadi
pregnenolon oleh aksi P450scc.
Sintesis Androgen
Meskipun androgen secara tipikal dianggap sebagai hormone pria, androgen juga mempunyai
peranan fisiologis penting pada wanita. Androgen aktif dibuat dari precursor yang bersirkulasi
pada jaringan target mereka, dimana mereka beraksi dan dimetabolisasi. Precursor androgen
yang ada pada wanita diantaranya: DHEA sulfat (DHEAS), diproduksi oleh zona retikularis
kelenjar adrenal; DHEA, diproduksi oleh zona retikularis, sel teka ovarium, dan di perifer dari
DHEAS yang bersirkulasi; dan androstenedione, diproduksi oleh zona fasikulata kelenjar
adrenal, stroma ovarium dan di perifer dari DHEA yang bersirkulasi. Sekitar 50% testosterone
pada wanita dihasilkan dari molekul precursor yang bersirkulasi, dengan setengah lainnya
disintesis dalam zona retikularis dan stroma ovarium. DHT juga diproduksi pada wanita, tetapi
bersirkulasi dalam konsentrasi rendah dalam serum dan diproduksi missal dalam jaringan target
perifer. Testosterone, tetapi bukan DHT, dikonversi menjadi estradiol oleh aksi aromatase
(P450aro) pada beberapa jaringan perifer, dan dapat menjadi sumber estrogen penting pada
wanita menopause.
Sintesis Estrogen
Estrogen merupakan kelas hormone steroid yang mengontrol perkembangan dan memelihara
karakteristik seksual wanita. Sintesis estrogen glandular terjadi di sel granulos dan sel teka
ovarium, begitu juga dengan korpus luteum. Sel granulose distimulasi oleh L untuk
menghasilkan pregnenolon. Pregnenolon berdifusi keluar dari sel ini mendekati sel teka. Sel teka
mengekspresikan 17, 20-lyase dan 3-HSD, yang memediasi konversi pregnenolon menjadi
androstenedion melalui DHEA. Mayoritas androstenedion kembali ke sel granulose dan
dikonversi menjadi estrone oleh aromatase, yang kemudian dikonversi menjadi estradiol oleh
17-HSD. Ekspresi aromatase dan 17-HSD dikontrol oelh stimulasi FSH. Pada sintesis
ekatraglandular, aromatase diekspresikan pada situs non-gonadal dan memfasilitasi aromatisasi
perifer androgen menjadi estron. Sel-sel lemak meningkatkan estrogen serum dengan mengubah

androgen menjadi estron. Tulang mengkonversi testosterone menjadi estrogen local untuk
membantu mematangkan epifise.
Sintesis Progestin
Progesterone disintesis dari pregnenolon oleh aksi 3-HSD dalam korpus luteum, dan oleh
plasenta pada saat hamil; sama halnya oleh adrenal, sebagai tahap dalam sintesis androgen dan
mineralokortikoid. Aksinya terutama dimediasi oleh reseptor progesterone intraseluler, yang
jumlahnya meningkat dengan adanya estrogen. Produk sintesis hormone bervariasi dengan siklus
mentruasi; estradiol merupakan produk utama selama maturasi folikuler, sedangka progesterone
merupakan produk utama pada fase luteal setelah ovulasi.

Regulasi Hormon Seks (8) (9) (10)

Aksis HPG dan umpan balik hormonal pada wanita
Regulasi hormonal pada wanita lebih rumit dibandingkan pada laki-laki karena efek umpan balik
hormon yang berbeda bervariasi sesuai tahap siklus menstruasi. GnRH dilepaskan oleh
hipotalamus sehingga hipofisis anterior mengeluarkan LH dan FSH. Umpan balik dari sel teka

terjadi melalui pelepasan progestin, sedangkan umpan balik dari sel granulosa terjadi melalui
pelepasan inhibin dan estradiol; progesteron dan estradiol juga dilepas oleh korpus luteum pada
fase paska ovulasi dari siklus menstruasi. Inhibin selalu menghambat pelepasan FSH dari
hipofisis anterior. Estradiol dan progesteron dapat memiliki aksi stimulator ataupun inhibitor,
tergantung pada tahap siklus menstruasi:

Fase paska ovulasi: Sejumlah besar progesteron dan estrogen dilepaskan oleh korpus
luteum dan menghambat pelepasan LH dan FSH
Fase luteal akhir: kadar FSH dan LH mulai naik merespon regresi korpus luteum dan
penurunan estrogen dan progesteron, yang mengakibatkan perekrutan folikel baru.
Fase pertumbuhan folikuler: folikel yang tumbuh kemudian mulai melepaskan estrogen
dalam jumlah yang meningkat, yang memiliki efek penghambatan ringan pada pelepasan
LH dan FSH
Lonjakan preovulasi: LH dan FSH meningkat secara tiba-tiba untuk persiapan ovulasi;
tidak jelas persis bagaimana hal ini terjadi, tapi diperkirakan bahwa peralihan dari
penghambatan menjadi rangsangan merupakan hasil kenaikan lanjutan produksi estradiol
ataupun konsekuensi dari sekresi progesteron folikel baru.

Efek Hormon Seks

Estrogen (5) (11) (12)
Estrogen memiliki berbagai efek baik pada organ seksual maupun beragam jaringan target.
Meskipun estrogen memainkan peran yang berbeda pada laki-laki normal dan fisiologi wanita,
pada beberapa kasus estrogen memiliki kegiatan yang mirip pada keduanya.

Karakteristik seksual wanita: estrogen mempromosikan perkembangan jaringan payudara dan

pertumbuhan serta diferensiasi organ seksual. Ekspresi estrogen bertanggung jawab pada
karakteristik seksual primer dan sekunder wanita. Estradiol mempromosikan proliferasi sel epitel
di endometrium rahim dan kelenjar susu payudara. Dengan tidak adanya progesteron, penebalan
endometrium akan berlanjut tanpa oposisi, berpotensi menyebabkan hiperplasia endometrium
dan kanker. Paparan tinggi estadiol juga telah terbukti meningkatkan risiko kanker payudara
tertentu.
Homeostasis energi dan metabolisme: defisiensi estrogen dapat menyebabkan berkembangnya
sindrom metabolik. Defisiensi estrogen dikaitkan dengan peningkatan volume sel adiposa dan
pertumbuhan bantalan lemak perifer.
Pencegahan kelemahan tulang: estrogen bekerja pada osteoblas dan osteoklas untuk mengurangi
resorpsi tulang melalui: (1) meningkatkan ekspresi faktor pada osteoblas yang mempromosikan
apoptosis osteoklas; (2) meningkatkan ekspresi osteoprotegrin dan menurunkan sinyal ligan
RANK-RANK. Menopause diduga menyebabkan peningkatan risiko osteoporosis.
Vasoproteksi: estrogen dapat menurunkan risiko aterogenesis pada laki-laki dan perempuan.
Studi kasus menunjukkan aterosklerosis dini pada pria dengan defisiensi aromatase. Penelitian
pada hewan menunjukkan peran estrogen dalam mencegah pembentukan plak aterosklerotik
baru, tetapi peran ini belum dibuktikan pada manusia.
Androgen (13) (14) (15)
Testosteron, bersama dengan dihidrotestosteron, bertanggung jawab dalam pengembangan
karakteristik seksual primer dan sekunder pria. Pada wanita, hiperandrogenisme dapat
mengakibatkan ekspresi menyimpang dari karakteristik seksual pria; Namun, aktivitas androgen
pada tingkat tertentu juga diperlukan untuk fisiologi wanita normal.
Karakteristik seksual pria: testosteron mempromosikan perkembangan organ seksual pria serta
karakteristik seksual sekunder Hiperandrogenisme pada wanita menyebabkan hirsutism,
merupakan pertumbuhan berlebihan dari rambut tubuh di daerah yang terkait dengan
pertumbuhan pola pria seperti dagu dan atas bibir.
Mood, dorongan seksual dan hasrat: testosteron memiliki efek stimulasi pada libido pria dan
wanita. Pada wanita dengan insufisiensi adrenal dan tingkat androgen rendah, penggantian
dengan DHEA meningkatkan energi dan meningkatkan libido dan pikiran seksual.
Pembentukan tulang: testosteron diduga meningkatkan ketebalan tulang dan pembentukan tulang
periosteal. Efek testosteron pada tulang, melalui aromatisasi ke estrogen, meningkatkan kekuatan
tulang pada pria disbanding wanita. Testosteron meningkatkan kepadatan mineral tulang pada
wanita dengan hipopituitarisme tapi ini mungkin karena efek dari aromatisasi estrogen.

Metabolisme: testosteron memiliki peran penting dalam metabolisme dan deposisi otot.
Testosteron meningkatkan tingkat metabolisme basal dan massa otot. Pada wanita dengan
hipopituitarisme, suplementasi testosteron meningkatkan massa bebas lemak dan otot.
Eritropoiesis: testosteron mempromosikan pembentukan sel darah merah dan mencegah anemia.
Mengganti testosteron pada laki-laki dengan hipogonadisme meningkatkan massa sel darah
merah. Rendahnya tingkat testosteron pada wanita yang lebih tua dapat meningkatkan risiko
anemia.
Prekursor estrogen: testosteron dan androstenedion dapat diaromatisasi untuk membentuk
estrogen. Pada pria, aromatisasi perifer testosteron memainkan peran penting dalam produksi
estrogen pada tulang dan saluran reproduksi, di mana ia memainkan peran penting dalam
fisiologi normal. Pada wanita pascamenopause, aromatisasi androgen yang bersirkulasi
merupakan sumber penting estrogen dan dapat membantu memperbaiki beberapa konsekuensi
dari menopause.
Progesteron (16) (17)
Progesteron memiliki beberapa peran pada wanita. Progesteron disekresikan oleh sel-sel folikel
ovarium sebelum ovulasi, juga disekresi dalam jumlah besar oleh korpus luteum, yang terbentuk
dari sel granulosa folikel setelah ovulasi. Korpus luteum akan tumbuh selama 10-12 hari dan
kemudian regresi jika tidak terjadi pembuahan, jika pembuahan terjadi, korpus luteum
dipertahankan selama 2-3 bulan pertama kehamilan.
Progesteron memiliki beberapa aksi penting dalam siklus reproduksi wanita normal:

Menyiapkan rahim untuk kehamilan dengan mengubah endometrium dari proliferasi ke

sekresi.
Penarikan progesteron jika tidak ada kehamilan yang menyebabkan peluruhan
terorganisir (menstruasi)
Membantu mediasi respon seksual di otak.

Setelah pembuahan, progesteron:

Mengatur pembuluh darah endometrium dalam mempersiapkan implantasi

Meningkatkan pencernaan enzimatik zona pelusida untuk memungkinkan oosit
berimplantasi ke dalam dinding rahim
Menghambat kontraksi miometrium uterus (lapisan otot polos) dan melawan efek
oksitosin pada kontraktilitas
Meningkatkan pertumbuhan lobuloalveolar di payudara untuk mempersiapkan laktasi,
tetapi menekan sintesis protein susu premature sebelum partus

Beberapa efek progesteron berhubungan dengan kemampuannya sebagai antagonis estrogen

dengan mengurangi ekspresi reseptor estrogen, misalnya kemampuan progesteron untuk

menghambat proliferasi endometrium dimediasi estrogen. Progesteron juga memiliki efek poten
sebagai antagonis reseptor mineralokortikoid, mengurangi retensi natrium jika ada, dan
meningkatkan retensi natrium ketika progesteron ditarik.