Vitamin D Binding Protein Gene Polimorfisme dan

D Tingkat Vitamin dasar sebagai Prediktor Antiviral

Respon kronis Hepatitis C
Kekurangan vitamin D tampaknya untuk memprediksi pencapaian berhasil dari
virus berkelanjutan
response ( SVR ) setelah pengobatan antivirus pada virus hepatitis C ( HCV ) sulit
- to-treat geno jenis . Mengikat protein Vitamin D ( GC ) polimorfisme gen yang diketahui
mempengaruhi vita min tingkat D . Penelitian ini dilakukan untuk menilai apakah interaksi antara
basal
beredar vitamin D dan polimorfisme GC memainkan peran dalam mempengaruhi
tingkat
tanggapan antivirus pada pasien yang terkena hepatitis C kronis Secara
keseluruhan, 206 pasien HCV
diobati dengan terapi kombinasi pegylated ( PEG ) - interferon plus ribavirin yang
ret rospectively dievaluasi . GC rs7041 G
>
T , GC rs4588 C
>
A , dan IL - 28B rs12979860 C
>
T
polimorfisme genotyped . Frekuensi GC rs7041 G
>
T dan rs4588 C
>
Sebuah poli morphisms adalah : G / G
5

64 ( 31,1 % ) , G / T
5
100 ( 48,5 % ) , T / T
5
42 ( 20,4 % ) dan C / C
5
108 ( 52,4 % ) , C / A
5
84 ( 40,8 % ) , A / A
5
14 ( 6,8 % ) . Pasien dibagi menjadi mereka membawaing
3 alel utama ( wildtype [ WT ]
1
: G-C/G-C , G-C/T-C , G-C/G-A , N
5
100 ) dan
tersisa ( WT
2
: G-C/T-A , T-A/T-C , T-A/T-A , T-C/T-C , N
5
106 ) . Empat kelompok yang
diidentifikasi : vitamin D
20 ng / mL dan WT
2
, Vitamin D
20 dan WT
1

, Vitamin D
>
20
dan WT
2
, Vitamin D
>
20 dan WT
1
. Dalam sulit - untuk-mengobati HCV genotipe proporsi
pasien mencapai SVR secara signifikan meningkat dengan tren linear dari
pertama sampai
Kelompok terakhir : 6/25 ( 24,0 % ) , 9/24 ( 37,5 % ) , 12/ 29 ( 41,4 % ) , 19/29
( 65,5 % ) (
P
5
0,003 ) . di
analisis multivariat , memiliki basal vitamin D
>
20 ng / mL ditambah pengangkutan GC WT
1
ditemukan menjadi prediktor independen SVR ( rasio odds 4,52 ,
P
5
0,015 ) .
kesimpulan sion
: Dalam genotipe HCV yang sulit diobati , pretreatment simultan serum yang
normal vita -

min D tingkat dan pengangkutan GC - globulin WT isoform sangat memprediksi

pencapaian SVR setelah PEG - interferon plus terapi antiviral ribavirin .
(H
EPATOLOGY
2012; 56:1641-1650 )
N
ew virus hepatitis C langsung (HCV) protease
inhibitor (boceprevir dan telaprevir) memiliki
baru ini telah diperkenalkan untuk digunakan dalam
kombinasi dengan pegylated (PEG)-interferon dan
ribavirin dalam pengobatan hepatitis C kronis
1,2
Terapi antivirus tiga dikaitkan dengan signifikanKenaikan tidak bisa di respon virus berkelanjutan (SVR) di
pasien yang terinfeksi HCV genotipe 1. Namun demikian,
kebutuhan interferon kepekaan, yang sering rendah
tolerabilitas, dan terjadinya beberapa obat-tointeraksi obat mungkin akan membatasi penggunaan ini
molekul untuk populasi yang dipilih.
3
Oleh karena itu, membayarprediktor pretreatment mampu SVR standar
Terapi akan berguna untuk memilih nai

ve pasien dalam
siapa efek samping dan biaya terapi tiga bisa
dihindari tanpa mengurangi tingkat SVR
prestasi.

Beberapa prediktor keberhasilan pengobatan kronis

hepatitis C telah diidentifikasi.
4,5
Faktor-faktor yang berhubungan dengan
virus tampaknya hati-hati ditandai: infeksi
oleh genotipe HCV 2-3 menganugerahkan POSSI - jauh lebih besar
bility dari pengobatan yang berhasil daripada infeksi oleh geno tipe 1 dan 4 ; prediktor lainnya adalah virus HCV basal
beban dan variabilitas genetik HCV . tuan prediktor
yang diklasifikasikan ke dalam genetik dan nongenetik . antara
yang terakhir , yang lebih tinggi dari peradangan hati dan
fibrosis dan serum yang lebih rendah nilai kolesterol muncul
memiliki peran utama .
4,6
Di antara yang pertama,
penentu genetik utama clearance HCV telah
diidentifikasi dalam interleukin 28B ( IL - 28B ) polimorfisme
phisms .
7,8
Yang memiliki rs12979860 IL - 28B C / C ge notype menganugerahkan keuntungan yang lebih besar untuk clearance HCV
dengan terapi standar daripada pengangkutan satu atau dua
Alel T .
7
Konsentrasi serum vitamin D sudah sangat
baru-baru ini diusulkan sebagai prediktor novel HCV yang jelas Ance . Pada pasien dengan genotipe 1 hepatitis kronis
C , di bawah standar PEG - interferon plus ribavirin

pengobatan , serum basal vitamin 25 - hidroksilasi D

Konsentrasi ditemukan menjadi independen pra dictor dari pemberantasan virus .
9
Selain itu , basal yang normal
nilai vitamin D dikaitkan dengan lebih baik antivi respon terhadap terapi ral daripada kehadiran vitamin
Kekurangan D pada pasien dengan sama IL -28B geno ketik .
10
Akhirnya , suplemen vitamin D adalah asosiasidiasosiasikan dengan tingkat peningkatan SVR pada pasien dengan
Genotipe HCV 1 hepatitis kronis .
11
Berdasarkan sev laporan terbaru eral ,
12
vitamin D tampaknya memiliki
efek kekebalan modulator penting yang mungkin
menjelaskan pengamatan ini .
Beberapa faktor yang terlibat dalam mengatur vitamin
D tingkat dan aktivitas .
13
GC - globulin adalah serum utama
vitamin D mengikat protein ; itu adalah polimorfik dan
dicirikan oleh populasi Kaukasia besar variabel kemampuan pada dua lokus ( rs7041 dan rs4588 ) . kereta
dari alel minor telah dikaitkan dengan penurunan CIR -

culating kadar vitamin D .

14
Pengaruh ini
polimorfisme pada tingkat vitamin D pada pasien dengan
hepatitis C kronis dan pada tingkat antivirus
respon terhadap terapi standar untuk infeksi ini memiliki
pernah diselidiki .
Penelitian ini dilakukan untuk menilai apakah
interaksi antara basal beredar vitamin D dan
polimorfisme transporter -nya ( D sumbu vitamin )
memainkan peran dalam mempengaruhi tingkat antivirus
respon pada pasien yang terkena hepatitis C kronis
Pasien dan Metode
Pasien .
Populasi penelitian termasuk total
206 berturut-turut , pengobatan - nai

ve hepatitis C Kaukasia
pasien yang retrospektif dievaluasi . semua
pasien menerima pengobatan antivirus pada salah satu dari tiga
pusat-pusat akademik di Italia utara ( Hati Medis
Transplantasi Unit University of Udine [ N

71 , 34,5 % ] , Departemen Gastroenterologi dari

Universitas Verona [ N

88 , 42,7 % ] , dan
Departemen Clinical and Experimental Medicine ,

University of Piemonte Orientale di Novara [ ( N

47 ,
22,8 % ] ) dari September 2005 sampai Oktober 2009.
Infeksi hepatitis C kronis didefinisikan oleh pres ence antibodi C virus antihepatitis , HCV serum
RNA positif , dan elevasi persisten dari alanin
aminotransferase ( ALT ) selama minimal 6 bulan . Di samping tion , 142 pasien telah memiliki biopsi hati dilakukan
dalam 6 bulan sebelum dimulainya antivirus
terapi. Kriteria eksklusi adalah : hati dekompensasi
sirosis ( skor Child - Pugh
>
6 ) , kehadiran HEPA karsinoma tocellular ( HCC ) , koinfeksi HIV , HBV
koinfeksi , penyakit hati autoimun , hati genetik dis kemudahan ( yaitu , penyakit Wilson , hemochromatosis ) , concom penggunaan itant obat yang dikenal untuk mempengaruhi serum vitamin D
konsentrasi , dan penggunaan narkoba suntikan aktif . itu
karakteristik klinis dan demografis utama
populasi yang diteliti dilaporkan dalam Tabel 1 . Penelitian
dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip Declaration dari Helsinki dan disetujui oleh rumah sakit
Institutional Review Board dan Komite Etik . semua
pasien menandatangani informed consent tertulis kepada par berperan serta dalam penelitian. Variabel berikut adalah
direkam sebelum pengobatan : umur, jenis kelamin , berat badan ,
tinggi dan indeks massa tubuh ( BMI ) , dihitung berdasarkan

dasar berat badan dalam kilogram dan tinggi dalam

meter . Asupan alkohol dievaluasi dengan pertanyaan naire dan diukur dalam gram per hari . semalam
puasa sampel darah diambil untuk menentukan basistes darah line, termasuk RNA HCV kuantifikasi ,
menggunakan real-time polymerase chain reaction ( PCR ) ( Taq Man, Roche , Basel , Swiss ) , dan genotipe HCV ,
dideteksi dengan menggunakan kit InnoLipa genotip ( Innoge netics , Zwijndrecht , Belgia ) . Secara keseluruhan, 119 sehat
donor darah digunakan sebagai kontrol . Mereka adalah 73
laki-laki ( 61,3 % ) dengan rata-rata berusia 50 tahun (kisaran
25-65 ) dan dengan BMI rata-rata 24 (kisaran 18-33 )
kg / m
2
. Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati antara
pasien dan kontrol gender (
P

0,084 ) , usia (
P

0,944 ) , atau BMI (

P

0.112 ) .
Vitamin D Assay .
Sampel darah untuk pretreatment
206 pasien dan standar 8 jam puasa darah

sampel untuk 119 kontrol dikumpulkan , dipisahkan ,

dan disimpan di
80
C sampai digunakan . Untuk mengukur 25 - OH
kadar serum vitamin D vitamin DiaSorin 25 - OH
D chemoluminescent immunoassay pada Liaison auto analyzer matic ( DiaSorin , Stillwater , MN ) digunakan .
Biologi Molekuler .
Genotip untuk IL - 28B
rs12979860 C / T , untuk GC rs7041 T / G ( Asp432Glu ) ,
dan GC rs4588 C / A ( Thr436Lys ) polimorfisme
dilakukan oleh PCR berbasis fragmen restriksi
panjang uji polimorfisme . Genomic DNA
diekstraksi dari sampel darah seluruh dengan cara
Mini darah QIAamp DNA kit ( Qiagen , Milan , Italia )
sesuai dengan instruksi dari pabriknya . Untuk IL 28B rs12979860 C / T produk 145 - basepair ( bp ) adalah
diperoleh dengan primer maju 5
0
- GCCTGTCGT
GTACTGAACCA - 3
0
dan primer mundur 5
0
AGGCTCAGGGTCAATCACAG - 3
0
. Untuk GC rs7041

T / G dan GC rs4588 C / A polimorfisme 125 bp

amplikon diperoleh dengan 5
0
- TGGTTTTTCA GACTGGCAGA - 3
0
maju dan 5
0
- GGAGGTGAG
TTTATGGAACAGC - 3
0
reverse primer . semua PCR
amplifikasi dilakukan dalam total volume
10
l
L. Sampel yang mengandung 10 ng DNA genom
menjadi sasaran 40 siklus denaturasi ( 95
C untuk
30 detik ) , anil ( 60
C selama 30 detik ) , dan perpanjangan
( 72
C selama 30 detik ) menggunakan Techne TC - 5000 termal
pengendara sepeda . Dalam volume total 20
l
L , DNA diamplifikasi
( 10
l
L ) yang dicerna semalam dengan 2 unit pembatasan -

endonuklease tion menggunakan buffer dan suhu

direkomendasikan oleh produsen . Hpy166II pembatasan tion endonuklease digunakan untuk IL - 28B rs12979860 C /
T , HaeIII untuk GC rs 7041 T / G , dan BtgI untuk GC
rs4588 C / A polimorfisme ( semua endonuklease dari
New England Biolabs , Hitchin , UK ) . Pembatasan
fragmen yang 135

10 bp untuk alel C dan

105

30

10 bp untuk alel T dari IL - 28B

rs12979860 , 125 bp untuk alel T dan 89

36 untuk
G alel rs7041 GC , 125 bp untuk alel A
dan 71

54 bp untuk alel C dari rs4588 GC . itu

fragmen diselesaikan dengan elektroforesis pada 3,5 %
gel agarosa setelah pewarnaan dengan etidium bromida . Hap lotype rekonstruksi dari pasien genotipe dan
Perhitungan diplotype bertahap tereka dilakukan
dengan cara ARLEQUIN terintegrasi software
paket untuk genetika populasi . Atas dasar tersebut
diplotypes diperoleh dan dengan mempertimbangkan num -

ber alel utama hadir dalam dua lokus yang diteliti ,

pasien dibagi menjadi dua kelompok : WT

dicatat oleh mereka yang membawa tiga atau empat besar alLeles ( G-C/G-C , G-C/T-C , G-C/G-A , N

100 ) dan
WT
dicatat dengan pasien yang tersisa ( G - C /
T - A , T-A/T-C , T-A/T-A , T-C/T-C , N

106 ) . ini
kategorisasi lebih mampu membedakan
pasien dengan nilai vitamin D rendah atau normal.
Histologi .
Sebagaimana disebutkan di atas , 142 dari 206
pasien ( 68,9 % ) menjalani biopsi hati sebelum starting terapi . Grade dan stage diberi skor sesuai dengan
sistem Ishak .
15
Antiviral Therapy Jadwal dan Hasil .
semua
pasien diobati dengan terapi kombinasi
PEG - interferon plus ribavirin . Secara keseluruhan, 145 pasien
( 70,4 % ) menerima pegylated interferon
sebuah
- 2b ( Peg - Intron ,
Schering -Plough ) dengan dosis 1,5

l
g / kg per minggu ,
dan 61 pasien ( 29,6 % ) menerima pegylated interferon
sebuah
2a ( Pegasys , Roche ) , dengan dosis 180
l
g per minggu . di
pasien yang terinfeksi HCV genotipe 1 , 4 , dan 5 , riba Virin (baik Rebetol , Schering -Plough , atau Copegus ,
Roche ) diberikan sesuai dengan berat badan
( 1.000 mg / hari untuk pasien dengan berat
<
75 kg , 1200 mg / d
untuk
75 kg ) ; dalam kasus infeksi oleh genotipe 2 dan
3 , sebuah ribavirin dosis datar dari 800 mg / d digunakan . Dura - The
tion terapi adalah 48 minggu untuk genotipe 1 , 4 , dan 5
dan 24 minggu untuk genotipe 2 dan 3 . Definisi
virus respon cepat ( RVR ) , virus respon awal yang lengkap
( cEVR ) , akhir pengobatan respon virus ( EOT ) , SVR ,
kambuh atau tidak menanggapi dibuat sesuai dengan
Asosiasi Amerika untuk Studi Penyakit Hati
( AASLD ) diterima pedoman .
1
Analisis Statistik .
Analisis statistik data
dilakukan dengan menggunakan BMDP dinamis statistik

paket perangkat lunak 7.0 ( Solusi statistik , Cork , Ire tanah ) . Variabel kontinyu disajikan sebagai median
( range) dan variabel kategori sebagai frekuensi ( % ) .
Hubungan antara variabel kategori yang
dievaluasi dengan menggunakan Pearson chi -squared test dan , ketika
sesuai , uji chi - kuadrat untuk trend linear . itu
chi - kuadrat uji G '' Goodness of Fit '' dipekerjakan untuk
memverifikasi apakah proporsi polimorfisme genetik
phisms dibagikan sesuai dengan Hardy Persamaan Weinberg . Analisis regresi logistik bertahap
dengan pendekatan maju dilakukan untuk mengidentifikasi di prediktor tergantung dari SVR dan nonresponse .
hasil
Viral Response .
RVR dicapai oleh 103 pasien
( 50,0 % ) , cEVR oleh 150 ( 72,8 % ) , EOT oleh 157
( 76,2 % ) , dan SVR dengan 131 ( 63,6 % ) pasien . Asosiasi- The
ciation antara pencapaian SVR dan utama
variabel klinis dan demografi diketahui pengaruh
Pemberantasan virus HCV dilaporkan dalam Tabel 2 . Dalam semua
pasien , analisis univariat menunjukkan bahwa tingkat SVR
sangat dipengaruhi oleh genotipe virus , IL - 28B
rs12979860 C / T polimorfisme , serum dasar cho lesterol , dan gamma - glutamyltranspeptidase (
c
GT ) lev els . Dalam genotipe yang sulit diobati , selain promi -the
peran nent diberikan oleh IL - 28B rs12979860 C / T

polimorfisme , tingkat SVR juga sangat Asso diasosiasikan dengan dasar serum HCV RNA dan kolesterol
tingkat .
25 - OH Vitamin D Levels .
Nilai rata-rata
beredar vitamin D adalah 20,7 (kisaran 2,1-59,6 ) ng /
mL . Secara keseluruhan, 111 ( 53,9 % ) pasien mengalami normal (
>
20
ng / mL ) 25 - OH kadar vitamin D serum , sedangkan
sisanya 95 ( 46,1 % ) pasien memiliki vitamin D defi siensi (
20 ng / mL ) . Subyek kontrol memiliki median
nilai serum vitamin D dari 28,4 (kisaran 9,5-54,8 ) ng /
mL . Kadar vitamin D rendah (
20 ng / mL ) yang terdeteksi
di 95/206 pasien dengan hepatitis C kronis dan 17 /
119 subyek kontrol (
P
<
0,0001 ) . Vitamin yang sangat rendah
Tingkat D (
10 ng / mL ) terdeteksi pada 32/206
pasien dengan hepatitis C kronis dan dalam 1/ 119 Kendali
subyek (
P
<
0,0001 ) .

GC - Globulin Polimorfisme .
Pada pasien dengan
hepatitis C kronis frekuensi genotipe berikut
terdeteksi : rs7041 G
>
T polimorfisme G / G

64
( 31,1 % ) , G / T

100 ( 48,5 % ) , T / T

42 ( 20,4 % ) ;
rs4588 C
>
Sebuah polimorfisme C / C

108 ( 52,4 % ) , C /
A

84 ( 40,8 % ) , A / A

14 ( 6,8 % ) . Berkorespondensi - The

ing frekuensi alel adalah : rs7041 G
>
T polimorfisme
phism G

0,553 dan T

0.447 ; rs4588 C
>
Sebuah poli morphism C

0,728 dan A

0.272 . genotipe
frekuensi untuk kedua lokus tidak ditemukan berbeda dari
apa yang diharapkan dari Hardy - Weinberg equilib persamaan rium (
P
>
0,5 untuk keduanya) . Frekuensi di
kontrol adalah : rs7041 G
>
T polimorfisme G / G

40
( 33,6 % ) , G / T

65 ( 54,6 % ) , T / T

14 ( 11,8 % ) ;
rs4588 C
>

Sebuah polimorfisme C / C

59 ( 49,6 % ) , C / A

57 ( 47,9% ) , A / A

3 ( 2,5 % ) . The sesuai

frekuensi alel adalah : rs7041 G
>
T polimorfisme G

0,61 dan T

0,39 ; rs4588 C
>
Sebuah polimorfisme C

0,74 dan A

0.26 . Mengadopsi model yang dominan

untuk alel utama , pasien ditemukan membawa
alel minor dari kedua lokus lebih sering daripada con controls , meskipun dengan tingkat rendah signifikansi ( rs7041 :
42/206 vs 14/119 ,
P

0,047 ; rs4588 : 14/206 ver sus 3/119 ,

0.095 ) . Frekuensi haplotipe di

pasien : G - C

55,1 % , T - A

26,9 % , T - C

17,7 % dan G - A

0,3 % . Frekuensi Diplotype adalah :

G-C/G-C

63 ( 30,5 % ) , G-C/T-A

64 ( 31,1 % ) , G C/T-C

36 ( 17,5 % ) , T-A/T-C

19 ( 9,2 % ) , T-A/TA

14 ( 6,8 % ) , T-C/T-C

9 ( 4,4% ) , G-C/G-A

1
( 0,5 % ) . Tabel 3 menggambarkan hubungan antara
parameter klinis dan demografi dan GC - globulin
diplotypes . Pengangkutan WT

diplotype adalah
terkait pada semua pasien dengan kadar vitamin D yang lebih tinggi
dan lebih rendah
c
Nilai serum GT . Faktanya dikonfirmasi
pada pasien yang terinfeksi HCV dengan sulit - untuk-mengobati virus ge notypes ( Tabel 3 ) .
GC - Globulin Polimorfisme , Vitamin D : Rela tionship Dengan SVR dan tidak merespon .
Tabel 4 ilus trates tingkat RVR , cEVR , EOT , dan SVR juga
sebagai response terhadap pengobatan antivirus dalam hubungan
dengan adanya tingkat vitamin D normal dan dengan
pengangkutan WT

diplotype . Sebuah vitamin yang normal

Nilai D terutama prediksi respon di awal
langkah-langkah pengobatan , sedangkan membawa WT

mencelupkan lotype penting dalam menentukan kemudian virus akhir poin dari terapi . Menariknya , kereta dari
WT

diplotype adalah prediksi response to anti pengobatan virus. Menggabungkan D serum vitamin basal lev els dan GC - globulin polimorfisme , empat kelompok yang
diidentifikasi : vitamin D
20 ng / mL dan WT
(N

51 ) , vitamin D
20 ng / mL dan WT

(N

44 ) ,
vitamin D
>
20 ng / mL dan WT
(N

55 ) , vitamin
D
>
20 ng / mL dan WT

(N

56 ) . A lin - signifikan
tren telinga diamati dalam proporsi pasien
mencapai SVR dari pertama sampai kelompok terakhir : 29/51

( 56,9 % ) , 26/44 ( 59,1 % ) , 33/55 ( 60,0 % ) , 43/56

( 76,8 % ,
P

0.038 ) . Sebuah stratifica - linear lebih tinggi

tion terdeteksi pada genotipe HCV yang sulit diobati :
6/25 ( 24,0 % ) , 9/24 ( 37,5 % ) , 12/ 29 ( 41,4 % ) , 19/29
( 65,5 % ,
P

0,003 ) ( Gambar 1 A) .
GC - Globulin , Vitamin D , dan IL - 28B polimorfisme
phisms : Hubungan Dengan SVR dan tidak merespon .
di
pasien membawa IL - 28B C / C genotipe tingkat
Prestasi SVR tidak dipengaruhi oleh GC - globulin
diplotypes . Sebaliknya , pada pasien yang membawa pada
setidaknya satu IL - 28B T alel , WT

memiliki tingkat yang lebih tinggi

SVR dibandingkan dengan WT
. Dengan demikian , menggabungkan IL 28B dan polimorfisme GC - globulin , SVR ditemukan
untuk meningkatkan mulai dari T / * plus WT
(33/ 72,
45,8 % ) , untuk T / * ditambah WT

(38/ 58, 65,5 % ) , ke C / C

ditambah WT

/
(60/ 76, 78,9 % ) (
P
<
0,0001 , Gambar . 1B ) .
Hal yang sama terjadi pada sulit-untuk-mengobati HCV genojenis: T / * plus WT
(8/41, 17,4%), T / * plus WT

(14/34, 30,4%), C / C ditambah WT

/
(24/32, 52,2%)
(
P
<
0,0001, Gambar. 1B). Sebuah stratifikasi yang kuat di antara
kelompok diperoleh secara bersamaan mengevaluasi basal
tingkat vitamin D dan polimorfisme GC-globulin dalam
hubungan dengan IL-28B genotipe. SVR dicapai dalam
14/35 (40,0%) IL-28B T / * genotipe dan vitamin D
20 ng / mL dan WT
, Di 35/64 (54,7%) IL-28B T / *
genotipe dan baik tingkat vitamin D
20 ng / mL atau
GC-globulin WT

diplotype, di 22/31 (71,0%) IL28B T / * genotipe dan tingkat vitamin D

>
20 ng / mL
dan GC-globulin WT

diplotype, di 39/51 (76,5%)

IL-28B rs12979860 C / C genotipe dan salah satu atau kedua
kadar vitamin D
20 ng / mL dan GC-globulin WT
diplotype, di 21/25 (84,0%) IL-28B rs12979860 C / C
genotipe dan vitamin D tingkat
>
20 ng / mL dan GCglobulin WT

diplotype (
P
<
0,0001). Bahkan
stratifikasi linear yang lebih tinggi diamati pada sulit-untuk mengobati HCV genotipe : 3/21 ( 14,3 % ) , 11/37 ( 29,7 % ) ,
8/17 ( 47,1 % ) , 13/20 ( 65,0 % ) , 11/12 ( 91,7 % ) (
P
<
0,0001 , Gambar . 2 ) .
Analisis Multivariat dalam Prediksi SVR
dan tidak merespon .

Tabel 5 menggambarkan demo - main

variabel grafis dan klinis serta IL - 28B poli morphism dalam prediksi response virus untuk
interferon dan ribavirin pengobatan sulit - to-treat
1/4-5 genotipe HCV . Regresi logistik bertahap
Analisis dilakukan untuk memverifikasi apakah
interaksi antara polimorfisme GC - globulin dan
serum vitamin D dapat dianggap independen
prediktor SVR . Variabel yang termasuk adalah mereka pra sented pada Tabel 3 plus GC - globulin polimorfisme
diplotypes dan interaksi mereka dengan serum vitamin D.
Untuk keperluan analisis kedua kelompok Iden tified : pasien dengan serum vitamin D
>
20 ng / mL dan
WT

(N

56 ) dan pasien yang tersisa ( N

150 ) . Selain peran utama yang dimainkan oleh HCV genotipe

jenis dan IL - 28B , interaksi
antara tingkat vitamin D serum dan GC - globulin dip lotypes ditemukan menjadi kuat independen prediksi
tor dari SVR di HCV pasien yang terinfeksi kronis diobati
dengan interferon
sebuah

dan ribavirin ( Tabel 6 ) . Dalam sulit genotipe HCV to-treat nonresponse virus ditemukan
secara independen terkait dengan pengangkutan yang
T alel dari IL - 28B dan dengan kereta
dari WT GC - globulin
diplotypes ( Tabel 6 ) .
diskusi
GC - globulin adalah serum glikosilasi
sebuah
2
- globulin
dengan berat molekul sekitar 58 kDa . amino
urutan asam terdiri dari 458 residu diatur dalam
tiga domain . Tingkat serum rendah telah terdeteksi di
pasien sakit kritis dengan sepsis atau disfungsi organ
dan dengan adanya fibrosis hati yang lebih maju
tahap .
17
Gen GC - globulin terlokalisir pada panjang
lengan kromosom 4 dan milik cluster com berpose dari empat gen termasuk albumin ,
sebuah
- fetoprotein
dan
sebuah
-albumin/afamin . Homologi yang ditandai nu nukleotida dan urutan asam amino di antara pro teins mendukung hipotesis bahwa keempat gen

berasal dari gen leluhur yang unik .

18
Semua empat ini
Gambar . 2 . Tingkat SVR dalam hubungan dengan IL - 28B rs12979860 C / T
polimorfisme , kadar vitamin D (
/
>
20 ng / mL ) , dan GC - globulin
rs7041 G
>
T dan rs4588 C
>
Sebuah polimorfisme ( WT

/
) . pasien
dibagi menjadi lima kelompok : IL - 28B rs12979860 C / C genotipe dan
kadar vitamin D
>
20 ng / mL dan GC - globulin WT

diplotype , IL - 28B
rs12979860 C / C genotipe dan salah satu atau kedua vitamin D tingkat
20
ng / mL dan GC - globulin WT
diplotype , IL - 28B rs12979860 C / T atau T /
Genotipe T dan kadar vitamin D
>

20 ng / mL dan GC - globulin WT

diplotype , IL - 28B rs12979860 C / T atau T / T genotipe dan baik vita tingkat min D
20 ng / mL atau GC - globulin WT
diplotype , IL - 28B
rs12979860 C / T atau T / T genotipe dan tingkat vitamin D
20 ng / mL
dan GC - globulin WT
diplotype . Hasil disajikan dalam semua HCV ge notypes dan terpisah dalam genotipe 1-4-5 dan 2-3 . statistik
Analisis dilakukan dengan menggunakan uji chi-square untuk trend linear .
WT

diplotype : pengangkutan
3 alel utama ( G-C/G-C , G-C/T-C , G - C /
G - A ) , WT
diplotype : pasien yang tersisa ( GC / TA , TA / TC , TA/TA , T-C/T-C ) .
Tabel 5 . Viral nonresponse pada pasien HCV - terinfeksi kronis
Diobati dengan PEG Interferon - dan Ribavirin di Hubungan dengan
Dasar Demografi dan Prediktor Klinis
gen disajikan hampir secara eksklusif dalam hati . A
cukup GC - globulin polimorfisme telah
ditunjukkan pada manusia dan primata awalnya menggunakan
metode elektroforesis .
19
Tiga dominan iso -

formulir telah dijelaskan , yang berasal dari

rekombinasi genetik dari dua polimorfik utama
lokus : the rs7041 G
>
T dan rs4588 C
>
Sebuah transver aksesi . Isoform 1f meliputi T rs7041 dan
rs4588 C haplotype , 1s haplotype G - C , dan
akhirnya isoform 2 meliputi haplotype TA .
Dalam studi ini , sebagaimana telah dilaporkan dalam literatur
mengenai populasi Kaukasia ,
20
G alel
yang rs7041 G
>
T dan C alel dari rs4588 C
>
A
polimorfisme gen GC - globulin yang ditemukan
alel utama . Mengambil terutama mempertimbangkan hap lotype frekuensi , GC -1 adalah bentuk yang lebih sering
ditemukan dibandingkan dengan GC - 1f , sedangkan GC - 2 jauh
kurang sering ; dalam seri kami GC sangat jarang G -A - hap
lotype hadir hanya pada satu pasien . utama
urutan asam amino dari GC - 1s dan isoform GC - 1f
adalah identik , kecuali untuk 416 posisi di mana glu Asam tamic diganti dengan asam aspartat . Di sisi lain

tangan , GC - 1f dan GC - 2 berbeda dengan asam amino tunggal

modifikasi pada posisi 420 ( treonin terhadap lisin ) .
Variasi ini dikaitkan dengan rendah GC - globu lin tingkat sirkulasi .
21
Beberapa penelitian telah dilakukan untuk memastikan
apakah polimorfisme GC - globulin serum mempengaruhi
kadar vitamin D .
14
Ada kesepakatan besar yang
pengangkutan alel utama GC rs7041 G
>
T
dan rs4588 C
>
Sebuah polimorfisme , khususnya
GC - 1s dan isoform GC - 1f , terkait dengan tinggi
serum vitamin D. Untuk menilai pengaruh keseluruhan dari
dua lokus polimorfik GC - globulin pada vitamin D
tingkat , analisis diplotype dilakukan . pasien
dibagi menjadi dua kelompok : yang pertama ( GC - globulin WT

)
terdiri dari mereka yang membawa 3 atau 4 alel utama
rs7041 G
>
T dan rs4588 C
>

Sebuah lokus polimorfik , yang

kedua ( GC - globulin WT
) Terdiri dari tetap ing pasien . Sebuah hubungan yang signifikan terdeteksi
antara pengangkutan WT
diplotype dan pres ence lebih rendah nilai vitamin D .
14
walaupun pasien
ditemukan untuk membawa alel minor dari kedua lokus yang lebih
sering daripada kontrol , tidak ada perbedaan diamati pada
frekuensi diplotype antara kedua kelompok . pada
Sebaliknya , nilai vitamin D yang ditemukan menjadi sangat
lebih rendah pada pasien dengan hepatitis C kronis dibandingkan
dengan subyek kontrol yang cocok , seperti yang dilaporkan .
22
tingkat
fibrosis pada penyakit hati kronis telah ditemukan
penentu yang kuat dari kekurangan vitamin D , karena
implikasi fungsi hati vitamin D metabo LISM .
9
Namun demikian , tidak ada penjelasan yang jelas ada tentang
peran etiologi dari HCV dalam menentukan , bahkan di
adanya fibrosis hati sederhana , penurunan vitamin D lev els . Implikasi langsung dari HCV di campur dalam
jalur selular aktivasi vitamin D telah sup berpose . Meskipun apakah rekan kekurangan vitamin D

atau tidak dengan pengembangan fibrosis yang lebih cepat di hepati - kronis
tis C masih diperdebatkan.
23,24
Dalam penelitian ini tingkat SVR pada semua pasien adalah
ditemukan 63,6 % ; setuju dengan yang dilaporkan
dalam literatur , itu adalah 43,0 % pada sulit-untuk - mengobati dan
85,9 % pada genotipe HCV mudah - to-treat .
25
IL - 28B
rs12979860 C / T polimorfisme dikonfirmasi untuk bermain
peran penting dalam memprediksi tingkat SVR ,
7
inde pendently prediktor terkenal lainnya , seperti
Genotipe HCV , viral load HCV , dan baseline serum
kolesterol . Kebaruan dari penelitian ini berada di
fakta bahwa untuk pertama kalinya penentu vitamin D sumbu
ditemukan sangat mempengaruhi tingkat virus
izin setelah interferon dan ribavirin dalam
pasien dengan infeksi HCV kronis . meskipun serum
kekurangan vitamin D basal tampaknya sangat mempengaruhi
Proses awal yang mengarah ke penurunan viral , genetik menghalangi minants mengatur vitamin D tampaknya memiliki sebuah per konsisten berpengaruh terhadap imunologi vitamin D terkait
mekanisme yang terkait dengan izin HCV . sesuai ingly , hubungan yang kuat ditemukan antara
interaksi antara tingkat vitamin D (
/

>
20 ng / mL )
dan GC - globulin diplotype carriage ( WT

/ WT
)
dan pembersihan HCV genotipe yang sulit diobati .
Pasien yang memiliki kadar vitamin D normal dan membawa ing WT

diplotype mencapai SVR pada 65,5 % dari

kasus ; di sebaliknya , mereka dengan vitamin D defi siensi dan membawa WT
diplotype mencapai SVR
hanya dalam 24,0 % kasus .
Meskipun analisis yang ekstensif telah sebelumnya
dilakukan pada prediktor pencapaian SVR pada pasien
dengan hepatitis C kronis , data yang langka yang hadir dalam
literatur tentang prediksi response untuk antivirus
pengobatan .
4
Dalam penelitian ini sekitar sepertiga dari
pasien yang terinfeksi HCV genotipe yang sulit diobati
yang ditemukan tidak menanggapi interferon ditambah riba Virin terapi . Hasil ini mirip dengan yang sebelumnya
terdeteksi dalam serangkaian besar .
25
Pengangkutan T alel

IL - 28B rs12979860 C / T polimorfisme dikonfirmasi

terkait dengan nonresponse .
26
Menariknya, dalam
penelitian ini , untuk pertama kalinya pengangkutan GC - gumpal ulin WT
diplotype adalah kuat dan mandiri
terkait dengan kondisi nonresponder untuk antivi Terapi ral . Dengan demikian , dapat mendalilkan bahwa kapasitas
dari menginduksi respon positif terhadap terapi antiviral pada
infeksi HCV kronis dapat dipengaruhi oleh pres ence dari kapasitas transportasi vitamin D yang efisien pada gilirannya
pengkondisian bioavailabilitas vitamin D normal. Bahkan ,
vitamin D telah disarankan untuk memiliki sebuah antivirus
efek dalam
in vitro
sys - produksi HCV menular
tem .
27
Kadar vitamin D rendah dikaitkan
in vivo
dengan respon yang buruk terhadap pengobatan antivirus untuk pasien
terkena hepatitis C kronis
9,10,28
Selain perannya sebagai vitamin D transporter , GC - globu lin memiliki sejumlah fungsi lain yang terlibat
dalam modulasi respon inflamasi . pertama ,
GC - globulin memiliki kemampuan untuk mengikat aktin dilepaskan ke

sirkulasi oleh kerusakan sel nekrotik , sehingga pro tecting terhadap disebarluaskan intravaskular coagula tion .
29
Kedua , GC - globulin dapat dikonversi , fol melenguh deglycosylation parsial dioperasikan oleh enzim
dilepaskan oleh sel inflamasi , ke dalam GC - makro fag activating factor ( GC - MAF ) .
30
Akhirnya , GC globulin dapat mengangkut lipid seperti asam arakidonat
dan endotoksin dan dapat mengerahkan imunomodulator fungsi
tion meningkatkan aktivitas chemotactic dari C5a .
31
Secara keseluruhan , fungsi biologis ini bisa menyiratkan
Peran vitamin D - independen GC - globulin polimorfisme
phisms dalam mempengaruhi respon terhadap interferon dalam
pengobatan hepatitis C.
Pada pasien yang terinfeksi sulit-untuk - mengobati HCV geno jenis , mungkin penilaian vitamin D sumbu meningkatkan pretreat prediksi pemerintah antivirus hasil terapi standar ?
Melihat kemungkinan pencapaian SVR , satu
pertama-tama mungkin menunjukkan bahwa GC - globulin evaluasi
tion dapat meningkatkan kekuatan tuan rumah utama genetik
prediktor , IL - 28B rs12979860 C / T polimorfisme . di
Akibatnya, pengangkutan genotipe IL - 28B C / C adalah con menguat untuk memiliki kekuatan besar dalam prediksi dari
hasil positif dari terapi . Menariknya , pada pasien

membawa kurang menguntungkan IL - 28B rs12979860 C / T dan

Genotipe T / T , pengangkutan WT

diplotype adalah
terkait dengan kesempatan dua kali lipat dari SVR di compari anak untuk pengangkutan WT
GC - globulin diplotype
( 41,2% vs 19,5 % ) . Akhirnya , GC - globulin polimorfisme
evaluasi phisms tampaknya menarik dalam iDEN tification dari nonresponders benar untuk pengobatan antivirus
dan karena itu dalam memprediksi pasien cenderung memiliki inter resistensi Feron . Dalam kategori ini pasien , interferon pengobatan antivirus berbasis , meskipun indikasi klinis ,
akan dikaitkan dengan tingkat respon miskin tidak mod ifiable dengan menambahkan agen antivirus baru langsung .
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan . Pertama, menganalisis
hanya subyek Kaukasia Italia utara ; dengan demikian,
Hasil penelitian ini dapat direplikasi dalam etnis lainnya membawa
frekuensi alel yang berbeda untuk rs7041 GC - globulin
dan rs4588 lokus . Kedua , desain penelitian ini adalah ret rospective . Ketiga , hanya vitamin dasar serum D
tekad yang tersedia dan dianalisis ; Selain itu , tidak ada
Tingkat serum GC - globulin diuji karena disimpan se rum yang tersedia hanya pada sebagian kecil pasien .
Sebagai kesimpulan, penelitian genetik IL28B bisa inte parutan dengan studi genetik GC - globulin polimorfisme
phisms untuk lebih mengidentifikasi pasien pretreatment dengan
probabilitas yang lebih tinggi untuk memiliki ketahanan interferon , sebuah con -

dition membatasi keberhasilan penggunaan langsung baru antivi agen ral . Dalam genotipe HCV yang sulit diobati , simul kadar vitamin D serum yang normal pretreatment taneous
dan pengangkutan GC - globulin wildtype isoform
sangat memprediksi pencapaian SVR setelah PEG interferon plus terapi antiviral ribavirin .