BAB 2.

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Skizofrenia
Skizofrenia adalah suatu penyakit psikiatrik yang bersifat kronis dan
menimbulkan ketidakmampuan, dengan prevalensi seluruh dunia kira-kira 1% dan
perkiraan insiden rata-rata pertahun 1 dalam 10.000 orang. 3 Sekitar 90 % pasien
yang mendapat pengobatan untuk skizofrenia berusia antara 15-55 tahun.7
Skizofrenia secara definisi merupakan suatu gangguan yang harus terjadi
sedikitnya selama 6 bulan atau lebih, termasuk sedikitnya selama 1 bulan
mengalami waham, halusinasi, pembicaraan yang kacau, perilaku kacau atau
katatonik atau simtom-simtom negatif. Meskipun tidak dikenali secara formal
sebagai bagian dari kriteria diagnostik untuk skizofrenia, sejumlah studi-studi
melakukan subkatagori terhadap gejala-gejala gangguan ini ke dalam 5 dimensi,
yaitu simtom positif, simtom negatif, simtom kognitif, simtom agresif /
permusuhan dan simtom depresif / ansietas.17
Simtom positif tampaknya merefleksikan suatu ketidaksesuaian dengan
fungsi-fungsi yang normal dan secara tipikal meliputi waham dan halusinasi, juga
termasuk bahasa dan komunikasi yang terdistorsi atau berlebihan (bicara yang
kacau) dan juga dalam perilaku (perilaku yang kacau, perilaku katatonik atau
perilaku agitasi ). Simtom negatif terdiri dari sedikitnya 5 tipe gejala, yaitu afek
yang datar, alogia, avolisi, anhedonia dan perhatian yang terganggu. Dalam
skizofrenia, simtom negatif sering dipertimbangkan sebagai suatu fungsi normal
yang berkurang seperti afek yang tumpul, emotional withdrawal, rapport yang
buruk, pasif dan penarikan sosial. Simtom kognitif skizofrenia mungkin dapat

Universitas Sumatera Utara

dihubungkan dengan

gambaran yang tumpang-tindih dengan simtom-simtom

negatif. Gejala kognitif termasuk secara spesifik kedalam gangguan pikiran

skizofrenia dan kadang-kadang menggunakan bahasa yang aneh, termasuk
inkoheren, asosiasi longgar dan neologisme. Perhatian dan proses informasi yang
terganggu merupakan gangguan kognitif spesifik lain sehubungan dengan
skizofrenia. Simtom agresif dan permusuhan dapat tumpang-tindih dengan
simtom positif tetapi secara spesifik menekankan pada permasalahan dalam
mengontrol impuls. Simtom ini meliputi permusuhan yang jelas, seperti perlakuan
kasar baik secara verbal atau fisik ataupun sampai melakukan penyerangan.
Beberapa simtom juga termasuk seperti perilaku melukai diri sendiri, bunuh diri,
membakar rumah dengan sengaja atau merusakkan milik orang lain. Tipe yang
lain dari ketidakmampuan mengontrol impuls seperti sexual acting out, juga
termasuk kedalam katagori simtom agresif dan permusuhan. Simtom depresif dan
ansietas sering sehubungan dengan skizofrenia, tetapi adanya simtom ini bukan
berarti memenuhi kriteria diagnostik untuk komorbid dengan gangguan ansietas
atau gangguan afektif.17

2.2. Simtom Positif Pada Pasien Skizofenik

Hipotesis dopamin skizofrenia, sebagaimana yang pertama kali didalilkan,
mengemukakan bahwa skizofenia dikarenakan aktivitas dopamin berlebihan di
dalam area limbik otak, khususnya nukleus akumbens, sebagaimana pada stria
terminalis, septum lateral dan tuberkel olfaktori.18
Jalur dopamin mesolimbik diproyeksi dari badan-badan sel dopaminergik
di area tegmental ventral dari batang otak ke terminal akson di area limbik otak,

Universitas Sumatera Utara

seperti nukleus akumbens. Jalur ini telah dipikirkan memiliki peran penting pada
perilaku emosional, khususnya halusinasi pendengaran tapi juga waham dan
gangguan pikiran.17,19
Selama lebih dari 25 tahun, telah diobservasi bahwa gangguan atau obatobat yang meningkatkan dopamin akan mempertinggi atau menghasilkan simtomsimtom positif psikotik dan obat-obat yang menurunkan dopamin akan
menurunkan

atau

menghentikan

simtom

positif.

Observasi

ini

telah

diformulasikan ke teori psikosis yang kadang-kadang disebut sebagai hipotesis

dopamin skizofrenia. Mungkin pemakaian istilah modern yang lebih tepat adalah
hipotesis dopamin mesolimbik dan simtom-simtom positif psikotik, sejak diyakini
bahwa hiperaktivitas spesifiknya dari jalur dopamin khusus ini yang memediasi
simtom positif dari psikosis. Hiperaktivitas dari jalur dopamin mesolimbik secara
hipotetik diperhitungkan untuk simtom positif psikotik, apakah simtom sebagai
bagian dari skizofenia atau psikosis yang diinduksi obat-obatan atau apakah
simtom positif psikotik menyertai mania, depresi, atau demensia.17,19

2.3. Farmakoterapi Pada Simtom Positif Skizofrenia

Obat antipsikotik dapat dibagi ke dalam dua kelompok utama, yaitu antipsikotik
konvensional yang sering disebut juga first-generation antipsycholtics (FGA) atau
dopamine receptor antagonist dan antipsikotik golongan kedua yang sering
disebut juga second-generation antipsychotics (SGA)20-22 atau serotonindopamine antagonist (SDA).20,21 Istilah FGA dan SGA berdasarkan pada teori
bahwa efek antipsikotik dari obat antagonis reseptor dopamin dihasilkan dari
blokade reseptor dopamin tipe 2 (D 2 ) sedangkan pada SGA berbeda, terkait rasio

Universitas Sumatera Utara

blokadenya sebagai antagonis D 2 dan 5-hydroxytryptamine type 2A (5-HT 2A ).

Antagonis reseptor dopamin selanjutnya lagi dapat dibagi dengan yang berpotensi
rendah, sedang dan tinggi terhadap reseptor D 2 dan mempunyai tendensi
menimbulkan efek samping ekstrapiramidal yang lebih besar pula. Sedangkan
obat yang potensi rendah akan menimbulkan efek samping ekstrapiramidal yang
lebih kecil tetapi lebih sering pula menyebabkan hipotensi postural, sedasi dan
efek antikolinergik.20

2.3.1. Haloperidol
Haloperidol merupakan butirofenon

23

pertama dari antipsikotik utama.24 Kerja

terapeutik obat-obat antipsikotik konvensional adalah menghambat reseptor D2

khususnya di jalur mesolimbik. Hal ini menimbulkan efek berkurangnya
hiperaktivitas dopamin pada jalur ini, yang didalilkan sebagai penyebab simtom
positif pada psikosis.17
Haloperidol adalah salah satu obat yang umumnya digunakan untuk
mengobati pasien agresif dan berbahaya, walaupun mempunyai efek samping
yang berat, termasuk simtom-simtom ekstrapiramidal dan akatisia. Perilaku
agresif kelihatan berhubungan dengan simtom positif pada skizofrenia.25
Semua antagonis reseptor dopamin diabsorpsi dengan baik setelah
pemberian oral, sedangkan pada preparat liquid lebih efisien diabsorpsi
dibandingkan dengan tablet atau kapsul. Puncak konsentrasi plasma biasanya
mencapai 1 hingga 4 jam setelah pemberian oral

7,21,26

dan 30 hingga 60 menit

setelah pemberian parenteral.7,26 Tingkat steady-state tercapai kira-kira dalam 3

hingga 5 hari. Waktu paruh obat-obat ini adalah kira-kira 24 jam.7,21 Orang

Universitas Sumatera Utara

dewasa dalam keadaan akut cukup sesuai dengan menggunakan dosis ekivalen
haloperidol 5 hingga 20 mg.7 Haloperidol yang tersedia 0,5; 1; 2; 5; 10; 20 mg
tablet.27

2.3.2. Quetiapine
Quetiapine adalah derivatif dibenzothiazepine,2,3,6,23 merupakan antipsikotik
atipikal

2,3

yang menunjukkan efikasi dalam skizofrenia akut.3 Di dalam

percobaan klinik skizofrenia dimana efikasi memperlihatkan range dosis 150

hingga 750 mg per hari.12 Quetiapine yang tersedia 25, 100, 200 2,7,22,26,27 dan 300
mg tablet bersalut.2,7,27 Tidak ada perbedaan yang ditemukan antara pemberian
dosis dua atau tiga kali sehari, walaupun steady state waktu paruh 6,9 jam.
Waktu konsentrasi maksimum (T max) setelah pemberian oral adalah kurang dari
2 jam, dengan estimasi waktu paruh 3 sampai 5 jam, level steady state dicapai 48
jam.12Quetiapine dimetabolisme oleh isoenzim sitokrom P450 3A 4 dan dosis
penyesuaian

diperlukan

jika

quetiapine

diberikan

dengan

obat

yang

mempengaruhi aktivitas isoenzim ini.2

Quetiapine memiliki afinitas tinggi untuk 5-HT 2 ,6,12,28,29 H 1 ,6,12,23,29 5HT 6 , reseptor 1,6,12,28,29 dan 2 ; afinitas sedang untuk reseptor sigma ; dan
afinitas rendah untuk reseptor D 1 .12,28 Quetiapine juga memiliki afinitas sangat
rendah untuk reseptor M 1 12,29 dan D 4 .12
Untungnya antagonisme serotonin 2A gagal dalam membalikkan
antagonisme D2 di dalam sistem mesolimbik. Jika antagonisme serotonin 2A
membalikkan, setidaknya sebagian pengaruh antagonisme D2 dalam beberapa
jalur dopamin, maka kenapa tindakan antipsikotik dari pemblokkan D2 dalam

Universitas Sumatera Utara

jalur dopamin mesolimbik tidak membalik? Terbukti, pengaruh antagonisme

serotonin di dalam jalur dopamin ini tidak cukup kuat untuk membalikkan
reseptor D2 oleh antipsikotik atipikal ataupun untuk mengurangi tindakantindakan dari antipsikotik atipikal terhadap simtom-simtom positif psikosis.17,19
Efek samping yang paling umum dari quetiapine adalah mengantuk dan
hipotensi postural.26,30 40 Efek samping yang kurang umum termasuk sakit kepala,
konstipasi,

mulut

kering

dan

takikardi.

Quetiapine

kelihatannya

tidak

meningkatkan kadar serum prolaktin di atas range normal, apabila kadar serum
prolaktin meningkat mungkin dapat mengakibatkan galaktore atau gangguan
menstruasi

pada

wanita.30Quetiapine

memperlihatkan

keunggulan

profil

tolerabilitas terhadap antipsikotik atipikal yang lain dan tidak menunjukkan

kejadian

simtom

ekstrapiramidal

atau

perubahan

konsentrasi

prolaktin

dibandingkan placebo dengan dosis hingga 750 mg / hari.31

Dosis regimen terapeutik quetiapine untuk pengobatan pasien skizofrenia
akut menurut expert consensus guidelines adalah 200-800 mg/hari.1 Menurut
rekomendasi dosis standar untuk skizofrenia, titrasi sampai 400 mg / hari
disarankan mengikuti jadwal, diberikan dua kali sehari dalam dosis terbagi : 50
mg pada hari pertama pengobatan, 100 mg sehari pada hari kedua, 200 mg pada
hari ketiga, 300 mg pada hari keempat dan 400 mg pada hari kelima. Pada pasien
yang memberikan respons quetiapine, terapi harus dilanjutkan pada dosis optimal
yang mempertahankan remisi dalam kisaran 150 -750 mg / hari.2 Titrasi yang
cepat dalam beberapa hari, menimbulkan perkembangan yang cepat di dalam
toleransi efek samping. Bagi quetiapine ini sangat berguna terutama untuk

Universitas Sumatera Utara

mengurangi durasi sedasi dan hipotensi yang sering diamati pada awal
pengobatan.32

2.3.3. Haloperidol Dibandingkan Quetiapine

Suatu meta-analysis memperlihatkan data PANSS untuk empat percobaan acak,
tersamar ganda yang membandingkan quetiapine dengan haloperidol pada pasien
skizofrenik. Jumlah persentase menunjukkan perbaikan dari awal hingga akhir di
dalam skor total PANSS ( dengan menggunakan analisa least squares mean).
Quetiapine(n=334) menunjukkan perbaikan

yang lebih bermakna bila

dibandingkan dengan haloperidol (n=372) [p<0,05].13

Dalam dua studi banding tersamar ganda yang terpisah 6 hingga 8 minggu,
quetiapine (300 hingga 600 mg per hari) dibandingkan dengan haloperidol
mengenai efikasi dalam menurunkan simtom-simtom psikotik. Quetiapine dan
haloperidol menghasilkan penurunan yang jelas dalam rerata skor PANSS, dan
dijumpai lebih banyak pasien yang diobati dengan quetiapine menunjukkan
respons klinik ( 20 % penurunan dalam skor total PANSS, p = 0,043).12
Pada percobaan tersamar ganda yang membandingkan pasien yang diobati
dengan quetiapine (600 mg/hari) cenderung mempunyai angka perbaikan yang
lebih besar di dalam skor PANSS dibandingkan mereka yang menerima
haloperidol (20 mg/hari) setelah 4 minggu pengobatan.33
Penelitian yang dilakukan oleh Arvanitis dkk pada tahun 1996 yang
meneliti tentang perbandingan quetiapine multiple fixed dose dengan
haloperidol dan plasebo pada pasien skizofrenik dengan eksaserbasi akut, didapati
hasil penelitian yang menyebutkan bahwa quetiapine lebih mudah ditoleransi dan

Universitas Sumatera Utara

secara klinis efektif di dalam pengobatan skizofrenia dan juga lebih unggul
terhadap plasebo maupun haloperidol di dalam mengurangi simtom positif pada
dosis antara 150-750 mg/hari dan mengurangi simtom negatif pada dosis 300
mg/hari.34
Suatu meta-analysis multisentra memperlihatkan lima percobaan acak,
tersamar ganda yang membuktikan bahwa quetiapine sama efektif dengan
haloperidol dalam perbaikan simtom-simtom agitasi pada pasien skizofrenia.13
Suatu percobaan acak, tersamar ganda selama 6 minggu pada pasien
skizofrenik di rumah sakit dengan flexible dosis menemukan bahwa quetiapine
(rerata dosis 455 mg.hari) dan haloperidol (rerata dosis 8 mg/hari) menunjukkan
perbaikan yang sama pada rerata skor PANSS.35

2.4. Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)

Positive and Negative Syndrome Scale merupakan suatu alat ukur yang valid
untuk menilai beratnya simtom yang dialami pasien skizofrenia dan penilaian
terhadap keluaran terapeutik. PANSS mempunyai 30 butir penilaian dengan 3
skala ( skala positif = 7 butir ; skala negatif = 7 butir ; skala psikopatologi umum
= 16 butir ). Masing masing butir mempunyai rentang nilai dari 1-7, ( 1 = tidak
ada ; 2 = minimal ; 3 = ringan ; 4 = sedang ; 5 = agak berat ; 6 = berat ; 7 = sangat
berat ). Total skor PANSS antara 30 -210.(Lampiran 3)
Selain itu PANSS juga dapat dibagi kedalam 5 komponen, yaitu :
1.

komponen negatif (penarikan emosional, penarikan sosial yang pasif /

tidak acuh, kurangnya spontanitas dan arus percakapan, afek tumpul,
kemiskinan rapport, atensi yang buruk, penghindaran sosial secara aktif,

Universitas Sumatera Utara

retardasi motorik, gangguan kehendak, mannerisme dan membentuk

postur).
2.

komponen positif (isi pikiran yang tidak biasanya, waham, kebesaran,

kurangnya pertimbangan dan tilikan, perilaku halusinasi ).

3.

komponen gaduh gelisah (gaduh gelisah, pengendalian impuls yang

buruk, ketegangan, permusuhan, ketidakkooperatifan).

4.

komponen depresi (ansietas, perasaan bersalah, depresi, kekhawatiran,

somatik, preokupasi).

5.

komponen kognitif dan lain-lain (kesulitan berpikir abstrak, disorientasi,

disorganisasi konseptual, pemikiran stereotipik)36

2.5. Kerangka Konseptual

Pre Test

Post Test

Simtom positif dengan

pengukuran PANSS
PANSS

Quetiapine

PANSS

Haloperidol

Waktu berkurangnya
simtom positif

Pasien
skizofrenik
Simtom positif dengan
pengukuran PANSS

Waktu berkurangnya
simtom positif

Universitas Sumatera Utara