Sebuah Tinjauan dan Update Kronis

Leukemia untuk Primary Care Dokter

Myeloid

kronis leukemia myeloid (CML) menyumbang sekitar 15% dari leukemia

dewasa. Empat puluh persen dari pasien dengan CML tidak menunjukkan
gejala, di antaranya penyakit ini terdeteksi hanya berdasarkan kelainan
laboratorium. Sejak diperkenalkannya tyrosine kinase terapi inhibitor pada
tahun 2001, CML telah menjadi penyakit kronis bagi mayoritas pasien.
Dokter perawatan primer mungkin menjadi yang pertama untuk mengakui
diagnosis baru CML. Pada pasien dengan CML diketahui, dokter perawatan
primer mungkin menjadi yang pertama untuk mendeteksi perkembangan
penyakit atau efek samping terapi. Artikel ini memberikan gambaran dari
presentasi klinis, pendekatan diagnostik, dan pertimbangan perawatan
CML.Kata kunci: Leukemia,
Perawatan Kesehatan Primer

myelogenous,

kronis,

BCR-ABL

positif;

PENDAHULUAN
kronis leukemia myeloid (CML) menyumbang sekitar 15% dari leukemia
dewasa, dengan perkiraan 6.660 kasus baru CML didiagnosis di Amerika
Serikat pada 2.015,1) Meskipun usia rata-rata diagnosis adalah 67 tahun,
CML dapat hadir pada setiap age.2) munculnya tyrosine kinase inhibitor (TKI)
terapi telah mengubah CML dari penyakit fatal menjadi penyakit kronis bagi
mayoritas pasien. Sebelum tahun 1983, kelangsungan hidup 8 tahun dari
CML adalah kurang dari 15%. Kelangsungan hidup 8 tahun meningkat dari
42% menjadi 65% 1983-2000 dengan penggunaan interferonterapi berbasis
dan transplantasi sel induk hematopoietik alogenik terapi (HSCT). Dengan
diperkenalkannya terapi TKI pada tahun 2001, kelangsungan hidup 8 tahun
sekarang 87% dan terus meningkatkan dengan penggunaan kedua dan
generasi ketiga TKI therapy.3) Mengingat penurunan dramatis dalam jumlah
kematian pada pasien CML dan kejadian stabil, prevalensi CML terus
meningkat. Prevalensi estimasi dari CML di Amerika Serikat adalah sekitar
70.000 pada tahun 2010 dan diperkirakan akan meningkat menjadi sekitar
112.000 di 2.020,4)
PATOGENESISDARI
CML adalah gangguan myeloproliferative klonal ditandai oleh adanya
translokasi genetik yang seimbang dari kromosom 22 dan 9, disebut
Philadelphia (Ph) kromosom (Gambar 1). Yang dihasilkan breakpoint klaster
wilayah-Abelson murine leukemia (BCR-ABL) fusion onkogen diterjemahkan
ke dalam BCR-ABL oncoprotein.5) BCR-ABL adalah tirosin kinase konstitutif

aktif
yang
mengaktifkan
sejumlah
jalur
sinyal-transduksi
yang
mempengaruhi pertumbuhan dan kelangsungan hidup hematopoietik cells.6)
MANIFESTASI KLINIS dan pementasan
CML diklasifikasikan menjadi tiga fase yang berbeda: kronis, dipercepat, dan
ledakan (Tabel 1) 0,7-9) sejarah alami dari CML merupakan fase kronis
selama tiga sampai lima tahun diikuti oleh perkembangan yang cepat ke fase
ledakan fatal. Dalam dua-pertiga dari pasien, fase blast dilanjutkan dengan
fase akselerasi.
Sekitar 85% pasien dengan CML didiagnosis di phase.10 kronis) Empat puluh
persen pasien dengan fase kronis CML tidak menunjukkan gejala dengan
diagnosis dibuat semata-mata berdasarkan sebuah count.6 darah abnormal)
antara pasien yang memiliki gejala, keluhan biasanya terkait dengan anemia
dan splenomegali; ini termasuk kelelahan, penurunan berat badan,
anoreksia, cepat kenyang, dan kiri nyeri kuadran atas atau kepenuhan.
Gejala yang kurang umum lainnya termasuk trombosis atau pendarahan dari
trombositopenia atau disfungsi trombosit. Splenomegali adalah penemuan
yang paling umum pada pemeriksaan fisik dan hadir di lebih dari setengah
dari patients.11)
Tahap
fase kronis
fase Accelerated
MD Anderson Cancer Center dan kriteria LeukemiaNet
Eropa * (paling sering digunakan dalam uji klinis)

WHO kriteria

Kriteria
Tak satu pun dari kriteria untuk dipercepat
atau fase ledakan yanghadir
ledakan 15% dan <30% dalam darah atau
sumsum tulangperifer
Gabungan ledakandan promyelocytes 30%
di darah perifer atau sumsum tulang
basophilia 20% didarah perifer
Trombosit 100 109 / L tidak terkait
denganterapi
Ledakan10% sampai 19% dalam darah atau
sumsum tulang perifer
basophilia 20% dalam darah perifer
trombositopenia Persistent (<100 109 / L)
yang tidak terkait dengan terapi
trombositosis Persistent (> 1000 109 / L)
tidak responsif terhadap terapi
Meningkatkan ukuran limpa dan jumlah sel
darah putih tidak responsif terhadap terapi
sitogenetika klonal evolusi

ledakan fase
MD Anderson Cancer Center dan kriteria
LeukemiaNet Eropa
WHO kriteria

ledakan 30% di dalam darah perifer atau

sumsum tulang
extramedullary ledakan proliferasi, selain
limpa
ledakan 20% di dalam darah perifer atau
sumsum tulang
extramedullary ledakan proliferasi, selain

limpa
fokus besar atau kelompok ledakan di biopsi
sumsum tulang
WHO, Organisasi Kesehatan Dunia.
* Paling sering digunakan dalam uji klinis. Paling sering digunakan oleh ahli patologi.

Diagnosis
Unexplained leukositosis dengan pergeseran kiri (sel yang belum matang
myeloid termasuk mielosit, promyelocytes atau ledakan), basophilia, dan
splenomegali sugestif CML (Gambar 2). Diagnosis banding meliputi reaksi
leukemoid (karena infeksi atau peradangan), gangguan myeloproliferative
negatif Ph, leukemia myelomonocytic kronis, dan sindrom myelodysplastic
proliferatif. Pada kesempatan, CML dapat hadir sebagai trombositosis
terisolasi. Diagnosis CML dapat dikonfirmasi dengan fluoresensi in situ
hybridization (FISH) atau reverse transcriptase polymerase chain reaction
(RT-PCR) untuk BCR-ABL dilakukan pada darah perifer. Namun, tulang
sumsum aspirasi dengan analisis sitogenetik (kariotip) diperlukan untuk
tepat panggung sebagai fase kronis, fase akselerasi, atau fase ledakan dan
untuk mengidentifikasi kelainan kromosom yang tidak terdeteksi dengan
IKAN untuk BCR-ABL (Angka 3, 4) .12 )
pENGOBATAN
terapiTKI telah mengubah hasil dari pasien dengan CML selama 15 tahun
terakhir. TKI mengganggu interaksi antara BCR-ABL onkoprotein dan
adenosine triphosphate, sehingga menghalangi proliferasi klon ganas. Saat
ini ada tiga TKI disetujui oleh Food and Drug Administration untuk
pengobatan lini pertama dari fase kronis CML: imatinib, dasatinib, dan
nilotinib. Imatinib adalah TKI pertama yang disetujui pada tahun 2001.
Dalam studi tengara membandingkan imatinib kombinasi interferon dan
terapi sitarabin, imatinib memiliki tolerabilitas unggul, hematologi dan
tanggapan sitogenetik, dan penurunan kemungkinan perkembangan ke fase
akselerasi atau fase blast CML.13) The pilihan terapi lini pertama tergantung
pada Sokal atau Hasford risiko skor stratifikasi, usia pasien, kemampuan
untuk mentoleransi terapi, dan komorbiditas medis. Skor Sokal meliputi usia,
ukuran limpa, jumlah trombosit, dan ledakan percentage.14) skor Hasford
juga menggabungkan persen eosinofil dan basophils.15) Dibandingkan
dengan imatinib dasatinib dan nilotinib telah meningkatkan efikasi dan
mungkin lebih disukai di intermediate- dan tinggi -Risiko pasien berdasarkan
Sokal atau Hasford stratifikasi risiko scores.16-19)
pada pasien yang refrakter atau toleran terhadap lini pertama terapi TKI,
opsi lini kedua termasuk generasi kedua TKI, dasatinib, nilotinib, dan
bosutinib. Ponatinib adalah TKI generasi ketiga dan merupakan satu-satunya
TKI yang efektif pada pasien yang pelabuhan mutasi treonin-to-isoleusin
pada posisi 315(T315I).Sebelumnya, ponatinib dianggap sebagai pilihan
pengobatan lini ketiga. Namun, karena risiko terkait arteri dan tromboemboli

vena,
penggunaannya
umumnya
dicadangkan
untuk
pasien
menyembunyikan para T315I mutation.20,21)
Semua agen TKI yang diberikan secara oral. The dosis awal dan efek
samping umum dan terkenal diringkas dalam Tabel 2.22,23) Manajemen
toksisitas terkait dengan terapi TKI dibahas elsewhere.12,24) Pasien dengan
fase kronis CML yang melanjutkan terapi TKI tanpa batas. Meskipun
penghentian terapi TKI dengan pemantauan molekul dekat dimungkinkan
pada pasien yang dipilih, penghentian terapi TKI hanya harus
dipertimbangkan dalam konteks trial.12,25,26 klinis)
Respon terhadap terapi diklasifikasikan berdasarkan hematologi, sitogenetika
, dan tanggapan molekul (Tabel 3) .12) tanggapan Optimal untuk lini pertama
terapi TKI termasuk respon hematologi lengkap dengan BCR-ABL1 transkrip
10% (RT-PCR) dan / atau Ph sel positif 35% (Sitogenetika sumsum tulang)
pada 3 bulan, BCR-ABL1 transkrip <1% dan / atau tidak terdeteksi Ph sel
positif pada 6 bulan, dan BCR-ABL1 transkrip0.1% pada 12 bulan.
Kegagalan lini pertama terapi TKI didefinisikan sebagai kegagalan untuk
mencapai respon lengkap hematologi dan / atau Ph positif sel> 95% pada 3
bulan, BCR-ABL1 transkrip> 10% dan / atau sel positif Ph> 35% pada 6
bulan, dan BCR-ABL1 transkrip> 1% respon hematologi, respon sitogenetik
lengkap, atau besar respon molekul atau adanya mutasi atau evolusi klonal
juga dianggap sebagai failure.8 pengobatan)
Administrasi omacetaxine sintesis protein inhibitor adalah pilihan
pengobatan untuk pasien yang memiliki kegagalan atau intoleransi terhadap
dua atau lebih TKI, termasuk pasien yang pelabuhan yang T315I)
mutation.27,28 dipercepat atau fase ledakan dapat diobati dengan TKI
alternatif sebagai jembatan untuk HSCT. HSCT adalah pengobatan berpotensi
kuratif pada pasien dengan CML, dan evaluasi HSCT direkomendasikan untuk
pasien dengan T315I mutasi, kegagalan atau intoleransi terhadap dua atau
lebih TKI, atau mereka dengan dipercepat atau ledakan faseCML.12)
inhibitorTirosin
kinase
Imatinib
(Gleevec)

lini
pertama
pengobat
an
Ya

Dasatinib
(Sprycel)

Ya

nilotinib

Ya

lini kedua
yang
efek umum yang
efek samping
dan
direkomendasika merugikan (10% dari
Terkemuka
selanjutnya
n dosis
pasien)
terapi
Tidak
400 mg oral sekali Myelosuppression kelelahan, Jarang terkait
sehari;
insomnia, depresi, pusing,
dengan appendix
mengambil
retensi cairan, berat badan,
carcinoma22)
denganmakanan, infeksi saluran pernapasan
atas, influenza, demam,
batuk, sakit perut, mual,
muntah, diare, mialgia,
artralgia, ruam kulit,
perdarahan
Ya
100 mg per
Myelosuppressionsehari,kelel pleura efusi
oralsekali
ahan, retensi cairan, sakit
kepala, dyspnea, infeksi,
sakit perut, mual, diare,
mialgia, artralgia, ruam
kulit, perdarahan
Ya
300 mg secara
Myelosuppressionkosong,kele interval QT

(Tasigna)

Bosutinib
(Bosulif)

Tidak

Ya

Ponatinib
(Iclusig)

Tidak

Ya; untuk
pasien
dengan
T315I
mutasi

oral dua kali

lahan, sakit kepala, mual,
perpanjangan
sehari untuk
muntah, diare, konstipasi,
terapi lini
ruam kulit, gatal-gatal
pertama, 400 mg
secara oral untuk
penyakit yang
sulit
disembuhkan;
mengambil
sebuahperut
500 mg sekali
Myelosuppression kelelahan,
sehari;
sakit kepala, dyspnea, batuk,
mengambil
demam, sakit perut, mual,
denganmakanan, muntah, diare, sembelit,
peningkatan aspartat
aminotransferase / ALT,
arthralgia, ruam kulit
45 mg sekali
Myelosuppression, kelelahan, Arteridan
sehari
sakit kepala, hipertensi,
trombosis vena
dyspnea, demam, sakit perut, Hepatotoksisitas,
pankreatitis, mual, sembelit,
gagal hati dan
peningkatan ALT, mialgia,
death23)
artralgia, ruam kulit,kulit
kering

ALT, SGPT.
Isi
Lengkaprespon hematologi

Normalisasidari jumlah leukosit (sel darah

putih hitung <10 sel 109 / L) dan jumlah
trombosit (trombosit <10 sel 109 / L), ada
sel yang belum matang atau ledakan dalam
darah perifer, tidak ada tanda-tanda atau
gejala dari penyakit dengan menghilangnya
teraba splenomegali
sitogenetika
respon%kromosom Philadelphia metafase
positif: (dengan minimal 20 metafase
diperiksa)
Kecil: 35% -90%
Partial: 1% -34%
Major: 0% -35% (lengkap + parsial)
lengkap: 0%
respon Molecular
Major: 3 pengurangan log dari BCR-ABL1
mRNA ekspresi
lengkap: BCR-ABL1 mRNA ekspresi tidak
terdeteksi oleh reverse-transcriptase
polymerase chain reaction
Relapse
Kehilangan hematologi atau respon
sitogenetika
BCR, daerah klaster breakpoint; ABL, Abelson murine leukemia; mRNA, utusan asam
ribonukleat.

KEHAMILAN

Meskipun sebagian besar hasil kehamilan normal pada pasien terkena

imatinib, masih ada risiko malformasi janin serius dengan imatinib
exposure.29) Untuk alasan ini, penghentian terapi TKI umumnya disarankan
selama pregnancy.12) bagi wanita yang menginginkan kehamilan, kehamilan
direncanakan lebih disukai. Setelah seorang wanita setidaknya respon
molekul besar, maka periode washout 2-3 bulan terapi TKI disarankan
sebelum konsepsi. Terapi TKI harus diadakan selama kehamilan dan
dilanjutkan segera setelah lahir. Ketika pengobatan dibutuhkan selama
kehamilan karena sel darah putih sangat tinggi (WBC) count, leukapheresis
adalah preferred.30) Interferon dapat digunakan dengan aman pada
kehamilan. Namun, penggunaannya dibatasi oleh toksisitas dan waktu
lambat untuk response.31-33) Penggunaan HU juga tampaknya aman pada
kehamilan, namun penggunaannya biasanya disediakan untuk dosis pulsa
untuk mengontrol counts.30,34- WBC sangat tinggi 39) Meskipun
penggunaan TKI tampaknya aman pada pria menjadi ayah seorang anak,
pasien harus diperhatikan bahwa data dalam pengaturan ini limited.40-42)
PERAN PRIMARY cARE dOKTER
dokter perawatan primer mungkin menjadi yang pertama untuk mendeteksi
CML karena pasien 40% hadir hanya dengan count.6 darah abnormal)
dengan demikian, penting bagi dokter perawatan primer untuk menyadari
evaluasi awal yang tepat dari pasien dengan dugaan CML.
selama rutin tindak lanjut dari komorbiditas medis lainnya, primer dokter
perawatan mungkin menjadi yang pertama untuk mendeteksi efek samping
baru untuk terapi TKI, kegagalan pengobatan, atau perkembangan penyakit.
Dengan pengakuan dari efek samping umum dan serius terapi TKI, dokter
perawatan primer dapat memberikan konseling yang tepat atau mengatur
sebelumnya tindak lanjut dengan pasien hematologi / onkologi untuk
manajemen. Dengan pengakuan kemungkinan kegagalan pengobatan atau
perkembangan penyakit dari fase kronis fase akselerasi atau ledakan (yaitu,
meningkatkan jumlah WBC), dokter perawatan primer harus mengatur bagi
pasien untuk dilihat oleh / nya hematologi / onkologi segera untuk evaluasi
lebih lanjut.