RESPON KLINIS CLOZAPINE PADA SKIZOFRENIA SUBTIPE TERIDENTIFIKASI

A. ABSTRAK
I.
Latar Belakang
Terdapat beberapa contoh klinis yang relevan terhadap manfaat pengujian genetik dalam
kasus psikiatri yang bertujuan untuk meningkatkan efektifitas dari pengobatan personal
pasien.
II.

Tujuan
Untuk menentukan apakah pasien dengan subtipe genetik Skizofrenia menunjukkan

profil respon yang berbeda terhadap antipsikotik clozapine dibandingkan dengan pasien
skizofrenia idiopatik.
III.

Metode
Kami mempelajari penelitian retrospektif mengenai keamanan dan kemanjuran jangka

panjang dari clozapine dalam 40 orang dewasa dengan skizofrenia, dimana separuh
kelompok dengan delesi 22q11.2 (kelompok 22q11.2DS) dan kelompok yang satunya
merupakan kelompok dengan usia dan keparahan klinis yang serupa namun klinis molekuler
dikonfirmasi tidak memiliki salinan patogen nomor varian (kelompok idiopatik).
IV.

Hasil
Kedua kelompok menunjukkan perbaikan klinis yang serupa dan pengurangan gejala

yang signifikan dalam rawat inap, hal ini dicapai pada dosis dengan median yang lebih
rendah pada kelompok 22q11.2DS. Efek samping yang terjadi umumnya sama antara kedua
kelompok, namun setengah dari kelompok 22q11.2DS mengalami setidaknya satu peristiwa
buruk yang serius dan jarang terjadi jika dibandingkan dengan kelompok idiopatik yang tidak
mengalami peristiwa buruk tersebut. Banyak yang berhasil pada percobaan dengan clozapine.

V.

Kesimpulan
1

Individu dengan 22q11.2DS-skizofrenia merespon dengan baik terhadap pengobatan

clozapine sebagaimana terapi pada pasien dengan skizofrenia bentuk lainnya, tetapi terdapat
jumlah yang tidak proporsional dalam kelompok ini yang mengalami efeksamping serius,
terutama kejang. Menejemen strategi dosis rendah dan profilaksis (misalnya antikonvulsan)
dapat membantu memperbaiki risiko efek samping. Evaluasi sistematis yang pertama ini
mengenai respon antipsikotik pada skizofrenia dengan subtipe genetik menunjukkan bukti
dari prinsip obat pribadi serta mendukung fungsi klinis dari

pengujian genetik pada

Skizofrenia.

B. ISI
2

I.

Pendahuluan
Munculnya diagnostik molekuler dengan potensi untuk pengujian genetik klinis psikiatri
telah menunjukkan kemungkinan untuk memberikan perawatan pribadi pada pasien dengan
skizofrenia. Melalui pilihan perawatan yang efektif dan toleransi terapi yang baik, tersebut
berjanji untuk secara signifikan mengurangi pasien, keluarga dan beban ekonomi penyakit.
Studi farmakogenomik respon terhadap obat antipsikotik telah banyak terhambat,
bagaimanapun, dengan etiologi genetik kompleks skizofrenia.
Meskipun penelitian awal telah menyarankan varian genetik umum yang dapat
memediasi respon terhadap pengobatan antipsikotik, efek ukuran kecil dan kesulitan dalam
mereplikasi seluruh kelompok pasien membatasi utilitas klinis. Sebagai alternatif, mapan
hubungan antara skizofrenia dan 22q11.2 Sindrom penghapusan (22q11.2DS) memberikan
kemungkinan untuk menyelidiki kegunaan diagnosis molekuler dalam mempelajari respon
pengobatan skizofrenia. Penghapusan 22q11.2 hemizygous terkait dengan 22q11.2DS
ditemukan dalam hingga 1 dari setiap 100 orang dengan skizofrenia, mewakili subtipe
molekul paling sangat direplikasi skizofrenia sampai saat ini.
Individu dengan 22q11.2DS secara klinis diidentifikasi (misalnya fitur utama lainnya
termasuk fitur dismorfik, cacat jantung bawaan dan pidato hypernasal) dan pengujian standar
untuk penghapusan 22q11.2 tersedia di laboratorium klinik. Skizofrenia dari 22q11.2DS
(22q11.2DS-skizofrenia) pada dasarnya tidak bisa dibedakan dari bentuk heterogen
skizofrenia ditemukan pada populasi umum sehubungan dengan prodrome, usia saat onset,
dan tanda-tanda utama dan gejala. Meskipun laporan kasus sebelumnya menjelaskan
beberapa tantangan, manajemen antipsikotik standar dan pedoman praktek klinis untuk
skizofrenia saat ini direkomendasikan untuk patientswith 22q11.2DS-Skizofrenia. Clozapine
adalah antipsikotik atipikal yang efektif dengan risiko rendah efek samping ekstrapiramidal;
Efek samping yang jarang namun serius, namun, sebagian besar membatasi
penggunaannya untuk pasien yang kondisinya tahan pengobatan. Dalam studi ini, kami
membandingkan respon dan keamanan pengobatan clozapine pada individu dengan
22q11.2DS-skizofrenia (kelompok 22q11.2DS) dan skizofrenia idiopatik (kelompok
idiopatik), di mana tidak ada penghapusan 22q11.2 atau variasi jumlah salinan klinis patogen
lainnya. Kami menggunakan desain jangka panjang pengamatan secara retrospektif (median
45 tahun) termasuk review grafik medis yang komprehensif dan metode penilaian standar.
3

II. Metode
a.) Peserta
Awal 22q11.2DS kohort terdiri 184 orang dewasa Kanada dengan 22q11.2DS. Peserta
dipastikan melalui bawaan jantung, kejiwaan dan genetik layanan dewasa menggunakan
skrining aktif dan / atau arahan klinis. Dari 66 dengan skizofrenia, kami mengidentifikasi 21
(31,8%) orang yang tidak berhubungan yang telah diobati dengan clozapine, ini 1 pasien
meninggal, tetapi memiliki data yang cukup tersedia untuk studi. Kami dikecualikan satu
orang yang menerima dua dosis uji clozapine (Total 18,75 mg) selama 2 hari segera sebelum
kematian sekunder untuk gagal jantung yang tidak berhubungan dengan clozapine initiation.
ini menghasilkan sampel dari 20 pasien dengan 22q11.2DS molekuler dikonfirmasi memiliki
penghapusan kromosom 22q11.2 menggunakan standar tes genetik klinis (n = 19 dengan
fluoresensi in situ hibridisasi dan penyelidikan dari daerah penghapusan, n = 1 oleh
microarray klinis).
Kelompok idiopatik dipastikan dari sampel kesehatan mental masyarakat Kanada,
terutama direkrut dari sebuah klinik tunggal, yang memiliki penilaian klinis langsung untuk
fitur sindrom genetik yang potensial menggunakan protokol standar dan resolusi tinggi
genome-wide microarray penelitian. Dari 362 orang, 42 (11,6%) diidentifikasi sebagai
pernah memiliki memiliki percobaan clozapine, 31 di antaranya berpotensi memenuhi syarat
untuk penelitian ini (8 tidak memiliki hasil microarray di inisiasi studi dan 3 meninggal, 11
orang tersebut dikecualikan muncul sebanding dengan orang-orang belajar, misalnya,
sebagian besar laki-laki putih, usia rata-rata saat onset 22 tahun, clozapine dimulai pada
median dari 31 tahun). Sebanyak 11 dikeluarkan: 4 memiliki (4500 kb) variasi jumlah copy
langka besar (1q21.1 duplikasi, 8p23.1 penghapusan, 15q11-15q13 duplikasi, duplikasi
16p11.2) independen dianggap 'patogen' oleh dua direktur laboratorium sitogenetika klinis
menggunakan kriteria standar, 31,32 5 memiliki catatan medis yang tidak memadai, 1 terkait
dengan pasien lain dan 1 memiliki karakteristik sindrom. Ini menghasilkan sampel dari 20
orang yang tidak terkait dalam kelompok idiopatik.
Semua peserta bertemu DSM-IV criteria33 untuk skizofrenia atau gangguan skizoafektif
(n = 1 dengan gangguan schizoaffective dalam kelompok 22q11.2DS, n = 2 dalam kelompok
idiopatik). Usia saat onset didefinisikan sebagai usia pengobatan pertama psikosis. Cacat

intelektual ditentukan untuk kelompok 22q11.2DS menggunakan kriteria DSM-IV. Tak satu
pun dari kelompok idiopatik memiliki diagnosis anak cacat intelektual (Tabel 1); memiliki
riwayat kesulitan intelektual non-spesifik atau gagal setidaknya satu kelas. Informed consent
diperoleh secara tertulis, dan penelitian telah disetujui oleh penelitian lokal etika papan.
b.) Penilaian Keberhasilan Dan Keamanan Clozapine
Untuk menilai perubahan-clozapine terkait perilaku kejiwaan dan fungsi dan efek
samping, kami menggunakan seumur hidup ringkasan klinis yang komprehensif disusun
untuk setiap pasien menggunakan catatan medis, sejarah klinis yang luas dan wawancara
semi-terstruktur. Pasien dan / atau pengasuh atau individu wellacquainted dengan pasien
dihubungi melalui telepon atau datang langsung untuk tindak lanjut mengenai
pengalaman pasien dengan clozapine. Kami mencatat: data demografi, diagnosis
psikiatri, gejala dan perawatan rumah sakit, tindakan proxy berfungsi (seperti perumahan,
pekerjaan, hubungan, dukungan keuangan), kondisi medis komorbid, riwayat merokok,
obat-obatan dan dosis dan efek samping. Diperbarui (2013) informasi klinis yang tersedia
untuk sebagian besar (n = 35, 87,5%) dari 40 peserta. Satu pasien meninggal dalam
kelompok 22q11.2DS dan dua orang di masing-masing kelompok yang tersedia untuk
tindak lanjut.
Dosis pemeliharaan clozapine didefinisikan sebagai dosis terbaru untuk pasien
masih clozapine. Untuk pasien yang telah dihentikan clozapine, dosis terakhir sebelum
meruncing untuk berhenti dimulai, atau sebelum pengobatan non-kepatuhan jelas
didokumentasikan, dianggap sebagai dosis pemeliharaan. Untuk pasien dengan lebih dari
satu percobaan clozapine, dosis pemeliharaan ditentukan untuk persidangan durasi
terpanjang. Antipsikotik Ajun digunakan selama perawatan clozapine pada dosis
pemeliharaan dicatat pada dosis terbaru. Dosis clozapine tertinggi tercatat untuk
pengalaman seumur hidup pasien dengan clozapine. Empat pasien dalam kelompok
22q11.2DS diberi resep clozapine oleh penulis studi (ASB (n = 2), WLAF (n = 1) dan
EWCC (n = 1)).
The Clinical

Global Impression (CGI) Skala digunakan untuk retrospektif

mengevaluasi keparahan penyakit mental dan perbaikan setelah percobaan clozapine,

5

bertopeng status kelompok. Untuk evaluasi CGI, 40 ringkasan klinis yang komprehensif
disusun menggunakan format yang sama dan masking berhati-hati untuk 22q11.2 Status
penghapusan, termasuk penghapusan semua fenotipe 22q11.2DSassociated (misalnya
cacat intelektual, cacat bawaan, terapi wicara, hipokalsemia, dll) . Persidangan durasi
terpanjang dievaluasi untuk pasien dengan lebih dari satu clozapine sidang. CGI Severity (CGI-S) skala yang digunakan untuk menilai tingkat keparahan penyakit mental
pasien dari satu (normal) sampai tujuh (di antara yang paling sakit parah) pada saat
inisiasi clozapine. CGI - Peningkatan (CGI-I) skala yang digunakan untuk menilai jumlah
peningkatan dibandingkan dengan awal, dengan satu yang sangat jauh lebih baik, jauh
lebih baik dua, tiga minimal membaik, empat tidak ada perubahan, dan 5-7 mewakili
minimal, banyak dan sangat banyak buruk, masing-masing. Timbangan CGI telah
diselesaikan oleh dua psikiater (WLAF, ASB) untuk semua 40 pasien dalam rangka acak
dan dinilai untuk keandalan interrater menggunakan koefisien korelasi intra (ICC). Para
penilai CGI tidak terlibat pada pasien ulasan grafik, ekstraksi data dan pasien / pengasuh
tindak lanjut kontak dilakukan untuk tujuan penelitian ini.
Jumlah rata-rata rawat inap psikiatri per tahun dihitung untuk setiap orang
sementara dan mematikan clozapine. Kunjungan kedua kejiwaan yang berhubungan
dengan ruang gawat darurat rumah sakit dan penerimaan diklasifikasikan sebagai rumah
sakit jiwa. Waktu off clozapine dianggap sebagai waktu dari rumah sakit jiwa pertama
sampai awal sidang clozapine, dan dijumlahkan dengan periode waktu lain dari clozapine
untuk pasien dengan lebih dari satu percobaan atau di mana obat telah dihentikan secara
permanen. Untuk pasien di mana awal atau akhir tepat tanggal clozapine tidak jelas,
tanggal titik tengah antara yang terakhir dikonfirmasi tanggal atau menonaktifkan
clozapine digunakan.

c.) Analisis Statistik

Untuk membandingkan variabel demografi dan klinis, kami menggunakan tes
eksak Fisher untuk variabel kategori independen dan Mann-Whitney U-test nonparametrik untuk variabel kontinyu independen untuk membatasi Bias dari distribusi non6

normal. Exact test McNemar dan Wilcoxon signed rank sum test digunakan untuk
menilai dipasangkan variabel kategori dan berkesinambungan, masing-masing. Odds
ratio (OR) untuk efek samping dihitung menggunakan statistik Cochran-MantelHaenszel. Sebuah koreksi 0,5 nol-sel digunakan, jika diperlukan. Koefisien korelasi intra
dihitung menggunakan model dua arah campuran menggunakan makro 'INTRACC'
dikembangkan untuk SAS oleh Hamer. ICC sama dengan nol merupakan kesepakatan
interrater setara dengan yang diharapkan secara kebetulan, bahwa salah satu merupakan
kesepakatan yang sempurna. Berikut skala interpretasi ICC digunakan: miskin untuk adil
(40,40), sedang (0,41-0,60), baik (0,61-0,80) dan hampir sempurna (0,81-1). Semua
analisis statistik dua-sisi dan dilakukan dengan versi SAS 9.2 software dengan
signifikansi statistik didefinisikan sebagai P50.05.

III.

Hasil
Karakteristik demografi dan klinis dapat dilihat pada Tabel 1. Kelompok 22q11.2DS

memiliki tingkat signifikan lebih rendah intelektual dan perokok lebih sedikit, dan nonsignifikan peserta putih lebih sedikit dan lebih banyak perempuan. Semua kecuali 3 dari 40
7

pasien digolongkan sebagai nyata atau sangat sakit pada saat inisiasi percobaan clozapine
(Tabel 1). Jumlah rata-rata antipsikotik (pengobatan dengan obat antipsikotik yang berbeda
dan / atau penambahan antipsikotik tambahan) sebelum inisiasi clozapine tinggi pada kedua
kelompok (group 22q11.2DS, 5, kisaran 2-10; idiopatik kelompok, 4,5, kisaran 1-21; z =
-0,62, P = 0,54).
a.) Dosis Dan Respon Terapi
Median dosis pemeliharaan clozapine secara signifikan lebih rendah pada kelompok
22q11.2DS (250 mg, kisaran 50-425 mg, n = 19) dibandingkan dengan kelompok idiopatik
(400 mg, kisaran 50-600 mg, n = 20, z = - 3.08, P = 0,002;. Gambar 1). Dosis median
clozapine dari empat perokok pada kelompok 22q11.2DS adalah 268,75 mg. Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kelompok-kelompok dalam total waktu yang dihabiskan di
clozapine, panjang clozapine sidang terpanjang (median> 5 tahun untuk kedua kelompok)
atau frekuensi pengobatan antipsikotik tambahan di dosis pemeliharaan (Tabel 1). Perawatan
antipsikotik tambahan untuk enam orang dalam kelompok 22q11.2DS adalah: klorpromazin
(50 mg) dengan levomepromazine (15 mg), flupentixol (4,5 mg), haloperidol (2,5 mg),
quetiapine (37,5 mg) dan risperidone (n = 2, 0,5 mg dan 4 mg). Selama lima individu dalam
kelompok idiopatik, antipsikotik tambahan adalah: injeksi flupentixol dekanoat (150 mg / ml
setiap 4 minggu), perphenazine (48 mg), risperidone (2 mg) dan olanzapine (n = 210 mg dan
20 mg).
Para 22q11.2DS dan kelompok idiopatik merespon dengan baik terhadap pengobatan
clozapine dengan mayoritas kedua kelompok dinilai sebanyak atau sangat jauh lebih baik
(Gambar. 2). Ada peningkatan yang sama (uji eksak Fisher, P = 0,33) sebagai dinilai
menggunakan CGI-I dengan keandalan yang sangat baik interrater (koefisien korelasi
intraclass (ICC) = 0,65). Bagi mereka dipelihara pada clozapine paling sedikit 12 minggu
berturut-turut, jumlah rata-rata rawat inap psikiatri standar per tahun secara signifikan
berkurang pada kelompok 22q11.2DS (n = 18; median, 0,0, kisaran 0,0-1,90) dibandingkan
dengan antipsikotik lain (median , 0,73, kisaran 0,15-6,35, Signed-Rank Test Statistic (S) 6 =
66,5, P = 0,002). Hasilnya sama dalam kelompok idiopatik (n = 17; median, 0,09, kisaran
0,0-4,15 pada clozapine, 1.09, kisaran 0,23-2,03 pengobatan lain; S = 44,5, P = 0,04). Tidak

ada antara kelompok perbedaan yang signifikan dalam pengurangan rawat inap psikiatri (z =
0,02, P = 0.99).
b.) Efek Buruk
Umum efek samping dari clozapine, termasuk mengantuk / sedasi, berat badan dan
hipersalivasi dilaporkan pada kedua kelompok dalam proporsi yang sama (Tabel 2). Namun,
meskipun pengobatan clozapine adalah pada dosis yang lebih tinggi dan untuk durasi yang
lebih lama pada kelompok idiopatik keseluruhan daripada kelompok 22q11.2DS, yang
terakhir memiliki prevalensi lebih tinggi dari efek samping jarang. Setengah dari kelompok
22q11.2DS (n = 10) mengalami setidaknya satu peristiwa buruk yang serius dibandingkan
dengan tidak ada kelompok idiopatik (genderadjusted OR = 16,5, 95% CI 1,8-149,8), yang
terdiri dari miokarditis (n = 1), neutropenia berat (n = 3) dan kejang (n = 8).
Satu (5%) pasien dalam kelompok 22q11.2DS (pria putih 25 tahun) tanpa cacat
jantung bawaan mengalami miokarditis sekitar 3 minggu setelah mulai clozapine (Tabel 2).
Pengobatan antipsikotik adjunct termasuk klorpromazin dan levomepromazine. Seorang ahli
jantung didiagnosis miokarditis berikut masuk ke rumah sakit dengan dilatasi, kardiomiopati
akinetic dan gagal jantung kongestif dengan sejarah 2 hari sesak dada. Gejala-gejala pasien
diselesaikan dengan cepat dengan penghentian clozapine (250 mg). Penyebab virus dianggap
tidak mungkin dan dengan demikian diagnosis debit clozapine terkait miokarditis.
Ada tiga kasus yang dikonfirmasi dari 'zona merah' berat neutropenia (15%),
didefinisikan sebagai jumlah darah putih (WBC) 52,06109 / L atau jumlah neutrofil absolut
(ANC) 51,56109 / L yang dilaporkan dalam pemantauan wajib, pada pasien wanita berusia
26 Putih (Pasien 1), 37 (Pasien 2), dan 39 (Pasien 3) tahun dengan 22q11.2DS (Tabel 2).
Tidak ada yang diobati dengan obat lain jelas terkait dengan agranulositosis (misalnya
carbamazepine). Terdokumentasi obat psikotropika bersamaan pada saat neutropenia
termasuk lamotrigin dan clobazam untuk Pasien 1, valproate untuk Pasien 2, dan lorazepam
(jika diperlukan) untuk Pasien 3. Meskipun ada laporan kasus yang jarang terjadi neutropenia
dan agranulositosis pada pasien yang memakai valproate, 39,40 kami mencatat bahwa Pasien
2 menerima valproate baik sebelum dan sesudah clozapine tanpa neutropenia, dan
neutropenia diselesaikan setelah penghentian clozapine.

Catatan tersedia untuk Pasien 1 dan 3 menunjukkan bahwa awal WBC sebelum
inisiasi clozapine (4,86109 / L dan 5,66109 / L, masing-masing) berada dalam norma
laboratorium standar dan konsisten dengan hasil WBC dasar untuk kelompok 22q11.2DS
keseluruhan (rata-rata 5,86109 / L , sd = 1,56109 / L, n = 17). Mean dasar hasil WBC untuk
kelompok 22q11.2DS lebih rendah dari yang dilaporkan sebelumnya untuk 11 309 orang
dipantau oleh Clozaril Sistem Manajemen Pasien (8,36109 / L, sd = 2,76109 / L; t = 77,12, df
= 16, P50.0001 ) .41 Khususnya, salah satu dari tiga 'zona merah' peserta dalam kelompok
22q11.2DS (dasar WBC 5,66109 / L) menunjukkan neutropenia gigih pada clozapine tapi
bisa berhasil dipertahankan di sana selama 8 tahun dengan disetujui menurunkan 'merah zona
peringatan zona '. Seperti peringatan itu, disertai dengan sakit tenggorokan dan demam,
akhirnya menyebabkan clozapine penghentian. Dua pasien lain menunjukkan episode
neutropenia lebih parah setelah sidang kedua clozapine.
c.) Kejang Dan Efek Samping Neurologis Lainnya
Delapan (44,4%, n = 4 laki-laki) dari 18 pasien dalam kelompok 22q11.2DS
mengalami setidaknya satu kali kejang pada clozapine (Tabel 2). Dua pasien dalam kelompok
22q11.2DS yang memiliki diagnosis sebelumnya dari epilepsi (satu dengan kejang pada
clozapine), tidak dimasukkan dalam analisis. Tidak ada pasien dalam kelompok idiopatik
memiliki kejang pada clozapine. Terjadinya kejang pada kelompok 22q11.2DS secara
signifikan lebih tinggi daripada yang dilaporkan untuk 1.743 orang selama pengujian klinis
clozapine 42 (n = 61, OR = 22,1, 95% CI 8,4-57,9). Pada kelompok 22q11.2DS, nonsignifikan lebih sedikit (n = 3,16.6%) mengalami kejang ketika mereka diobati dengan
antipsikotik atipikal lainnya dibandingkan dengan clozapine (S = 3.57, P = 0.059). Tiga orang
memiliki satu atau dua kejang masing-masing pada antipsikotik atipikal yang berbeda
(risperidone dengan loxapine, quetiapine dengan dosis rendah levomepromazine, dan
olanzapine),

dua

di

antaranya

juga

memiliki

kejang

(s)

pada

clozapine.

Kejang pada clozapine yang biasanya primer atau sekunder umum tonik-klonik kejang
(electroencephalogram (EEG) temuan, Tabel DS1 online). Satu pasien juga memiliki kejang
parsial dan mioklonik kompleks. Kejang terjadi pada dosis yang relatif rendah (n = 7, median
300, kisaran 100-425 mg; Tabel DS1 online). Lima (62,5%) dari delapan orang dalam
kelompok 22q11.2DS yang memiliki kejang pada clozapine tidak memiliki riwayat kejang
10

sebelumnya. Tiga memiliki riwayat 1-2 kejang masing-masing (terutama atau sekunder
umum tonik-klonik, salah satu fokus bermotor kejang) saat obat antipsikotik lainnya. Dalam
dua pasien, kejang terjadi selama perubahan manajemen antipsikotik (berubah dari loxapine
ke risperidone, dan peningkatan dosis loxapine).
Kejang selama pengobatan clozapine muncul tidak mungkin dipengaruhi oleh
pengobatan antipsikotik tambahan; sebagian besar pasien (n = 7, 87,5%) memiliki setidaknya
satu kejang saat clozapine saja. Dari hanya dua individu yang memiliki kejang sambil
menerima pengobatan ajuvan (olanzapine, haloperidol), kita juga memiliki beberapa kejang
lainnya pada clozapine ketika tidak pada antipsikotik lain. Pasien ini tercatat memiliki
kalsium batas-rendah pada saat salah satu kejang lainnya. Pasien kedua memiliki kejang
tunggal pada clozapine dan haloperidol, kemungkinan juga dalam konteks hipokalsemia yang
telah didiagnosis 11 hari sebelum kejang. Pasien lain yang memiliki dua kejang pada
clozapine telah hipokalsemia didiagnosis 4 minggu sebelum kejang. Kejang tujuh (87,5%)
orang yang melanjutkan, atau kemudian dicoba pada, clozapine yang stabil melalui kedua
perawatan antikonvulsan dan manajemen hipokalsemia dengan suplemen vitamin D dan
kalsium. Dalam satu pasien penting di mana clozapine semula dihentikan karena kejang,
hipokalsemia terdeteksi setelah sidang dihentikan dan diperbaiki dengan suplemen. Hal ini
terjadi setelah diagnosis 22q11.2DS dan rutin 22q11.2DS-menunjukkan screening kadar
kalsium terionisasi. Clozapine kemudian restart setelah pengobatan profilaksis dengan
antikonvulsan (gabapentin) untuk perlindungan kejang. Pasien ini telah kemudian telah
berhasil diobati dengan clozapine dan obat antikonvulsan secara bersamaan, dan vitamin D
dan suplemen kalsium selama 9 tahun. Individu lain dengan memperlakukan hipokalsemia
dan tidak ada riwayat kejang dimulai profilaksis pada asam valproik di inisiasi clozapine
untuk mengurangi risiko kejang dan telah berhasil dikelola untuk 5 tahun tanpa kejang.
Neurologis efek samping lain yang cenderung jarang berhubungan dengan clozapine,
22 termasuk mioklonus, tremor, gaya goyah, kekakuan dan bicara melantur tampaknya relatif
umum pada kelompok 22q11.2DS (Tabel 2). Delapan (40%, n = 5 laki-laki) pasien dalam
kelompok 22q11.2DS tetapi hanya satu wanita dalam kelompok idiopatik memiliki
mioklonus pada clozapine (genderadjusted OR = 4,7, 95% CI 0,6-36,2). Mioklonus
didefinisikan oleh laporan baik eksplisit 'tersentak mioklonik' (n = 5) atau 'myoclonus' (n = 2)
atau deskripsi gerakan abnormal yang konsisten dengan episode mioklonik (n = 2; 'gerakan
11

tersentak-sentak dan berkedut', 'menyentak dari anggota badan'). Dua pasien lain dalam
kelompok 22q11.2DS mengembangkan gerakan involunter abnormal ('gerakan periodik
orofasial' dan 'head-miring'). Enam dari individu dengan mioklonus pada kelompok
22q11.2DS memiliki sejarah kejang (Tabel DS1 online). Kurang sering clozapine sideeffects
perawatan-muncul, termasuk gejala neurologis lainnya, dijelaskan pada Tabel DS2 online.
d.) Penghentian Dan Pengujian ulang Dari Clozapine
Pada terakhir tindak lanjut, sebagian besar pasien masih dirawat dengan clozapine (n
= 13, 65% dalam setiap kelompok). Clozapine dihentikan pada sidang awal pada kelompok
22q11.2DS lebih umum (n = 12, 60,0%), tetapi non-signifikan, dibandingkan pada kelompok
idiopatik (n = 9, 45,0%, w2 = 0,90, P = 0,34), dan untuk alasan yang berbeda, termasuk
langka efek samping yang serius (Tabel 3). Delapan dari 12 (66,7%) pasien dalam kelompok
22q11.2DS memiliki ulangan clozapine. Lima (62,5%) ulangan yang sukses dengan
perbaikan klinis dan tidak ada penghentian clozapine lanjut (Tabel 3). Tiga pasien lainnya
memiliki penghentian kedua karena berulang 'zona merah' neutropenia (n = 2) atau penyakit
Parkinson (n = 1). Pasien terakhir ini diberi sidang ketiga clozapine (dosis maksimum, 300
mg) pada kekambuhan psikosis tapi ini juga dihentikan, terkait dengan kekhawatiran tentang
memburuknya Parkinsonisme. Sebaliknya, alasan penghentian dalam kelompok idiopatik
keluhan somatik terutama (Tabel 3). Dalam tiga (33,3%) pasien dengan skizofrenia idiopatik,
ada retrials dari clozapine; setelah dua menunjukkan perbaikan klinis.
IV.

Diskusi
Hasil penelitian ini menunjukkan potensi kegunaan klinis dan perawatan kejiwaan

pribadi dengan diagnosis molekuler skizofrenia. Meskipun orang dewasa dengan 22q11.2DS
skizofrenia merespon juga untuk clozapine sebagai orang-orang dengan bentuk idiopatik
skizofrenia, termasuk secara signifikan mengurangi rawat inap, ada perbedaan klinis yang
relevan. Sedangkan dosis yang jauh lebih rendah diperlukan untuk mencapai perbaikan
klinis, ada proporsi signifikan lebih tinggi dengan efek samping yang serius di 22q11.2DS
kelompok (kejang, 'zona merah' parah neutropenia dan miokarditis). Khususnya, temuan
kami dosis clozapine rendah dan efek samping yang serius konsisten dengan laporan kasus
sebelumnya pengobatan clozapine pada individu dengan 22q11.2DS.15-19,21,43 Laporan
12

dari tujuh pasien menunjukkan dosis terapi median rendah clozapine (200 mg , kisaran 75350 mg) .15-18,21,43 Kejang dilaporkan dalam empat pasien, 15,17,18,21 dan
agranulositosis di another.19 Hasil penelitian menunjukkan bahwa meskipun pasien dengan
ini di bawah akun subtipe diakui sampai 1% dari semua pasien dengan skizofrenia 5-7 dan
memiliki khasiat nyata dari clozapine, mereka mungkin tidak proporsional pada mereka
dengan efek samping yang serius jarang terjadi pada clozapine. Uji klinis untuk penghapusan
22q11.2 sehingga memiliki implikasi yang signifikan dalam memberikan manajemen pribadi
skizofrenia.
a.) Implikasi Klinis
Studi clozapine pada skizofrenia secara konsisten menunjukkan manfaat terapeutik
yang signifikan, termasuk perbaikan klinis substansial dan pengurangan penerimaan ke
rumah sakit. Temuan dari penelitian ini menunjukkan bahwa respon pengobatan clozapine
pada pasien dengan 22q11.2DS-skizofrenia setidaknya sama baiknya dengan dalam bentuk
lain dari skizofrenia. Yang penting, meskipun peningkatan risiko efek samping yang serius,
mayoritas pasien dengan 22q11.2DS-skizofrenia dalam penelitian ini, saat ini tetap baik
diobati dengan clozapine. Pengalaman kami dan orang lain dengan situasi klinis yang sama
menunjukkan bahwa 'mulai rendah, pergi lambat' pendekatan dalam konteks dosis dan dosis
titrasi meningkatkan kemungkinan hasil yang sukses. Selain itu, pemantauan hati-hati, dan
obat-obatan antikonvulsan profilaksis dan kalsium dan suplemen vitamin D dapat secara
khusus membantu mengurangi terkait efek samping dalam konteks ambang kejang
diturunkan dari 22q11.2DS. Yang penting, untuk pasien dalam penelitian ini, perubahan
seperti ini dalam strategi manajemen sebagian besar memungkinkan bagi mereka untuk
melanjutkan clozapine, atau pengadilan ulang. Meskipun kami mengamati bahwa kejang
terjadi pada lebih banyak pasien dengan 22q11.2DS-skizofrenia selama pengobatan
clozapine daripada ketika mereka diperlakukan dengan antipsikotik atipikal lainnya, hasil ini
tidak bermakna secara statistik. Studi dari neurologis efek samping dari obat antipsikotik
lainnya yang diperlukan untuk 22q11.2DS.
Protokol pemantauan darah standar yang cukup untuk mendeteksi neutropenia,
meskipun peningkatan risiko diamati pada kelompok 22q11.2DS; terutama, tidak ada pasien
berkembang menjadi agranulositosis. Semakin rendah dasar WBC dilaporkan di sini dan
13

sebelumnya pada pasien dengan 22q11.2DS-skizofrenia dapat memediasi batas diturunkan

untuk ini efek samping yang jarang dari clozapine. Penelitian yang lebih besar dengan
laporan tambahan dari individu dengan 22q11.2DS-skizofrenia yang diobati dengan
clozapine diperlukan untuk memperjelas hubungan potensi 22q11. penghapusan dengan
peningkatan risiko neutropenia berat dan sangat jarang terjadi miokarditis.
Selain kejang, risiko kelainan neurologis lainnya juga dapat meningkat pada
22q11.2DS-skizofrenia. Mioklonus telah dilaporkan sebelumnya pada pasien dua wanita
dengan 22q11.2DS diobati dengan clozapine, meskipun dalam satu sentakan mioklonik
pasien dikaitkan dengan valproate. Mengingat bahwa individu dengan 22q11.2DS rentan
terhadap penyakit awal-awal Parkinson, munculnya atau memburuknya gejala motorik
seperti tremor dan kekakuan, diamati pada beberapa pasien dalam penelitian ini, dapat
menunjukkan perkembangan penyakit neurodegeneratif atau unmasking rentan Sistem
nigrostriatal oleh pengobatan antipsikotik. Menariknya, ada satu laporan sebelumnya dari
seorang individu dengan 22q11.2DS dengan awal-awal Parkinsonisme yang kekakuan otot
secara dramatis memburuk menyusul perubahan ke clozapine dari pengobatan fluphenazine.
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menguji efek samping dari clozapine dan obat
antipsikotik lainnya pada fungsi motorik pada orang dewasa dengan 22q11.2DS, terutama
mengingat afinitas ikatan yang rendah clozapine untuk reseptor dopamin.
b.) Mempelajari Kekuatan Dan Keterbatasan
Untuk pengetahuan kita, ini adalah studi pertama yang menunjukkan bahwa hasil
pengobatan dan manajemen dapat menunjukkan perbedaan klinis yang relevan dalam subtipe
genetik skizofrenia. Kami memiliki akses ke sampel orang dewasa dengan 22q11.2DSskizofrenia diobati dengan clozapine dengan catatan medis seumur hidup yang luas tersedia
dan kelompok pembanding cocok molekuler disaring untuk menyingkirkan patogen variasi
jumlah copy. Replikasi dalam sampel independen dewasa baik ditandai menggunakan
metode sebanding dan idealnya desain prospektif dengan jangka panjang tindak lanjut akan
diinginkan. Namun, untuk pengetahuan kita, kelompok kita tetap yang terbesar yang tersedia
(dalam rentang usia ini) pada clozapine dengan data fenotipik jangka panjang. Homogenitas
etiologi dari 22q11.2DSschizophrenia kemungkinan diberikan peningkatan kekuatan untuk
mendeteksi differences12 signifikan dalam ukuran sampel kami yang sederhana.
14

Keterbatasan utama dari penelitian ini adalah retrospektif, desain naturalistik dan
pembatasan yang tidak dapat dihindari dari data yang tersedia. Frekuensi efek samping,
terutama yang ringan dan lebih kecil kemungkinannya untuk didokumentasikan dalam
catatan klinis, dapat diremehkan. Kemungkinan efek polifarmasi, sering diperlukan dalam
mengelola orang dewasa dengan 22q11.2DS schizophrenia, dalam mediasi risiko efek
samping selama pengobatan clozapine membutuhkan studi tambahan. Kami mencatat bahwa
tidak ada efek samping yang serius dalam kelompok idiopatik, yang menunjukkan tingkat
yang sama dari polifarmasi antipsikotik. Clozapine adalah satu-satunya obat yang umum
pada individu dengan 22q11.2DSschizophrenia yang mengembangkan efek samping yang
serius.
Penelitian lebih lanjut juga akan diperlukan untuk menjelaskan mekanisme yang
mendasari peningkatan risiko langka, sideeffects serius dalam 22q11.2DS-skizofrenia.
Sampel kami kurang bertenaga untuk mendeteksi perbedaan dengan kecil efek-ukuran antara
kelompok-kelompok. Kami melakukan menyesuaikan pengaruh gender mungkin pada risiko
efek samping (misalnya

semua tiga pasien dalam kelompok 22q11.2DS

yang

mengembangkan neutropenia berat adalah perempuan) tetapi tidak untuk etnis, mengingat
bahwa semua individu dalam kelompok 22q11.2DS yang mengalami samping yang serius
-effects adalah putih (kecuali dua pasien dengan kejang) dan ini oleh karena itu tidak akan
diharapkan untuk melemahkan temuan. Namun, perbedaan lain yang mungkin akan
mencakup varian genome-wide memodifikasi respon obat, seperti genotipe enzim CYP, atau
faktor non-genetik (seperti merokok). Dua yang terakhir faktor yang dapat mempengaruhi
metabolisme clozapine tapi tidak mungkin untuk berdampak pada efek samping yang serius
yang tidak tergantung dosis (misalnya miokarditis dan neutropenia berat) pada orang dengan
22q11.2DS-schizophrenia. Mereka bisa, bagaimanapun , mediasi resiko kejang. Faktor-faktor
lain yang disarankan untuk mempengaruhi risiko kejang umumnya meningkat pada
22q11.2DS termasuk kelainan langka pembangunan kortikal (seperti polymicrogyria,
periventrikular heterotopia nodular, displasia korteks). Variasi jumlah copy besar lainnya
tidak tampak menjadi faktor utama dalam 22q11.2DS.
Kesimpulannya, hasil menunjukkan bahwa 22q11.2 penghapusan menganugerahkan
peningkatan kepekaan terhadap dosis clozapine dan langka, efek samping yang serius.
Temuan memberikan bukti-of-prinsip obat pribadi dalam psikiatri dan bukti kegunaan
15

pengujian genetik klinis skizofrenia. Diagnosis molekuler ditambah dengan strategi

manajemen yang ditargetkan bisa mengurangi efek samping dan tingkat penghentian
clozapine. Pasien dengan 22q11.2DS dapat mewakili populasi diidentifikasi dan lebih
genetik homogen untuk menyelidiki mekanisme molekuler mediasi respon pengobatan
psikotropika dan toksisitas. Yang penting, individu dengan penghapusan 22q11.2 dapat
menjelaskan secara tidak proporsional untuk laporan langka, serius efek samping yang
berhubungan dengan clozapine. Laporan tambahan yang diperlukan. Studi penghapusan
22q11.2 dan varian genetik penetrasi tinggi lainnya yang berhubungan dengan skizofrenia
berjanji untuk membantu dalam pemahaman kita tentang etiologi kompleks skizofrenia dan
pengobatan respon.

16