Mengukur Risiko Penyakit Jantung Pasca Stroke Iskemik

Akut: Sebuah Studi Meta-Analysis Terhadap Lebih Dari

50.000 Peserta
Trishna Gunnoo, Nazeeha Hasan, Muhammad Saleem Khan, Julia Slark, Paul
Bentley, Pankaj Sharma
ABSTRAK
Tujuan: Setelah stroke akut, terdapat risiko tinggi untuk kambuh kembali. Meski
demikian, penyebab utama kematian setelah stroke adalah penyakit arteri koroner
(Coronary arterial disease=CAD) dan infark miokard (Miocard infarction=MI),
namun faktor resikonya belum dihitung secara pasti. Kami berusaha untuk mengukur
secara pasti risiko penyakit jantung iskemik (Ischemic hearth disease=IHD) pada
pasien dengan stroke iskemik akut (Acute ischemic storoke=AIS) tanpa adanya
riwayat jantung yang diketahui.
Pengaturan: Penelitian ini merupakan studi meta-analisis. PubMed, MEDLINE,
EMBASE dan Google Scholar mencari untuk potensi penelitian sampai dengan
Oktober 2015. Termasuk studi yang melaporkan peristiwa iskemik serebral akut
diikuti CAD atau MI dalam waktu 1 tahun pada pasien tanpa diketahui riwayat IHD.
Menggunakan arcsine transformed roportions untuk meta-analisis, penelitian
digabungkan dengan menggunakan model inverse varian generik random-effect untuk
menghitung perbedaan mean standar dan CIs 95%. Penelitian ini diinterpretasikan
sebagai persentase prevalensi CAD atau kejadian MI setelah AIS.
Hasil: 17 penelitian dengan 4869 pasien dengan AIS menunjukkan rata-rata dari
CAD asimtomatik pada 52% pasien. metode deteksi anatomi CAD mengungkapkan
prevalensi asimtomatik 50% stenosis koroner pada 32% (95% CI 19% menjadi
47%; p <0,00001). 8 studi dengan 47.229 pasien dengan stroke iskemik

mengungkapkan risiko keseluruhan MI pada tahun berikutnya pasca stroke sebesar

3% (95% CI 1% sampai 5%; p <0,00001) meski tidak ada riwatat jantung.
Kesimpulan: Sepertiga pasien stroke iskemik tanpa riwayat jantung memiliki lebih
dari 50% stenosis koroner dan 3% berada pada risiko untuk berkembang menjadi MI
dalam waktu satu tahun. Temuan kami menyediakan ukuran kuantitatif yang dapat
diandalkan untuk risiko IHD pasca AIS pada pasien yang tidak memiliki riwayat
jantung.
PENDAHULUAN
Penyakit jantung adalah penyebab utama tunggal kematian di seluruh dunia,
mengeluarkan biaya 19 miliar setiap tahun di Inggris, dengan pengeluaran National
Health Service sekitar 6,8 miliar pada penyakit kardiovaskular pada tahun
2012/2013 di Inggris. Mengingat penuaan populasi dan peningkatan global penyakit
tidak menular, beban penyakit jantung dan stroke menjadi perhatian kesehatan
masyarakat yang semakin meningkat.
Aterosklerosis merupakan proses sistemik; risiko umum faktor dan patofisiologi
berada diantara stroke iskemik, penyakit arteri koroner (CAD) dan infark miokard
(MI). Setiap peristiwa aterosklerotik akut meningkatkan risiko lain pada vaskular bed
yang sama atau berbeda. Pasca stroke iskemik akut (AIS), terdapat risiko jangka
pendek yang tinggi untuk kambuh; namun, penyebab utama kematian pada pasien
adalah MI.
Sejumlah penelitian telah mengevaluasi hubungan antara stroke dan MI belum
menunjukkan hasil yang bervariasi pada tingkat kejadian kardiovaskular dengan
perbedaan luas dalam prevalensi CAD asimtomatik yang diamati dengan rentan mulai
dari 15% sampai 80% pasca AIS. Meski demikian kemungkinan orang-orang dengan
riwayat penyakit jantung iskemik (IHD) akan dihitung sebagai bagian dari kejadian
koroner pasca AIS, sehingga risiko sebenarnya dari CAD dan MI pada pasien stroke
dengan tidak adanya riwayat jantung menjadi tidak jelas.

Dalam upaya untuk memberikan kejelasan dan kuantifikasi tentang masalah ini, kami
melakukan tinjauan sistematis dan meta-analisis untuk menentukan prevalensi CAD
asimtomatik dan kejadian MI pada pasien dengan AIS tanpa adanya penyakit jantung
sebelumnya. Untuk kepentingan pengetahuan kita, ini merupakan studi tersebut
terbesar untuk kasus ini yang dilakukan sampai saat ini.
METODE
Sumber Data
Sebuah pencarian dilakukan dengan menggunakan database elektronik PubMed,
MEDLINE, EMBASE dan Google Scholar untuk mengidentifikasi semua studi yang
dipublikasikan yang relevan sampai dengan Oktober 2015. Strategi pencarian
termasuk kata kunci dengan sinonim dan istilah MESH: [Stroke] ATAU [kecelakaan
serebrovaskular] ATAU [CVA otak] ATAU [infark serebral] ATAU [transient ischemic
attack] ATAU [transient ischemic attack] ATAU [TIA] ATAU [cerebral infarction]
ATAU [Stroke] ATAU [Brain iskemia] ATAU [ischemic attack] ATAU [transient],
bersama dengan [penyakit arteri koroner asimtomatik] ATAU [CAD asimtomatik];
[penyakit jantung koroner tanpa gejala] ATAU [PJK asimtomatik], bersama dengan
[penyakit subklinis jantung iskemik] ATAU [infark miokard silent] ATAU [MI silent]
ATAU [iskemia miokard silent]. Kriteria pencarian terbatas pada manusia. Semua
istilah kemudian menjadi sasaran untuk berinteraksi satu sama lain dengan operator
Boolean DAN atau ATAU. Literatur bahasa asing juga dimasukan, juga terjemahan
paper yang diperlukan. Pencarian manual mengidentifikasi studi tambahan dari
referensi studi yang diidentifikasi secara elektronik.
Pemilihan Studi
Studi dipilih oleh TG, NH dan JS jika memenuhi kriteria inklusi sebagai berikut: (1)
onset akut stroke atau transient ischemic attack (TIA); (2) lesi dikonfirmasi oleh
pencitraan otak (CT / MRI) atau otopsi; (3) penyelidikan untuk CAD dengan tingkat
yang dapat diterima sensitivitas dan spesifisitasnya 4) diagnosis MI sesuai dengan

kriteria dari definisi yang universal yang diajukan oleh konsensus ahli internasional,
dan (5) Data tindak lanjut untuk CAD atau MI sampai dengan 1 tahun dari onset
stroke.
Studi dikeluarkan jika: (1) usia <18 tahun; (2) stroke hemoragik dan (3) sejarah IHD
(CAD atau MI), kecuali data subkelompoknya disajikan untuk ekstraksi. Karena
spesifitas yang rendah dari EKG untuk mendeteksi iskemia, investigasi menggunakan
EKG atau EKG latihan sendiri dikeluarkan, kecuali bila bersama dengan modalitas
pengujian lain seperti troponin. Dimana diidentifikasi adanya studi ganda, data dari
data terbaru yang digunakan. Dalam upaya untuk meningkatkan kualitas analisis
kami, hanya studi yang merekrut minimal 50 peserta yang dimasukan untuk analisis
akhir. Studi dengan jumlah minimum yang lebih tinggi dari peserta lebih cenderung
dilakukan secara sistematis dengan hasil mungkin lebih handal. Kami menggunakan
checklist STROBE 16 sebagai layar awal penelitian kohort dan untuk mengekstrak
data, kriteria MOOSE17 untuk pelaporan studi observasional dan pernyataan
PRISMA untuk membimbing pelaporan meta-analisis kami.

Gambar 1. Diagram alur strategi pencarian (CAD, coronary artery disease; MI, myocardial
infarction)

Ekstraksi Data
Ekstraksi data dilakukan secara independen oleh dua peneliti (TG dan JS) dan
perselisihan apapun diselesaikan melalui konsensus atau dengan pendapat resensi
ketiga. Untuk setiap studi yang dipilih, total populasi pasien dengan stroke iskemik
Analisa Statistik
Karena penelitian ini adalah penyelidikan sepihak tanpa kelompok pembanding,
transformasi arcsine ganda digunakan untuk proporsi meta-analysis. Untuk setiap
studi, proporsi pasien stroke yang positif CAD tanpa gejala atau silent MI dari total
populasi pasien dicatat. Proporsi P dalam populasi dihitung dengan membagi jumlah
kejadian positif dengan jumlah pasien stroke tanpa diketahui memiliki penyakit
jantung.

Perbedaan standar rata-rata (SMD) dan SE untuk setiap proporsi kemudian dihitung:
Standarisasi berarti perbedaan (SMD) = 2 arcsin (P) dan SE dihasilkan oleh 1 / n.
Hasilnya digabungkan menggunakan Model generik inverse varians acak-efek
(DerSimonian dan Laird) untuk menghitung SMD pooled tertimbang dan 95% CIs
menggunakan review manager SMD = (A). Hasil kesimpulan itu diartikan sebagai
persentase prevalensi CAD atau kejadian MI dengan mengubah data kembali ke skala
yang asli untuk memberikan persentase prevalensi terpusat: % prevalensi = (sin (A /
2) 2) 100.
Untuk menentukan prevalensi CAD asimtomatik secara akurat, meta-analisis dibatasi
untuk studi yang melaporkan metode yang lebih sensitif untuk pemeriksaan CAD dan
oklusi arteri koroner yang signifikan (50% stenosis). Tes untuk heterogenitas dan
analisis sensitivitas dilakukan dengan sistematis dan iteratif dengan menghapus satu
studi pada satu waktu dan kembali menjalankan model untuk menentukan ukuran
efek keseluruhan. Atas dasar metode statistik yang digunakan, tidak mungkin atau
tidak tepat untuk menilai bias publikasi dalam penelitian ini.

HASIL
Secara total, 1.308 catatan diidentifikasi dan, mengikuti skrining untuk ekslusi, total
24 studi memenuhi kriteria inklusi (gambar 1). Tujuh belas studi dengan 4869 pasien
dengan AIS / TIA diselidiki untuk CAD asimtomatik dan delapan studi dengan 47
229 pasien menunjukkan risiko MI setelah stroke iskemik pada mereka yang tidak
memiliki riwayat jantung (tabel 1). Dua puluh tiga studi merekrut pasien prospektif.
Prevalensi CAD Asimptomatik
Terdapat proporsi yang sama dari pria dan wanita di setiap studi yang disertakan,
dengan rata-rata 55% laki-laki dan usia rata-rata 66 tahun. Dengan pengecualian dari
studi tunggal otopsi di mana rata-rata waktu antara stroke dan kematian adalah 12

hari (IQR 5-32 hari), semua studi merekrut pasien stroke dalam waktu 10 hari.
Sementara kebanyakan studi termasuk stroke iskemik etiologi aterosklerosis, tiga
studi dikecualikan Stroke kardioembolik, dan hanya satu penelitian termasuk mereka
yang diduga kardioembolisme. Tiga studi tampak eksklusif sebagai stroke iskemik
pertama. Terdapat keterbatasan data yang tersedia untuk faktor risiko pada pasien
yang ditemukan memiliki CAD asimtomatik; yang kemudian dievaluasi, terdapat
berbagai tingkatan pada semua faktor risiko, kecuali hipertensi yang berdampingan
dalam 42-67% pasien dengan stroke dan sebesar 96% dalam salah satu penelitian.
Karena berbagai metode penyelidikan dengan berbagai tingkat sensitivitas , dan hasil
yang beragam, tidak tepat untuk melakukan meta-analysis pada keseluruhan 17
penelitian, tetapi rata-rata rata CAD asimtomatik adalah sebesar 52%.
Meta-analysis dilakukan pada 11 penelitian yang menggunakan angiografi koroner,
CT angiografi koroner (CTCA), kalsium skor koroner (CCS) dan otopsi investigasi
lebih sensitif untuk CAD asimtomatik pada pasien dengan AIS. Pemeriksaan tersebut
mengungkapkan setiap tingkat plak koroner SMD dikumpulkan dari 1,41 (95% 1,161,66; T2 = 0,27; I2 = 99%; p <0,00001) setara dengan prevalensi 53% (95% CI 43%
menjadi 63%) (gambar 2). Sebuah SMD dikumpulkan dari 1,20 (95% CI 0,89-1,51;
T2 = 0,27; I2 = 99%; p <0,00001) diamati (gambar 3), setara dengan prevalensi
50% stenosis koroner asimtomatik 32% (95% CI 19% menjadi 47%). Heterogenitas
signifikan diamati, yang mana tidak berubah setelah analisis berulang, mengeluarkan
pasien dengan TIA dan studi otopsi yang unik yang dilakukan sebelum tahun 2000.
Prevalensi setiap tingkat stenosis arteri koroner secara statistik tidak signifikan,
kemungkinan besar karena varians tinggi dalam penelitian yang dianalisis. Namun,
penghapusan populasi non-Kaukasia menghasilkan pooled SMD signifikan secara
statistik dari 1,03 (95% CI 0,88-1,17; p = 0,01), setara dengan prevalensi CAD
asimtomatik 24% (95% CI 18% sampai 30 %).
Kejadian infark miokard

Dengan pengecualian satu studi, keseluruhan delapan studi prospektif merekrut

pasien dengan stroke. Mayoritas penelitian didasarkan pada populasi yang didominasi
ras Kaukasian dari seluruh Eropa, Kanada dan Amerika Serikat. Studi observasional
terbesar termasuk total 37 214 peserta dari beberapa pusat Stroke di Austria. Untuk
setiap penelitian, terdapat kesamaan demografi termasuk proporsi yang seimbang
antara laki-laki dan perempuan, dengan rata-rata 53% laki-laki dan usia rata-rata 70
tahun. Terdapat keterbatasan data dalam mengevaluasi faktor risiko pada pasien
dengan MI yang didiagnosis dalam waktu 3 bulan dari AIS dalam kebanyakan studi
di rumah sakit. Sebuah pooled SMD 0,35 (95% CI 0,24-0,46; T2 = 0,02; I2 = 98%; p
<0,00001) setara dengan total insiden MI sebesar 3% (95% CI 1% sampai 5%) pada
pasien stroke dengan tidak adanya riwayat jantung (gambar 4).
DISKUSI
Penelitian ini, yang mana menghitung risiko IHD setelah stroke iskemik,
mengungkapkan bahwa lebih dari setengah pasien stroke memiliki bukti plak koroner
asimtomatik dan satu dari tiga pasien memiliki klinis oklusi yang signifikansi (> 50%
stenosis). Mengingat bukti kuat yang menghubungkan stenosis arteri coroner > 50%
dengan risiko tinggi MI akut, dan temuan kami bahwa 3% dari pasien dengan stroke

Penelitian

Lokasi

Laki- Rerat
Kejadian
laki
a
Iskemik
(%) Umur
56
60
Strok fatal

CAD asimtomatik
n
Perse >50%
n
stenosis

MI
Per
sen

Metode
investigasi

188

131

70

29

59

31

315

195

62

26

GongoraRivera
et al, MASS

Perancis

Amarenco
et al,
AMISTAD
Ahn et al
Calvet et
al,
PRECORIS
Cha et al
Cho et al

Perancis

72

62

Stroke

Otopsi: plak,
iskemik, MI
nekrosis/fibrosis
>1cm
Angiografi koroner

Korea
Perancis

66
70

66
63

Strok/TIA
Strok/TIA

CTCA
CTCA

314
274

145
133

46
49

46
18

Korea
Korea

64
60

63
68

Stroke
Stroke
pertama

CTCA
CTCA

1733
274

1220
158

70
58

33
22

Hoshino et
al
Iwasaki et
al
Kim et al
Seo et al
Yoon et al
Arauz et al

Jepang

72

66

Jepang

67

63

Korea
Korea
Korea
Mexico

70
63
50
69

67
68
71
62

Chimowitz
et al

AS

64

61

Di Pasquale
et al

Italia

73

56

Strok/TIA
sistem
karotis

Urbinati et
al

Italia

71

64

Strok/TIA
system
karotis

Nighoghoss
ian et al
Leys et al,
DETECT
Gattringer
et al
Jensen et al
Lee et al
Liao et al
Mathias et
al
Prosser et
al, VISTA

Perancis

80

59

Perancis

74

Austria

Song et al

Stroke
pertama
Stroke

CTCA

100

36

36

36

CCS (skor kalsium)

151

37

25

25

Stroke
Stroke
Strok/TIA
Stroke
pertama
Strok/TIA

CTCA
CTCA
CTCA
Stress SPECT

200
71
175
125

161
18
105
40

81
25
60
32

36
25
21
-

60

23

35

140

33

24

121

28

23

Stroke

Stress thallium
myocardial
scintigraphy
Exercise
thallium
myocardial
imaging
Exercise
thallium
myocardial
scintigraphy
Stress echo

60

15

69

Stroke

EKG+echo

563

64

11

53

74

Strok/TIA

Troponin+EKG

37214

181 0,5

Denmark
Korea
Kanada
AS

52
56
52
52

75
67
72
64

Stroke
Stroke
Stroke
Stroke

244
1247
7199
323

7
8
129
7

3
1
2
2

Kanada,
Jerman,
Swedia,
UK, AS
Korea

49

73

Stroke

458

33

56

72

Stroke

Troponin+EKG
Troponin+EKG
Troponin+EKG
Troponin+EKG+
echo
Mortalitas kardiak
& kejadian kasdiak
serius yang
berbahaya
Troponin+EKG

356

AMISTAD, Asymptomatic Myocardial Ischemia in Stroke and Atherosclerotic Disease; CAD, coronary artery
disease; CCS, coronary calcium score; CTCA, CT coronary angiography; MASS, Multiple Atherosclerosis Site in
Stroke; MI, myocardial infarction; TIA, transient ischaemic attack.

Tabel 1. Studi dan karakteristiknya

iskemik menderita MI dalam waktu 1 tahun, jelas bahwa lebih banyak orang yang
tidak memiliki riwayat IHD mungkin berisiko.
Hasil kami didukung oleh data yang sebelumnya diterbitkan yang menunjukkan
beban tinggi plak koroner bahkan ketika tidak ada bukti sebelumnya penyakit
sistemik. Penelitian mengenai iskemia miokard asimtomatik pada stroke dan penyakit
aterosklerosis

bertujuan

untuk

menentukan

apakah

aterosklerosis

koroner

asimtomatik memprediksi risiko yang lebih tinggi dari kejadian vaskular utama pada
pasien dengan stroke, dan menemukan bahwa, sejak diagnosis awal dari CAD
asimtomatik, selama rentan HR dari pasien stroke dapat mengembangkan 1 penyakit
vaskuler (koroner stenosis> 50%) sebesar 3,43 (95% CI 1,48-7,93). Pada penelitian
Site Aterosklerosis multipel pada stroke (Multiple Atherosclerosis Site in
Stroke=MASS), pasien dengan stroke tanpa plak aterosklerosis pada arteri serebral
menunjukkan prevalensi plak koroner setinggi 51%. Dengan demikian, meskipun
terdapat keterbatasan dalam memprediksi timbulnya CAD asimtomatik, berdasarkan
deteksi aterosklerosis ekstra kardiak, terdapat asosiasi dan beban vaskuler global yang
signifikan pada pasien dengan stroke.

Gambar 2. Forest plot: prevalensi penyakit arteri coroner asimtomatik post stroke

Terdapat keterbatasan data untuk membandingkan hasil kami dengan prevalensi

aterosklerosis subklinis pada populasi tanpa gejala dari usia yang sama. Sebuah studi
di Norwegia pada tahun 1852 terhadap pekerja kantor laki-laki tanpa gejala
menemukan bahwa 2,7% memiliki setidaknya satu stenosis arteri koroner 50% pada
pemeriksaan angiografi koroner. Sebuah studi di Eropa terbaru dengan 244 pasien
tanpa gejala menjalani CTCA menemukan bahwa prevalensi 5% dari CAD obstruktif
yang memerlukan penyelidikan lebih lanjut. Satu studi yang lebih besar di Korea

dengan 6311 pasien tanpa gejala menemukan prevalensi aterosklerosis koroner > 50%
stenosis pada 9% pasien dengan CTCA. Dengan demikian, terdapat perbedaan yang
cukup besar dalam risiko jantung antara penduduk tanpa gejala dan pasien dengan
stroke, dengan gap prevalensi dari beberapa penelitian ini berkisar antara 23% dan
29%.

Gambar 3. Forest plot prevalensi penyakit arteri koroner > 50 % stenosis yang asimtomatik
post stroke

Setelah kejadian serebrovaskular iskemik, penelitian Pencegahan Stroke dengan

Pengurangan Agresif di Tingkat Kolesterol (Stroke Prevention by Aggressive
Reduction

in

Cholester Levels=SPARCL),

menemukan pasien yang tidak

memiliki riwayat IHD menunjukkan tidak hanya risiko tinggi kejadian jantung tetapi
juga mendukung manfaat terapi statin dalam pengobatan stroke dengan
mempertimbangkan kejadian iskemik sebagai equivalent dengan risiko koroner.
Dalam menentukan efek menguntungkan dari penurunan tekanan darah, Penelitian
Perlindungan Perindopril terhadap Stroke Berulang (Perindopril Protection Against
Recurrent Stroke Study=PROGRESS) menemukan bahwa 1,2% pasien dengan stroke
iskemik akan memiliki MI non-fatal atau kematian terkait penyakit jantung koroner
(PJK), dan menyimpulkan bahwa pencegahan sekunder harus menargetkan penyebab
kejadian serta faktor risiko vaskular campuran. Hasil dari meta-analisis yang lebih
lama menghitung risiko tahunan sebesar 2,2% dari MI setelah stroke iskemik / TIA,

meskipun gagal untuk memperkirakan risiko MI menurut riwayat jantung. Hasil kami
mendukung proposal dari American Heart Association dan American Stroke
Association merekomendasikan bahwa pasien stroke dipertimbangkan untuk evaluasi
jantung lebih lanjut atas dasar profil faktor risiko kardiovaskular masing-masing.

Gambar 4. Forest plot insidensi infark miokard post stroke

Meskipun kami telah berupaya, tidak ada meta-analisis yang bebas dari bias
publikasi. Sebuah tingkat yang cukup heterogenitas dalam analisis kami
mencerminkan perbedaan klinis antara penelitian dengan masuknya subtipe yang
berbeda dari kejadian iskemik yang sebagian dihitung untuk beberapa variasi yang
diamati. Secara khusus, penyelidikan yang berbeda untuk menentukan luas dan
beratnya stenosis koroner (misalnya, angiografi koroner formal, CT angiogram, CCS)
mungkin tidak sama bila dibandingkan dalam hal penentuan stenosis. Meskipun kami
mengkategorikan data dengan pemeriksaan jantung dalam tabel 1, hasil pooled secara
keseluruhan tergantung keterbatasan ini. Untuk membatasi dampak dari perbedaan
utama yang terjadi dalam perawatan kardiovaskular klinis, penelitian sebelum tahun
2000 telah dihapus. Kami berusaha untuk meningkatkan kontrol kualitas dengan
memasukkan studi dengan minimal 50 peserta. Studi-studi yang lebih besar
cenderung lebih baik dilakukan. Populasi penelitian terletak di seluruh dunia
menunjukkan beban global penyakit tanpa gejala; Namun, hasil kami harus
diekstrapolasi dengan populasi yang lebih lama lainnya dengan hati-hati.

Kami menunjukkan bahwa sampai sepertiga dari pasien dengan stroke iskemik yang
tidak memiliki riwayat jantung memiliki lebih dari 50% stenosis koroner dan 3%
berada pada risiko menjadi MI dalam waktu 1 tahun setelah stroke bahkan tanpa
adanya gejala jantung sebelumnya. Risiko jantung pada pasien dengan stroke iskemik
adalah banyak bahkan tanpa adanya sejarah IHD.