A.

Pendahuluan
Kanker merupakan salah satu penyakit yang umum dijumpai yang menjadi salah satu
penyebab kematian utama. Pada tahun 2008, diperkirakan terdapat sekitar 12 juta penderita
kanker dan sekitar 7 juta kematian yang diakibatkan oleh kanker. 56 % pasien kanker dan 64
% kematian akibat kanker terdapat di negara berkembang (Jemal et al., 2011)
Kanker payudara sendiri merupakan penyebab kanker yang paling sering ditemukan
pada wanita dan merupakan penyebab kematian utama pada wanita. Jumlah kasus baru
kanker payudara menunjukkan angka 23% dari keseluruhan kasus kanker baru secara global.
Sekitar 14% kasus kematian akibat kanker sendiri disebabkan oleh kanker payudara. Di
negara berkembang, insidensi kanker payudara semakin meningkat seiring dengan
berubahnya pola reproduktif, menurunnya aktifitas fisik dan obesitas (Jemal et al., 2011).
Kanker payudara merupakan penyebab utama dalam insidens dan kematian oleh
kanker pada wanita. Insidensi berdasar Age Standardized Ratio (ASR) tahun 2000 kanker
payudara sebesar 20,6 (20,6/100.000 penduduk) dan mortality (ASR) tahun 2000 akibat
kanker payudara di Indonesia sebesar 10,1 (10,1/100.000 penduduk) dengan jumlah kematian
akibat kanker payudara sebesar 10.753. Tahun 2005 diperkirakan mortality (ASR) sebesar
10,9/100.000 penduduk dengan jumlah kematian akibat kanker payudara sebanyak 12.352
orang (Ramli, 2003)
Faktor risiko kanker payudara sangat bervariasi meliputi faktor genetik seperti mutasi
pada gen BRCA1 dan BRCA2 maupun faktor non genetik seperti modifikasi pada gaya hidup
ataupun pola reproduktif pasien (Singletary, 2003). Baik faktor genetik maupun non genetik
dapat merubah arah orientasi transduksi sinyal intraseluler ke arah keganasan.
Hallmark of Cancer merupakan konsep dasar mengenai mekanisme yang mendasari
proses pembentukan kanker atau lebih dikenal sebagai karsinogenesis. Konsep ini diajukan

pertama kali oleh Hanahan dan Weinberg tahun 2000 dan telah diperbarui tahun 2011.
Konsep menjelaskan dengan baik proses-proses yang terlibat dalam karsinogenesis dan
membaginya menjadi beberapa kategori besar.
Pada kesempatan kepenulisan kali ini, penulis akan menjelaskan konsep
kersinogenesis pada kanker payudara dengan menggunakan konsep Hallmark of Cancer
sebagai pondasi dasar dengan menyesuaikan pada keterlibatan proses transduksi sinyal yang
khusus dan sesuai pada kanker payudara.

B. Hallmarks of Cancer pada Kanker Payudara

Konsep pada Hallmarks of Cancer merangkum keseluruhan proses karsinogenesis
pada kanker dan mengkategorikannya menjadi beberapa bagian yaitu: perpanjangan terhadap
sinyal proliferasi, penyingkiran terhadap sinyal anti pertumbuhan, invasi dan metastasis,
replikasi yang tidak terbatas, angiogenesis, serta ketahanan proses kematian sel. Pada tahun
2011, konsep ini mendapatkan perubahan berupa tambahan konsep yaitu: keterlibatan proses
metabolisme, instabilitas genom dan mutasi, kemampuan untuk menghindari imunitas dan
keterlibatan inflamasi.
1. Perpanjangan Terhadap Sinyal Proliferasi
Proliferasi sel yang tidak terkendali merupakan pemicu dasar terjadinya
kanker. Sel normal akan berproliferasi secukupnya untuk mempertahankan struktur
dan fungsi jaringan, Namun pada kanker terjadi deregulasi sinyal intraseluler yang
mengatur aktifitas proliferasi sel (Hanahan dan Weinberg, 2011).
Sinyal proliferasi sel di atur oleh berbagai mekanisme. Sebagai contoh adalah
proses siklus sel yang melibatkan kompleks cyclin-cyclin dependent kinases (CDKs)
dan kompleks Rb-E2F. Fosforilasi kompleks Rb-E2F oleh kompleks cyclin-CDK
dapat menyebabkan E2F lepas dan nantinya akan mengaktifkan promosi sel ke arah
keganasan melalui keterlibatan berbagai protein lain (Lee dan Yang, 2003). E2F dapat
meningkatkan ekspresi regulator siklus sel seperti cyclin E dan cyclin D1 sendiri
melalui perannya sebagai faktor transkripsi pada gen-gen yang mensintesis kedua
protein tersebut CCDN1 dan CCNE1. E2F juga berperan sebagai faktor transkripsi
beberapa gen seperti Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 5 (MAP3K5)
dan Vascular Endothelial Growth Factor- B (VEGF-B) yang berperan dalam proses
carcinogenesis (Stanelle et al., 2002).

Menurut studi yang di lakukan oleh Velasco-Velzquez et al. pada tahun 2011,
pada kanker payudara sendiri terjadi peningkatan ekspresi cyclin D1 yang merupakan
regulator siklus sel pada fase G1/S. Hal ini mendukung bukti bahwa perpanjangan
sinyal proliferasi merupakan salah satu proses yang juga mendasari proses
karsinogenesis kanker payudara.
Selain itu, pada kanker payudara khususnya sudah banyak diketahui peran
reseptor permukaan sel khususnya estrogen receptor (ER), progesterone receptor
(PR) dan Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR//Her2/neu). Baik ER maupun
PR merupakan reseptor nuklear yang berinteraksi langsung dengan target downstream
nya pada nukleus. Reseptor ini juga dapat mengaktifkan jalur persinyalan lain
misalnya melalui jalur PI3K yang mengatur ketahanan hidup sel (Dixon, 2014).
Sedangkan EGFR merupakan reseptor tirosin kinase yang jika dalam keadaan aktif
melalui induksi oleh ligandnya maka akan mengaktifkan protein G seperti Ras
maupun jalur lain seperti PI3K (Masuda et al., 2012).
2. Penyingkiran Terhadap Sinyal Anti Pertumbuhan
Sinyal anti pertumbuhan di atur oleh protein-protein yang dikenal sebagai
Tumor Supressor Gene (TSG). Dalam kaitannya dengan siklus sel, TSG utama yang
berperan adalah TP53 yang mengekpresikan protein p53 dan RB yang
mengekpresikan Rb.
p53 merupakan faktor transkripsi dari p21 yang merupakan inhibitor dari
cyclin. Keseimbangan antara aktifitas positif yang dipengaruhi oleh cyclin dan
aktifitas negatif terhadap siklus sel yang dipengaruhi oleh p21 akan mengatur
integritas dan orientasi pertumbuhan sel (Garter dan Tyner, 2002). Sedangkan Rb

berfungsi sebagai TSG melalui fungsinya sebagai protein ikatan bersama E2F
(Giancinti dan Giordano, 2006).
Mutasi pada gen TP53 merupakan mutasi yang sering ditemui pada kanker
payudara. Polimorfisme TP53 pada kodon ke 72 terbukti memiliki peran terhadap
risiko terhadap kanker payudara dan progresifitas kanker (Lacroix et al. 2006)
3. Ketahanan Terhadap Kematian Sel
Mekanisme apoptosis dalam kematian sel sangat berperan terhadap proses
karsinogenesis. Proses apoptosis dapat di bagi menjadi jalur ekstrinsik dan intrinsik.
Apooptosis jalur ekstrinsik melibatkan proses induksi oleh ligand seperti TNF-
terhadap reseptornya. Proses ini akan di ikuti proses aktivaasi downstream target
seperti caspase 8 yang berakhir pada eksekusi sel melalui caspase 3.
Sedanglan jalur intrinsik lebih melibatkan pada jalur intraselluler yang diinduksi
melalui stres pada sel itu sendiri seperti mutasi gen. Proses ini melibatkan
keseimbangan dari protein pro apoptosis seperti Bax dan protein anti apoptosis seperti
Bcl-2. Bax dapat memperngaruhi permeabilitas mitokondria yang akan menyebabkan
keluarnya cytrochrome-c sebuah enzim yang di butuhkan untuk aktivasi pro caspase 9
menjadi caspase 9 dalam interaksinya dengan apaf-1. Caspase 9 akhirnya akan
meninduksi aktivasi pro caspase 3 menjadi caspase 3 sebagai eksekutor kematian sel.
(Harris dan Levine, 2005)
Polimorfisme pada gen TP53 akan mempengaruhi proses apoptosis. P53 sendiri
merupakan faktor transkripsi dari Bax sehingga mutasi pada gen TP53 tentu saja akan
mempangaruhi aktifitas apoptosis dari sel. Penurunan jumlah apoptosis yang tidak
sebanding dengan aktifitas pertumbungan sel akan memicu terjadinya kanker.
4. Replikasi Tidak Terbatas

Replikasi merupakan proses yang di perlukan oleh kanker untuk secara

multiple membelah dan membentuk massa makros. Replikasi sendiri di perankan oleh
enzim telomerase yang mempunyai aktivitas pada ujung telomere dari kromosom.
Pada kebanyakan kanker terdapat peningkatan aktifitas dari enzim telomerase
(Hanahan dan Weinberg, 2011).
Telomerase sendiri meningkat aktivitasnya pada 90 % kasus kanker payudara
dan telomerase ini sendiri berhubungan dengan prognosis dari pasie, Beberapa terapi
pada kanker payudara di kembangkan dengan telomere sebagai target terapinya
(Herbert et al., 2001)
5. Angiogenesis
Tumor membutuhkan nutrisi dan oksigen seperti jaringan normal. Untuk
memmenuhi kebutuhannya, sel tumor meregulasi beberapa protein yang dibutuhkan
untuk melakukan pembentukan pembuluh darah baru. Angiogenesis merupakan
proses pembentukan pembuluh darah baru pada jaringan kanker(Hanahan dan
Weinberg, 2011).
Beberapa protein berperan dalam pembentukan pembuluh darah baru ini. HIF1 merupakan protein yang aktif saat sel kanker mengalami hipoksia oleh karena
pertumbuhan terus menerus dan tekanan oleh jaringan sekitar. HIF-1 sendiri
merupakan faktor transkripsi dari VEGF yang akan melakukan rekrutmen dari
endotel-endotel dari pembuluh darah sekitar untuk membentuk struktur pembuluh
darah baru (Hanahan dan Weinberg, 2011).
Pada kanker payudara sendiri terjadi peningkatan ekspresi VEGF yang di
induksi oleh HIF-1. Hal ini di buktikan melalui studi yang dilakukan oleh Saporano
et al. tahun 2013.
6. Invasi dan Metastasis
Invasi dan metastasis melibatkan proses yang multistep. Proses ini berperan
sangat besar terhadap keterlibatan jaringan sekitar dan yang jauh terhadap kanker

primer. Invasi dan metastasis melibatkan berbagai protein yang berperan dalam
disintegrasi ikatan antara sel dan matriks ekstraseluler (ECM).
Matrix metalloproteinase (MMP) merupakan salah satu enzim yang mengatur
ikatan antara sel dengan ECM. Enzim ini mencerna beberapa komponen dari ECM
sehinggan menyebabkan terganggunnya adesi sel dengan ECM. Selain itu juga
terdapat beberapa protein lain seperti E-cadherin yang berfungsi sebagai perekat
antara sel. Hilangnya fungsi E-cadherin di temukan pada beberapa kanker (Hanahan
dan Weinberg, 2011).
Menurunnya fungsi E-cadherin pada kanker payudara melalui temuan
immunohistokimia telah di laporkan oleh Singhai et al. pada tahun 2011. Selain itu
peningkatan ekspresi MMP pada kanker payudara juga telah di laporkan pada
beberapa studi (Merdad et al., 2014; Duffy et al. 2000)
7. Instabilitas Genom
Instabilitas Genom merupakan peningkatan risikoperubahan komposisi dan struktur
genom oleh karena mutasi pada beberapa gen. pada kanker payudara juga
berkontribusi terhadap proses karsinogenesis yang mendasarinya. Mutasi pada gengen yang sering ditemukan pada kanker payudara seperti BRCA1 dan TP53 dapat
mengganggu proses perbaikan DNA sehingga sel akan lebih rentan terhadap proses
mutasi selanjutnya (Kwei et al. 2010).
8. Inflamasi
Inflammatory Breast Cancer (IBC) merujuk pada jenis kanker payudara yang
berkaitan dengan proses inflamasi. Istilah ini pertama kali diperkenalkan oleh Lee dan
Tannebanm pada tahun 1924 pertama kali. IBC sendiri secara khas di tandai dengan
peningkatan beberapa sitokin yang terlibat dalam proses inflamasi yaitu IL-6, IL-8
dan IL-10.
Pengeluaran sitokin sitokin-sitokin ini dapat mempengaruhi jalur persinyalan
intraseluler. Sebagai contoh IL-8 dapat meningkatkan aktivasi dari jalur NF-kB dan
PI3K. Berbagai proses ini selanjutnya dapat meningkatkan promosis sel ke arah
keganasan (Mohamed et al. 2014)

9. Kemampuan untuk Menghindari Sistem Imun

Beberapa sel leukosit memiliki kemampuan sebagai pencegahan terhadap timbulnya
sel kanker misalnya sel Natural Killer (NK) dan sel Limfosit T. Namun berdasarkan
studi yang dilakukan oleh Standish et al. jumlah sel-sel imunokompeten yang mampu
melakukan suspresi pada pertumbuhan kanker ini didapatkan dalam jumlah yang lebih
rendah pada pasien kanker payudara di bandingkan dengan orang yang sehat. Studi ini
membuktikan keterlibatan sel kanker dalam meregulasi sistem imun dengan risiko
terhadap kanker payudara.
10. Metabolisme
Kanker memerlukan energi yang lebih besar dibanding sel normal karena
aktivitas pertumbuhannya yang lebih besar. Di saat keadaan normal, sel kanker
mengalami proses aerobik dan di saat kurang oksigen terjadi metabolisme anaerobik.
Namun sel kanker memiliki aktivitas metabolisme yang berbeda dan di sebut sebagai
Warbug effect. Sel kanker meskipun dalam keadaan oksigen berkecukupan dapat
merubah arah metabolismenya dengan membatasi metabolisme energinya ke arah
glikolisis. Proses pengisisan glikolitik ini akan menyebabkan aktivasi dari beberapa
onkogen seperti Ras (Hanahan dan Weinberg, 2011).
Pada kanker payudara sendiri terbukti terjadi proses yang di namakan Warburg
effect ini. Miranda et al. pada tahun 2015 melaporkan bahwa sel kanker payudara
dapat menghasilkan miR-122, sebuah mikroRNA yang dapat menginduksi terjadinya
Wraburg effect dan dapat menyebabkan promosi ke arah keganasan serta terlibat
dalam proses metastasis kanker payudara.

Daftar Pustaka
1. Dixon JM (2014). Endocrine resistance in breast cancer. New J Sci. 2014:1-27.

2. Duffy MJ, Maguire TM, Hill A, McDermott E, dan O'Higgins N. Metalloproteinases:

role in breast carcinogenesis, invasion and metastasis. Breast Cancer Res. 2(4):252-7.
3. Gartel AL, Tyner AL (2002). The role of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 in
apoptosis. Mol Cancer Ther. 1(8): 639-49
4. Giacinti C, Giordano A (2006). RB and cell cycle progression.Oncogene. 25(38):
5220-5227
5. Hanahan D dan Weinberg RA (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell.
144(5):646-74.
6. Harris SL dan Levine AJ (2005). The p53 pathway: positive and negative feedback
loops. Oncogene. 24(17): 2899-908
7. Herbert GS, Wright WE, dan Shay JW (2001). Telomerase and breast cancer. Breast
Cancer Res. 3(3): 146149.
8. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, dan Forman D (2011). Global cancer
statistics. CA Cancer J Clin. 61(2):69-90.
9. Kwei KA, Kung Y, Salari K, Holcomb IN, dan Pollack JR (2010). Genomic instability
in breast cancer: pathogenesis and clinical implications. Mol Oncol. 4(3):255-66.
10. Lacroix M, Toillon RA, dan Leclercq G (2006). p53 and breast cancer, an update.
Endocr Relat Cancer.13(2):293-325.
11. Masuda H, Zhang D, Bartholomeusz C, Doihara H, Hortobagyi GN, dan Ueno NT
(2012). Role of epidermal growth factor receptor in breast cancer. Breast Cancer Res
Treat. 136(2):331-345.
12. Merdad A, Karim S, Schulten HJ, Dallol A, Buhmeida A, dan Al-Thubaity F (2014).
Expression of matrix metalloproteinases (MMPs) in primary human breast cancer:
MMP-9 as a potential biomarker for cancer invasion and metastasis. Anticancer Res.
34(3):1355-1366.
13. Fong MY, Zhou W, Liu L, Alontaga AY, Chandra M, Ashby, et al (2015). Breastcancer-secreted miR-122 reprograms glucose metabolism in premetastatic niche to
promote metastasis. Nat Cell Biol. 17(2):183-94.
14. Mohamed MM, Al-Raawi D, Sabet SF, dan El-Shinawi M (2014). Inflammatory
breast cancer: New factors contribute to disease etiology: A review. J Adv Res.
5(5):525-36
15. Saponaro C, Malfettone A, Ranieri G, Danza K, Simone G, Paradiso A, et al. (2013)
VEGF, HIF-1 expression and MVD as an angiogenic network in familial breast
cancer. PLoS ONE 8(1): e53070. doi:10.1371/journal.pone.0053070
16. Singhai R, Patil VW, Jaiswal SR, Patil SD, Tayade MB, dan Patil AV (2011). ECadherin as a diagnostic biomarker in breast cancer. N Am J Med Sci. 3(5):227-233.
17. Singletary SE (2003). Rating the risk factors for breast cancer. Ann Surg. 237(4):474482.
18. Velasco-Velzquez MA, Li Z, Casimiro M, Loro E, Homsi N, dan Pestell RG (2011).
Examining the role of cyclin D1 in breast cancer. Future Oncol. 7(6):753-765.

19.