Metformin pada kehamilan

Diabetes Melitus Gestasional

Akhir akhir ini sering menjadi perdebatan keunggulan metformin dalam terapi diabetes, DM
tipe 2, dan DM Gestasional sejak penelitian pertama yang dilakukan tahun 1979 (Cortzee
and Jackson, 1979). Pada tahun 2001 uji klinis membuktikan metformin menjadi salah satu
pilihan terapi untuk DM Gestasional.Dornan menyatakan keberhasilan pada populasi orang
dengan diabetes kehamilan (Dornan da Hollis, 2001). Sejak dilakukan 3 penelitian
retrospektif, 2 penelitian acak sederhana, dan 5 690penelitian acak lengkap didapatkan hasil
dari 1690 wanita yang diterapi mengginakan metformin selama kehamilan. Meskipun
terdapat keterbatasan dan perbedaan karakteristik responden yang dapat mempengaruhi hasil,
kesimpulan penelitian tersebur yaitu metformin aman digunakan pada kehamilan. Tidak ada
yang melaporkan adanya peningkatan kelainan kongenital atau efek buruk pada pertumbuhan
janin ataupun kelahiran preterm. Banyak penelitian yang menunjukkan banyak keunggulan
dari metformin.
Kehamilan normal terjadi penurunan 50% sensitifitas insulin pada trimester 3 yang dapat
dikompensasi oleh peningkatan produksi insulin 200-250% yang dibutuhkan untuk
menyeimbangka glukosa darah. Wanita yang beresiko tinggi menderita DM Gestasional
adalah meraka yang sensitifitas insulinnya rendah sejak sebelum hamil, termasuk wanita
obesitas, riwayat keluarga DM Tipe 2 dan yang mempunyai riwayat DM Gestasional
sebelumnya. Penurunan sensitifitas insulin seiring dengan supresi produk insulin pankreas
pada kehamilan akhir (Buchan et al, 1990) pada GDP dan GD2PP dengan peningkatan nitrisi
kepada fetus (Catalano et al, 2003). Mekanisme secara pasti adanya resistensi insulin pada
trimeter akhir kehamilan belum diketahui tetapi sepertinya ada pengaruh terhadap hormon
plasenta ( lactogen, growth hormon) dan sejumlah adipokin diantaranya leptin, adiponektin,
tumor necrosis factor (TNF)-, interleukin (IL)-6 dan resistin (Barbour et al., 2007). Terapi
metformin melawan efek dengan meningkatkan sensitifitas insulin dan menurunkan output
glukosa hepar basal (Catalano et al., 1991; Strumvoll et al., 1995)
Salah satu kerja yang konsisten pada pengamatan terdahulu adalah kerja metformin adalah
menurunkan berat badan maternal selama kehamilan (Rowan et al, 2008; Balani et al., 2009;
Niromanesh et al., 2012) yang berhubungan dengan kesehatan jangka panjang pada wanita.
Kejadian hipoglikemi maternal prevalensinya lebih sedikit pada wanita yang mengkonsumsi
hanya metformin walaupun 10-46% wanita dengan GDM yang diterapi metformin harus
diberikan insulin untuk mencapai hasil kontrol glukosa yang optimal, dosis terapi inslin pada
wanita yang telah deberikan insulin lebih rendah dibanding dengan yang diterapi hanya
dengan insulin (Lautatzis et al., 2013). Tertti et al., 2013 menyebutkan bahwa wanita yang
diharuskan diterapi insulin usianya lebih tua dan harus diterapi lebih awal pada kehamilan.
Fructosamine terlihat sebagai prediktor yang dibutuhkan dalam terapi insulin pada penelitian
ini. Metformin menjadi terapi yang dinilai dapat diterima pada beberapa penelitian tersebut
(Rowan et al., 2008). Sebagian besar penelitian tidak melihat perbedaan yang signifikan pada
kelahiran preterm pada wanita yang diterapi kombinasi metformin dan insulin, walaupun tiak
meneliti hubungannya dengan mortalitas dan morbiditas perinatal. Pada sebagian besar

penelitian menyatakan tidak ada perbedaan berat badan neonatal, bayi besar masa kehamilan,
bayi kecil masa kehamilan, kelahiran prematur (Rowan et al., 2008; Tertti et al., 2008; Goh et
al., 2001; Ijas et al., 2011; Niromanesh et al., 2012; Spaulonci et al., 2013). Kadar glukosa
naonatal diturunkan pada populasi metformin pada GDM (Rowan et al., 2008) dan terlihat
pada pengukuran antropometrik neonatal (kepala, lengan, dada) yang ditunjukkan pada
penelitian Niromanesh et al., 2012, tidak menunjukkan pengukuran yang lebih besar pada
populasi metformin pada GDM (Rowan et al., 2008).
Kritik yang terpenting pada kehamilan adalah pada kesehatan bayi yang dilahirkan pada
jangka panjang. Hal ini penting khususnya untuk intervensi program yang berefek pada
metabolik fetus. Adanya kekayaan ilmu pengetahuan yang menunjang hipotesis penelitian
bahwa jika terapat efek buruk pada lingkungan uterus yang dapat berefek pada metabolik dan
kesehatan kardiovaskular mendatang. Anak dari populasi ibu hamil yang diterapi metformin
difollow up selama 2 tahun (Rowan et al., 2011). Hasil pengukuran antropometri
menunjukkan tidak ada perbedaan yang berarti pada populasi yang diukur yaitu lemak
sentral, massa total lemak, persentase lemak tubuh, lemak central-perifer, bagaimanapun anak
yang terpapar metformin saat dalam kandungan mempunyai lingkar lengan atas yang lebih
panjang, dan bisep lebih besar serta kulit subskapular lebih tebal. Penulis menyimpulkan
bahwa paparan metformin pada kandungan dapat berpengaruh pada deposisi lemak dari
peyimpanan lemak viseral sampai bagian subkutis, yang mempunyai implikasi penting dalam
perkembangan resistensi insulin pada masa yang akan datang (Al et al., 2011)

Obesitas pada kehamilan

Obesitas pada kehamilan akan menimbulkan masalah kesehatan. Wanita obesitas beresiko
tinggi mengalami sejumlah komplikasi seperti abortus, GDM, preeklampsia, serta kelahiran
operasi caesar (Galtier-Dereure et al., 2000). Banyak komplikasi tersebut yang dikaitkan
dengan resistensi insulin, disfungsi metabolik, inflamasi, stress oksidatif yang mempengaruhi
ibu dan plasenta (Ramsay et al., 2002)
Efek metformin pada inflamasi dalam kehamilan
Sebagai tambahan peran sebagai insulin sensitizing agen, metformin juga mempunyai efek
anti inflamasi (Dandona et al., 2004; Isoda et al., 2006) yang bermanfaat baik pada ibu dan
janin. Disfungsi metabolik dan inflamasi sedang dapat memperbaiki kelahiran dengan
mengubah perkembangan plasenta dan fungsi plasenta, sebagai tambahan untuk menurunkan
kemungkinan aktivasi edotelial vaskular (Hattori et al., 2006; Isoda et al., 2006) dan
berpotensi menurunkan resistensi insulin pada janin. Metformin melewati sawar plasenta dan
tingkat terapeutik obat telah diukur dalam darah tali pusat (Hagua et al., 2003); oleh karena
itu ada kemungkinan bahwa ada beberapa efek dari metformin pada plasenta dan
metabolisme janin.
Model praklinis untuk metformin pada kehamilan

Beberapa penelitian pada binatang menunjukkan terdapat hubungan antara obesitas maternal,
inflamasi dan efek metabolik yang menetap pada keturunannya, khususnya resistensi insulin
(Ainge et al., 2011). Pada tikus yang sedang hamil, penurunan sitokin inflamasi (IL6, CCL2,
TNF) diteliti secara seiring dengan terapi metformin. Sitokin tersebut mengimplikasikan
pada perkembangan resistensi insulin dan DM tipe 2 (Fried et al., 1998; Sartipy and
Loskutoff, 2003; Ainge et al., 2011). Studi lain, pada penelitian in vitro garis sel plasenta
sebelum diterapi dengan metformin menunjukkan penurunan produksi IL-6 dan berespon
stimulasi TNF (Desai et al., 2013), dan terjadi penurunan TNF dan IL6 yang signifikan juga
pada hewan yang telah diterapi metformin dibanding dengan hewan obes. Hal ini dapat
menunjukkan bahwa obesitas berperan pada inflamasi plasenta melalui jalur regulasi NFKB
(Zhu et al., 2010). Pada penelitian Desai et al, inhibisi dari NFKB menurunkan produksi IL6
dan berepon kepada stimulasi TNF dan metformin mensupresi TNF untuk degradasi
lKB, natural inhibitor aktifasi NFKB (Desai et al., 2013). Pada penelitian yang
lainmetformin menurunkan aktivitas proteosomik yang memediasi degradasi lkB (Chen et
al., 1995) dan mensupresi TNF-induced mengaktifasi NFkB pada vena umbilikal endotelial
sel (Hatori et al., 2006). Jalur tambahan metformin dapat mengubah sinyal inflamasi pada
plasenta termasuk mediator stress oksidatif (Srividhya et al., 2002) dan jalur AMP kinase
target dari rapamycin (mTOR) (Nerstedt et al 2010). Pada penelitian hewan sudah jelas dan
memberikan kesempatan yang penting untuk menyelidiki potensi pengaruh metformin dalam
kehamilan pada obesitas dan diabetes.

Penelitian klinis saat ini pada wanita obesitas dan ibu hamil
Beberapa penelitian sudah meneliti pengaruh perubahan gaya hidup pada kelahiran bayi
namun hasilnya belum begitu berhasil (Oteng-Ntim et al., 2012); salah satu penelitiannya
masih berlangsung di UK (UPBEAT). Di samping memperlihatkan bahwa gaya hidup dapat
berpengaruh pada kelahiran bayi, juga memperlihatkan bahwa intervensi farmakologi juga
dapat berhubungan dengan efek metabolik yang signifikan. Pada saat penulisan penelitian
UK bertujuan untuk menyelidiki efek metformin pada maternal dan janin pada komplikasi
kehamilan obesitas maternal. Peneitian Metformin on Obese Non Diabetic Pregnant Women
(MOP) mengambil sampel 546 wanita pada 7 senter. Hasil yang paling terlihat yaitu terdapat
perbedaan pada berat bayi lahir dan jumlah kehamilan kedua dan kelahiran bayi termasuk
berat badan ibu hamil, perkembangan GDM dan hipertensi, perdarahan post partum,
kelahiran SC, neonatal hipoglikemi, kuning, dan distress respirasi. Penelitian EMPOWAR
(Efficacy of Metformin in Pregnant Obese Women: a Randomized controlled trial) juga
meneliti di beberapa senter di UK. Penelitian ini untuk mengevaluasi hasil utama dari berat
bayi lahir menurut z score sesuai dengan usia kehamilan dan berat badan menurut jenis
kelamin. Insulin resisten pada ibu hamil, sensitivitas insulin hepatik dan skeletal, inflamasi
maternal dan neonatal dan indeks lipid (C-reaktif protein, IL-6, leptin, lipid, trigliserid dan
plasminogen aktivator inhibitor (PAI) I/ PAI2 rasio), plasental glukokortikoid reseptor
ekspresi dan arteri brachial endotelial maternal tergantung aliran akan diteliti. Pengukuran
detail dari komposisi tubuh neonatus juga akan dinilai. Penelitian ini mengambil sampel 400
wanita.

Akhirnya, penelitian untuk mengetahui efek metformin pada kehamilan, diperlukan

melakukan follow up bayi dan anak. Populasi penelitian menunjukkan ibu yang obesitas
sebelum hamil berhubungan signifikan dengan peningkatan lingkar perut dan berat badan
lahir (Tarvig et al., 2013). Diharapkan penelitian ini dapat menambah informasi yang
berkaitan dengan metabolik pada anak. Penelitian The MiTy Kids Trial akan meneliti terapi
metformin pada kehamilan pada wanita dengan DM tipe 2 akan mereduksi adiposity dan
memperbaiki resistensi insulin dalam 2 tahun. Bagaimanapun jawaban pasti efek jangka
panjang terapi metformin pada kehamilan akan dapat dipastikan dengan penelitian yang lebih
besar dan lama yang memfollow up anak lebih dari 2 tahun.