MEKANISME TOKSITAS : AKTIVASI DAN DEAKTIVASI METABOLIK

Pada umumnya untuk menimbulkan efek toksik xenobiotik memerlukan

proses aktivasi metabolic oleh enzim-enzim yang secara normal ada dalam
tubuh. Proses aktivasi metabolic ini merupakan bagian dari proses metabolism
xenobiotik. Proses metabolism xenobiotik yang merupakan proses
multilangkah,pada umumnya merupakan proses perubahan senyawa yang
lipofilik menjadi metabolit yang lebih hidrofilik. Metabolit yang terbentuk
umumnya tidak aktif/kurang aktif dibandingkan dengan senyawa asalnya serta
mudah diekskresikan. Akan tetapi salah satu atau lebih langkah/jalur
metabolism dapat menghasilkan senyawa yang lebih aktif/reaktif daripada
senyawa asalnya. Apabila jalur ini menghasilkan senyawa yang kurang toksik
disebut sebagai jalur detoksikasi atau jalur deaktivasi. Sebaliknya bila jalur
metabolic tersebut menyebabkan terbntuknya senyawa yang lebih aktif
dinamakan jalur aktivasi (bioaktivasi). Oleh sebab itu metabolit aktif yang
terbentuk secara kuantitatif dipengaruhi oleh adanya langkah-langkah/jalur yang
ada.
Proses aktivasi metabolic dapat terjadi didalam organ target maupun di luar
organ target. Apabila aktivasi metabolok terjadi di luar organ target maka
metabolic aktif harus ditransport ke organ target untuk dapat menimbulkan
toksisitas. Oleh sebab itu, selain metabolit aktif tersebut harus mencapai kadar
toksik minimum di dalam organ/jaringan target. Adanya factor toksikokinetik
dan toksikodinamik akan mempengaruhi efek toksik yang timbul. Oleh karena
kapasitas metabolic terbsar ada di dalam hepar,dengan sendirinya kapasitas
aktivasi menuju metabolit toksik adalah bukan jalur utama (jalur minor). Jalur
matabolik utama adanya jalur detoksikasi.
Senyawa toksik mampu merusak sel pada organ target dalam berbagai cara.
Respon akhir mungkin merupakan jejas/luka yang dapat balik (reversible)
ataupun perubahan yang tak terbalikkan (irreversible) yang mengakibatkan
kematian sel. Walaupun seluruh proses yang menyebabkan kematian sel belum
jelas benar, akan tetapi beberapa element kunci telah diketahui dan setidaknya
beberapa tahapan dari suatu seri perubahan seluler telah terungkap.
Tahapan-tahapan proses toksisitas dapat dibedakan menjadi tahapan primer,
sekunder dan tertier. Tahapan primer adalah proses yang menyebabkan
kerusakan awal, tahapan sekunder adalah perubahan seluler yang mengikutinya

dan tahapan tertier adalah perubahan akhir yang teramati. Tahapan primer dapat
berupa peroksidasi lipid, interaksi kovalen dengan makromolekul sel, perubahan
status thiol seluler, inhibisi enzim aatu ischemia. Tahapan sekunder dapat
berwujud kerusakan dan hambatan fungsi mitokondrial, perubahan
sitoskeleton,perubahan struktur dan permeabilitas membrane,kerusakan
DNA,deplesi(pengurasan)ATP dan kofaktor lain, perubahan kadar
Ca,deatabilisasi lisosomal,stimulasi apoptosis atau kerusakan endoplasmic
reticulum. Tahapan tertier yang teramati dapat berupa steatosis,degenerasi
hidropik,nekrosis atau neoplasia (timbrell,1991).
Pada aras molekuler inisiasi sitotoksisitas/kerusakan sel karena senyawa kimia
dapat terjadi melalui berbagai cara (Alvares & Pratt,1990) :
1.

Reaksi Alkilasi

Reaksi ini dapat terjadi karena adanya senyawa-senyawa/spesies yang

kekurangan electron. Sebagai contoh adalah alkilasi DNA oleh senyawa
mutagen golongan alkilnitrosamin dan vinil klorid. Hal yang sama juga terjadi
dengan adanya senyawa-senyawa yang sangat mudah diubah, menjadi bentukbentuk yang kekurangan sepasang electron.misalnya, pembentukan karbokation
dari diol epoksid hidrokarbon aromatic dan ion-ion nitrenium dari amina
aromatis.
2.

Terbentuknya Radikal Bebas

Adanya radikal bebas dapat menyebabkan peroksidasi lipid dan kerusakan

membrane sel.proses ini membutuhkan oksigen dan menimbulkan serangan
peroksidatif pada lipid tidak jenuh. Transformasi berbagai xenobiotik juga
diperantai melalui peroksida ini. Sebagai contoh adalah hepatotoksisitas karena
CCl4 dan iproniazid.
3.

Toksisitas karena oksigen

Melalui reduksi oksigen menjadi superoksid (suatu radikal) yang mampu

menyerang molekul-molekul yang sensitive atau melalui peroksid yang
terbentuk dengan perantaraan enzim dismutase superoksid. Proses reaksi
dengan superoksid dan peroksid tsb di atas dapat berlangsung didalam sel-sel
somatic yang mengakibatkan kerusakan jaringan atau inisiasi pertumbuhan
tumor ataupun bias terjadi di dalam sel-sel germinatif yang menyebabkan
mutasi atau kematian gamet. Sebagai contoh toksisitas karena oksigen adalah
timbulnya fibrosis pulmoner oleh herbisida paraquat.

MANIFESTSI TOKSISITAS
Ada banyak cara suatu organism merespon senyawa toksik dan ujud responnya
di pengaruhi oleh sejumlah factor. Walaupun banyak efek toksik xenobiotik
mempunyai dasar biokimiawi yang sama,eksperi ekspresi efek tersebut dapat
sangat berbeda. Sebagai contoh interaksi xenobiotik dan atau metabolismenya
dengan nukleat dapat menginduksi pertumbuhan tumor atau boleh jadi
menghasilkan generasi baru yang abnormal. Interaksi suatu senyawa toksik
dalam proses metabolism normal dapat menyebabkan respon fisiologis seperti
paralisis otot atau turunnya tekanan darah atau dapat menyebabkan kerusakan
jaringan dari sebuah organ. Interaksi kovalen antara xenobiotik toksik dan
protein sel dalam kondisi tertentu menimbulkan respon imunologis dan di lain
jaringan mungkin kerusakan sel.

a.
Respon metabolisme xenobiotik dapat menguntungkan karena metabolit
yang dihasilkan menjadi zat yang polar sehingga dapat diekskresi keluar tubuh
b.
Respon
metabolisme
xenobiotik
dapat
merugikan
karena:
- Berikatan dengan makromolekul dan menyebabkan cidera sel
- Berikatan dengan makromolekul menjadi hapten merangsang pembentukan
antibodi dan menyebakan reaksi hipersensitivitas yang berakibat cidera sel
- Berikatan dengan makromolekul menjadi zat mutan yang menyebakan
timbulnya sel kanker
Respon metabolisme xenobiotik dapat menguntungkan karena metabolit yang
dihasilkan menjadi zat yang polar sehingga dapat diekskresi keluar tubuh dan
mencakup efek farmakologik, toksik, imunologik, dan karsinagenik. Jika
xenobiotik tersebut berada dalam bentuk obat, reaksi fase 1 dapat mengubahnya
kedalam bentuk aktif atau mungkin mengurangi atau menghilangkan efek obat
tersebut, jika xenobiotik itu sudah aktif secara farmakologik tanpa perlu
dimetabolisme sebelumnya. Berbagai efek yang ditimbulkan oleh obat
merupakan bidang studi farmakologi; di sini penting disadari bahwa obat
bekerja terutama melalui mekanisme biokimiawi. Beberapa reaksi obat penting
akibat bentuk mutan atau polimorfik enzim atau protein.

Enzim atau protein yang terkena Reaksi atau konsekuensi Glukosa 6-fosfat
Dehidrogenase (G6PD)(mutasi) (MIM 305900) Anemia hemolitik setelah
menelan obat, misalnya primakuin.
Kanal pengeluaran Ca2+ (Reseptor reanodin) di retikulum sarkoplasma (mutasi)
(MIM 180901) Hipertermia maligna (MIM 145600) setelah pemberian obat
anestesi tertenti (misalnya halatan)CYP2D6 (Polimorfisme) (MIM 124030)
Melambatnya metabolisme obat tertentu (misalnya debrisakuin) sehingga terjadi
penimbunan obat tersebut CYP2A6 (Polimerfisme) (MIM 122720) Gangguan
metabolisme nikotin, yang melindungi seorang dari kemungkinan menjadi
perokok dependen Yang mencerminkan perbedaan genetik dalam struktur enzim
dan protein di antara individu bagian bidang studi yang dikenal debagai
farmakogenetika.
Polimorfisme yang mempengaruhi metabolisme obat dapat terjadi pada enzim
apapun yang berperan dalam metabolisme obat (termasuk kelompok sitokrom
P450), pada transporter dan pada reseptor. Xenobiotik tertentu bersifat sangat
toksik bahkan pada kadar rendah (misal sianida). Beberapa xenobiotik lain,
termasuk obat , tidak menimbulkan efek toksik jika diberikan dalam jumlah
cukup. Walaupun spektrum efek toksik xenobiotik sangat luas, secara garis
besar dapat dikelompokkan ke dalam tiga kelompok besar.
Pertama, adalah jejas sel (sitotoksisitas), yang dapat cukup parah sehingga
mematikan sel. Terdapat banyak mekanisme yang digunakan oleh xenobiotik
untuk mencederai sel salah satu yang dibahas di sini adalah pengikatan secara
kovalen spesies reaktif xenobiotik, yang dihasilkan oleh metabolisme pada
makromolekul sel. Makromolekul sel sasaran tersebut DNA, RNA, dan protein.
Jika makromolekul tempat xenobiotik reaktif terikat ini esensial bagi
kelangsungan hidup jangka pendek, misalnya protein atau enzim yang perperan
penting dalam suatu fungsi sel, seperti fosforilasi oksidatif atau regulasi
permeabilitas membran plasma, efek yang kuat terhadap fungsi sel dapat cepat
terlihat.
Kedua, spesies reaktif suatu xenobiotik dapat berikatan dengan protein dan
mengubah antigenisitasnya. Xenobiotik ini dikatakan berfungsi sebagai hapten,
yi, molekul kecil yang tidak merangsang penbentukan antibodi dengan
sendirinya, tetapi akan berikatan dengan antibodi jika telah terbentuk. Antibodi
yang terbentuk kemudian dapat merusak sel melalui beberapa mekanisme
imunologis yang sangat mengganggu proses biokimiawi normal sel.

Ketiga, reaksi spesies aktif karsinogen kimiawi dengan DNA diperkirakan

sangat penting dalam proses karsinogenesis kimiawi. Beberapa bahan kimia
(misal benzo[]piren) perlu diaktifkan oleh monooksigenase di retikulum
endoplasma agar menjadi karsinogenik (sehingga disebut karsinogen tak
langsung). Karena itu, aktivitas monooksigenase dan enzim-enzim lain yang
memetabolisme xenobiotik dapat membantu menentukan apakah senyawa
tersebut menjadi karsinogenik atau terdetoksifikasi. Bahan kimia lain (misal
berbagai bahan pengalkil) dapat bereaksi langsung (karsinogen langsung)
dengan DNA tanpa mengalami aktivitas kimiawi di dalam sel.
Enzim epoksida hidrolase menarik perhatian karena enzim ini dapat
menimbulkan efek protektif terhadap karsinogen tertentu. Produk kerja
monooksigenase tertentu pada beberapa substrat prokarsinogen adalah epoksida
yang dapat bersifat sangat reaktif dan mutagenik atau karsinogenik atau
keduannya. Epoksida hidrolase seperti sitokrom P450 yang juga terdapat di
mambran retikulum endoplasma, bekerja pada senyawa ini dan mengubahnya
menjadi dihidrodiol yang jauh kurang reaktif.

Metabolik Detoksifikasi
Detoksifikasi ("detoks") memiliki konotasi yang luas mulai dari spiritual ke
ilmiah, dan telah digunakan untuk menggambarkan praktik dan protokol yang
mencakup kedua pelengkap (puasa, pembersihan kolon) dan konvensional
(chelation atau terapi antitoksin) sekolah pemikiran medis - serta beberapa yang
mendorong batas-batas masuk akal ilmiah (seperti detoksifikasi kaki ion).
Dalam konteks biokimia manusia (dan protokol ini), detoksifikasi dapat
digambarkan dengan presisi lebih banyak, di sini mengacu pada jalur
metabolisme yang spesifik, aktif di seluruh tubuh manusia, yang memproses
bahan kimia yang tidak diinginkan untuk eliminasi. Jalur ini (yang akan disebut
sebagai detoksifikasi metabolisme) melibatkan serangkaian reaksi enzimatik
yang menetralisir dan melarutkan racun, dan membawa mereka ke organ
sekretorik (seperti hati atau ginjal), sehingga mereka dapat dikeluarkan dari
tubuh. Jenis detoksifikasi kadang-kadang disebut metabolisme xenobiotik,
karena itu adalah mekanisme utama untuk membersihkan tubuh dari xenobiotik
(bahan kimia asing), namun, reaksi detoksifikasi sering digunakan untuk

menyiapkan endobiotics tidak dibutuhkan (endogen diproduksi kimia) untuk

ekskresi dari tubuh.
Kelebihan hormon, vitamin, molekul inflamasi, dan senyawa sinyal, antara lain,
biasanya dihilangkan dari tubuh oleh sistem detoksifikasi yang sama enzimatik
yang melindungi tubuh dari racun lingkungan, atau obat resep yang jelas dari
peredaran. Reaksi detoksifikasi metabolisme, oleh karena itu, tidak hanya
penting untuk perlindungan dari lingkungan, tapi pusat keseimbangan
homeostatis dalam tubuh. Protokol ini menggambarkan pendekatan gizi untuk
optimasi umum detoksifikasi metabolisme, melainkan dirancang untuk
memberikan dasar untuk fungsi yang tepat dari sistem kritis. Masalah kesehatan
tertentu mungkin memerlukan tambahan detoksifikasi "intervensi" protokol
(seperti detoksifikasi logam berat, atau alkohol-induced pencegahan mabuk).
Toksin dan Paparan racun Racun adalah senyawa beracun yang dihasilkan oleh
organisme hidup, kadang-kadang "biotoxin" digunakan untuk menekankan asalusul biologis dari senyawa. Senyawa kimia buatan manusia dengan potensi
beracun yang toxicants lebih tepat disebut. Racun dan toxicants dapat
menimbulkan efek samping terhadap kesehatan dalam beberapa cara. Beberapa
luas bertindak sebagai mutagen atau karsinogen (menyebabkan kerusakan DNA
atau mutasi, yang dapat menyebabkan kanker), yang lain bisa mengganggu jalur
metabolik tertentu (yang dapat menyebabkan disfungsi sistem biologi tertentu
seperti sistem saraf, hati, atau ginjal).
Diet merupakan sumber utama dari paparan racun. Racun dapat menemukan
jalan mereka ke dalam makanan oleh beberapa rute, terutama kontaminasi oleh
mikroorganisme, buatan manusia toxicants (termasuk pestisida, residu dari
pengolahan makanan, obat resep, dan limbah industri), atau lebih jarang,
kontaminasi oleh racun dari lainnya "Makanan non- "Tanaman sources.1, 2
Beberapa logam berat beracun (memimpin, merkuri, kadmium, kromium),
sementara tidak" buatan manusia, "telah dirilis / didistribusikan ke lingkungan
pada tingkat yang berpotensi berbahaya oleh manusia, dan dapat menemukan
mereka jalan ke diet juga. Racun mikroba, disekresikan oleh bakteri dan jamur,
dapat tertelan bersama dengan makanan yang terkontaminasi atau tidak benar
dipersiapkan.
Bahkan metode persiapan makanan memiliki potensi untuk mengubah
konstituen makanan yang terjadi secara alamiah dalam toxins.3 Misalnya, suhu
tinggi dapat mengkonversi nitrogen yang mengandung senyawa dalam daging

dan produk sereal ke dalam benzopyrene mutagen kuat dan akrilamida, masingmasing. Ikan asap dan keju mengandung prekursor terhadap racun yang disebut
N-nitroso senyawa (NOC), yang menjadi mutagenik ketika dimetabolisme oleh
bakteri kolon.

Mekanisme detoksifikasi dalam tubuh terdiri dari dua tahap utama yaitu :
Transformasi
tahap
I, terjadi
proses
oksidasi
yang
hasilnya
dilanjutkan Transformasi tahap II, yaitu proses konjugasi Fungsi utama dari
reaksi tahap satu dan dua adalah mengoksidasi senyawa xenobiotik dan
melanjutkan dengan reaksi konjugasi untuk membuat senyawa xenobiotik
menjadi bersifat polar dan mudah disekresikan melalui urin. Masalah yang
dapat timbul adalah dihasilkannya produk oksidasi yang reaktif dan mempunyai
afinitas yang tinggi pada DNA dan protein sehingga menyebabkan kerusakan
DNA atau protein sel. Konjugasi pada DNA dan protein sel merupakan awal
dari proses keracunan kronis yang diketahui dapat termanifestasi dalam bentuk
berbagai penyakit degeneratif. Tranformasi tahap II ini memberikan beberapa
jalur konjugasi yang memperantarai racun yang bersifat minyak mudah larut
dalam air, sehingga dapat dibuang melalui urin, empedu, tinja dan keringat.
Reaksi konjugasi ini termasuk :
a. Konjugasi Glukuronidasi (Glucuronidation Conjugation)
b. Konjugasi Sulfasi (Sulfation Conjugation)
c. Konjugasi Glutation (N-acetyl cysteine, dimana asam amino cysteine dan
methionin
adalah bahan awal)
d. Konjugasi Acetylasie. Konjugasi Metilasi (Methylation Conjugation)
f. Konjugasi Asam Amino (Konjugasi glycine, taurine, glutamine, ornithin dan
arginin)
Selama proses detoksifikasi, apabila proses tranformasi tahap I terlalu cepat,
tetapi tahap dua terlambat, maka akan kelebihan bahan perantara yang sangat
beracun, menyebabkan kerusakan jaringan yang lebih luas, sehingga

memerlukan perlindungan antioksidan vitamin A-beta carotene, vitamin C,

vitamin E, flavonoid, proantocyanin yang berasal dari tumbuhtumbuhan..Konjugasi Glukuronidasi (Glucuronidation Conjugation). Konjugasi
dengan asam glukuronat ini adalah bentuk transformasi tahap II yang paling
umum. Gugusan glukuronat dapat dipindahkan ke beberapa group fungsional
termasuk : Alkohol, asam karbosilat, amine, thiols dan beberapa methylene
group yang aktif. Proses ini memerlukan enzim UDP-glukuronosyltransferase
dan cosubstrat Uridine-5-diphospho-alpha-glukuronic acid (UDPGA) sebagai
sumber asam glukuronat.

DAFTAR PUSTAKA
Alvarez & Pratt, D.E dan B.J.F Hudson. 1990. Natural Antioxidant Not Exploited
Commercially. Di dalam Food antioxidant. Hudson, B.J.F (ed)
Elsevier Applied science, London.
Timbrell, J.A., 1996, Principles of Biochemical Toxicology 2nd editions.