Pendekatan rasional terapi cairan pada sepsis

abstrak dan pendahuluan

abstrak
Resusitasi cairan secara cepat untuk mencapai tekanan vena central lebih dari 8 mmHg dianggap sebagai standar terapi dalam manejemen pasien dengan sepsis berat dan
syok septik. Namun, penelitian klinis baru-baru ini telah menunjukkan bahwa pendekatan ini tidak meningkatkan hasil pada pasien dengan sepsis berat dan syok septik.
Secara patofisiologi, sepsis ditandai dengan vasoplegia dengan hilangnya tekanan arteri. Dilatasi vena dengan penyerapan darah dalam kompartemen darah tanpa tekanan
dan perubahan fungsi ventrikel dengan mengurangi pemenuhan dan mengurangi respon preload. Data ini menunjukkan bahwa sepsis utamanya bukan suatu keadaan
volume kosong dan bukti terbaru menunjukkan bahwa kebanyakan pasien septik kurang responsif terhadap cairan. Selanjutnya, hampir semua pemasukan cairan diserap
dalam jaringan, sehingga menghasilkan edema berat pada organ-organ vital dan, dengan demikian, meningkatkan risiko disfungsi organ. Data ini menunjukkan bahwa
fisiologis, secara hemodinamik diatur dengan pendekatan konservatif untuk terapi cairan pada pasien dengan sepsis akan lebih hati-hati dan kemungkinan akan mengurangi
morbiditas dan meningkatkan hasil dari penyakit ini.
Pendahuluan
Pada abad ke-19, pasien dengan kolera meninggal akibat syok hipovolemik dirawat dengan venaseksi atau pembedahan. [1,2] Perawatan ini dianggap sebagai standar
perawatan untuk gangguan ini. Pada bagian pertama dari pasien abad ke-21 dengan syok septik diobati dengan sejumlah besar kristaloid, mendekati 17 liter dalam 72 jam
pertama rawat inap. [3,4] Pendekatan ini dianggap sebagai standar perawatan dan didukung oleh Pedoman Internasional. [5-7] secara jelas, pendekatan pengobatan ini
gagal dalam menunjukkan perubahan patofisiologi dari kedua gangguan dan perawatan dikatakan berbahaya. Kolera adalah penyakit yang berhubungan dengan kehilangan
volume yang banyak melalui diare yang membutuhkan pengganti dengan cairan intravena. [1,2] sepsis berat dan syok septik Namun, tidak terkait dengan hilangnya
volume. Sepsis berat ditandai dengan arteri dan dilatasi vena bersama dengan pembuluh darah kecil dan disfungsi miokard yang berakibat pasien sepsis menjadi kurang
responsif terhadap pemberian cairan. Namun demikian, resusitasi cairan secara cepat untuk mencapai tekanan vena sentral (CVP) lebih besar dari 8 mm Hg ( 'pencapaian
awal terapi langsung - EGDT), telah dianggap sebagai standar perawatan dalam pengelolaan pasien dengan sepsis berat dan syok septik [. 5-7] Namun, uji klinis
multisenter baru-baru ini (proCESS,ARISE,dan PROMISE) dan meta-analisis dari EGDT telah menunjukkan bahwa pendekatan ini tidak meningkatkan hasil pasien
dengan sepsis berat dan syok septik. [8-11] artikel ini mengulas perubahan hemodinamik yang berhubungan dengan sepsis dan memberikan pendekatan rasional untuk
manajemen cairan dalam gangguan yang kompleks ini
Berhubungan dengan Fisiologi normal Kardiovaskular
Jumlah darah yang dipompa dari jantung (cardiac output) sama dengan aliran balik vena (volume memasuki atrium kanan). [12] Menurut Guyton, aliran balik vena
ditentukan oleh gradien tekanan antara vena perifer dan atrium kanan ( CVP). [13] sistem vena dapat dibagi menjadi dua kompartemen secara teoritis, tanpa tekanan dan
tekanan volume. [14] Volume intravaskular yang mengisi sistem vena ke titik di mana tekanan intravaskular mulai meningkat disebut volume yang tak bertekanan,
sedangkan volume yang meregangkan pembuluh darah dan menyebabkan tekanan intravaskular meningkatkan disebut tekanan volume. Tekanan reta-rata pengisian
peredaran darah (MCFP) dikonseptualisasikan sebagai tekanan yeng menggembungkan pembuluh darah, ketika jantung berhenti (aliran nol) dan tekanan di semua segmen
dari sistem sirkulasi menyeimbangkan. [14,15] sistem tekanan vena adalah penyumbang utama terhadap MCFP. [14,15] The MCFP pada manusia normalnya di kisaran 8l0 mm Hg. [14,15] MCFP adalah penentu utama dari aliran balik vena.
Sistem vena memiliki kapasitasi vaskular yang besar dan penyesuaian konstan di mana peningkatan volume darah dikaitkan dengan perubahan yang relatif kecil di MCFP.
[14] Namun, karena efek tahanan dari perikardium dan sitoskeleton jantung, kpenyesuaian diastolik jantung normal (kedua ventrikel kiri dan kanan) mengurangi
peningkatan volume; akibatnya, dengan resusitasi volum cairan yang besar, tekanan pengisian jantung (terutama di sisi kanan, yaitu CVP) meningkat lebih cepat daripada
MCFP, mengurangi gradien aliran balik vena. [16-18] aliran darah Organ ditentukan oleh perbedaan tekanan antara arteri dan vena sirkulasi. Tekanan rata-rata arteri (MAP)
kurang CVP oleh karena itu mendorong paksa aliran darah organ ksecara eseluruhan. Tingginya CVP menurunkan gradien aliran balik vena, sementara pada saat yang
sama mengurangi tekanan aliran organ dan aliran darah. tekanan vena memiliki efek yang jauh lebih besar dari aliran pembuluh darah kecil dari MAP; asalkan MAP dalam
kisaran autoregulsi organ, CVP menjadi penentu utama dari aliran darah kapiler. [19,20]
Menurut prinsip Frank-Starling, ventrike lkiri (LV) sebagai volume akhir diastolik (yaitu preload) meningkat, LV stroke volume (SV) meningkat sampai preload optimal
dicapai, di mana titik SV tetap relatif konstan. [21 ] preload optimal terkait dengan tumpang tindih maksimal dari myofibrils aktin-myosin. Pemberian cairan hanya akan
meningkatkan SV jika dua kondisi terpenuhi, yaitu: i) bahwa bolus cairan meningkatkan MCFP lebih dari itu meningkatkan CVP, sehingga meningkatkan gradien untuk
aliran balik vena, dan ii) bahwa kedua ventrikel berfungsi pada 'cabang menanjak 'dari kurva Frank-Starling. [22,23]
Endotelium pembuluh darah dilapisi di sisi luminal oleh jaring dikoprotein membran-terikat dan proteoglikan dikenal sebagai glycocalyx endotel. [24-26] Glikokaliks
memainkan peran utama sebagai pembatas vaskular, mencegah makromolekul besar bergerak di endothelium, mencegah leukosit dan agregasi platelet dan membatasi
edema jaringan. Sebuah endotel glycocalyx yang utuh merupakan prasyarat dari fungsi penghalang vaskular. [27] Peningkatan tekanan pengisian jantung setelah resusitasi
cairan yang cepat meningkatkan pelepasan peptida natriuretik. [28,29] peptida Natriuretik membelah proteoglikan yang terikat membran dan glikoprotein (terutama
syndecan- 1 dan hyaluronic acid) dari glycocalyx endotel. [30-32] Kerusakan pada glycocalyx mendalam meningkatkan permeabilitas endotel. Selain itu, peningkatan
peptida natriuretik menghambat aktivitas motorik pendorong limfatik mengurangi drainase limfatik. [33-35]
Disfungsi vaskular pada Sepsis
syok septik terutama pada keadaan vasoplegic dengan dilatasi arteri dan vena, sebagai akibat dari kegagalan otot polos pembuluh darah yang kontriksi [36] syok
Vasoplegic diyakini dikarenakan peningkatan induksi ekspresi sintetase oksida nitrat i dengan peningkatan produksi oksida nitrat (NO), aktivasi saluran KATP
mengakibatkan hyperpolarisasi dari membran sel otot, peningkatan produksi peptida natriuretik (yang bertindak sinergis dengan NO) dan kekurangan vasopressin relatif.
[36] dilatasi arteri menghasilkan hipotensi sistemik. Namun, yang lebih penting, venodilation mendalam terjadi di splanchnic dan vaskular kutanneus meningkatkan
volume darah tanpa tekanan, mengurangi aliran balik vena dan curah jantung. [14,15] sekitar 70% dari volume darah dalam sistem vena, berubah dalam volume vena darah
memainkan peran utama dalam menentukan aliran balik vena. [15]
Sepsis ditandai dengan peningkatan ekspresi dan aktivasi molekul adhesi endotel dengan adhesi dan aktivasi trombosit, leukosit dan sel mononuklear dan aktivasi kaskade
koagulasi. [37] Hal ini menyebabkan cedera endotel yang difus, trombosis mikrovaskular, kesenjangan antara sel-sel endotel ( kebocoran paraseluler) dan penumpahan
endotel-glycocalyx. [38,39] kombinasi dari mekanisme ini memberikan kontribusi dalam penurunan fungsional kepadatan kapiler, kelainan heterogen dalam aliran darah
pembuluh darah kecil dan peningkatan permeabilitas kapiler. [40,41]
Perubahan jantung Dengan Sepsis
depresi miokard pada pasien dengan syok septik pertama kali dijelaskan pada 1984 oleh Parker dan rekan [42] menggunakan cineangiography radionuklida. Dalam
serangkaian 20 pasien, peneliti tersebut melaporkan kejadian 50% dari disfungsi sistolik LV. Khususnya, dalam penelitian ini awal fraksi ejeksi dan ventrikel volume
normal di non-selamat dan indeks ini tidak berubah selama studi seri; ada kemungkinan bahwa pasien ini memiliki disfungsi diastolik yang signifikan. Studi awal
mengevaluasi fungsi jantung pada sepsis difokuskan pada fungsi LV sistolik. Namun, disfungsi diastolik LV telah muncul sebagai temuan umum pada pasien dengan sepsis
berat dan syok septik. [43] mengisi memadai selama diastole adalah komponen penting dari fungsi pompa ventrikel yang efektif. disfungsi diastolik mengacu pada
kehadiran LV diastolik distensibility, mengisi, atau relaksasi normal, terlepas dari fraksi ejeksi LV. disfungsi diastolik dominan tampaknya setidaknya dua kali yang biasa
seperti disfungsi sistolik pada pasien dengan sepsis. [43] Dalam studi terbesar sampai saat ini (n = 262), Landesberg dan colleagues44 dilaporkan disfungsi diastolik di
54% dari pasien dengan sepsis sementara 23% pasien memiliki disfungsi sistolik. Brown dan colleagues45 dilakukan echocardiograms serial dalam 78 pasien dengan
sepsis berat atau syok septik. Dalam penelitian ini 62% dari pasien memiliki disfungsi diastolik pada setidaknya satu echocardiogram. Tidak seperti disfungsi LV sistolik,
disfungsi diastolik merupakan penanda prognostik penting pada pasien dengan sepsis. [43-45] disfungsi diastolik yang menjadi semakin diakui di masyarakat, terutama
pada pasien dengan hipertensi, diabetes, obesitas dan dengan usia maju. [46-48 ] kondisi ini berhubungan dengan peningkatan risiko sepsis dan karena itu dapat lebih
meningkatkan prevalensi dan keparahan disfungsi diastolik pada pasien dengan sepsis. Pasien 'dengan diastolik disfungsi merespon sangat buruk loading cairan. [44] Hal
ini ditunjukkan dalam sebuah studi yang dipublikasikan oleh Ognibene dan rekan [49] pada tahun 1988, yang melaporkan peningkatan signifikan indeks kerja LV stroke
dan LV indeks volume akhir diastolik di pasien dengan syok septik yang menerima tantangan cairan. Pada pasien ini, cairan pemuatan akan meningkatkan tekanan
pengisian jantung, meningkatkan vena dan tekanan hidrostatik paru dengan peningkatan pelepasan peptida natriuretik dengan minimal (jika ada) peningkatan SV.
Selanjutnya, seperti diulas di atas, agresif resusitasi cairan itu sendiri menyebabkan disfungsi diastolik yang akan senyawa disfungsi diastolik yang sudah ada dan / atau
sepsis-induced
Responsiveness cairan
Alasan yang diterima secara luas di belakang resusitasi pada sepsis adalah untuk meningkatkan curah jantung dan perfusi organ, sehingga membatasi disfungsi organ.
Logikanya, oleh karena itu, satu-satunya alasan untuk resusitasi pasien dengan cairan (memberikan bolus cairan) akan menyebabkan peningkatan yang signifikan secara

klinis di SV. Seorang pasien yang SV meningkat 10-15% setelah tantangan cairan (250-500 ml) dianggap menjadi responden cairan. [50] Meskipun demikian, menurut
prinsip Frank-Starling, sebagai preload meningkat, SV meningkat sampai preload optimal dicapai, di mana titik SV tetap relatif konstan. [50] Jika tantangan cairan tidak
meningkatkan SV, volume yang memuat melayani pasien tidak bermanfaat berguna dan mungkin berbahaya. Efek samping pembebanan cairan ketika seorang pasien di
bagian datar dari kurva Frank-Starling, adalah terkait dengan bentuk lengkung kurva ventrikel kiri tekanan-volume, yang dihasilkan dari kepatuhan diastolik diubah pada
tekanan pengajuan lebih tinggi. [16-18 ] Sebagai pasien mencapai dataran tinggi / nya kurva Frank-Starling, tekanan atrium meningkat, meningkatkan vena dan tekanan
hidrostatik paru yang dikombinasikan dengan peningkatan pelepasan peptida natriuretik, menyebabkan pergeseran cairan ke dalam ruang interstitial, dengan peningkatan
paru dan edema jaringan (lihat Gambar. 1). Jaringan edema merusak oksigen dan difusi metabolit, mendistorsi arsitektur jaringan, menghambat aliran darah kapiler dan
drainase limfatik dan mengganggu interaksi-sel sel. [52,53] Peningkatan tekanan atrium kanan (CVP) ditularkan mundur peningkatan tekanan vena di organ vital, dengan
efek mendalam pada aliran microcirculatory dan fungsi organ. [19] ginjal ini terutama dipengaruhi oleh peningkatan tekanan vena, yang menyebabkan peningkatan tekanan
subkapsular ginjal dan mengurangi aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus. [52]

Superimposisi kurva Frank-Starling dan Marik-Phillips menunjukkan efek dari peningkatan preload pada volume stroke dan air paru pada pasien yang pra-beban responsif
(a) dan non-responsif (b). Dengan sepsis kurva EVLW digeser ke left.51 EVLW = air paru ekstra-vaskular; CO = curah jantung; SV = stroke volume. MCFP = berarti
beredar tekanan mengisi. Direproduksi dengan izin dari British Journal Anestesi; 2014; 12: 620-622.
Responsiveness cairan dan Efek hemodinamik dari Cairan Pasien Sepsis
Studi di kelompok heterogen pasien sakit kritis dan terluka dan orang-orang yang menjalani operasi telah reproducibly menunjukkan bahwa hanya sekitar 50% dari
hemodinamik pasien stabil adalah responden cairan. [50,54-56] Ini adalah konsep mendasar yang tidak dihargai secara luas, [57 , 58] dan menantang gagasan diterima
secara luas bahwa pemberian cairan adalah 'landasan resusitasi'. [5-7,59] Sebagai hasil dari efek sepsis pada pembuluh kapasitansi vena dan fungsi miokard, ada
kemungkinan bahwa kurang dari 40% dari pasien hipotensi dengan sepsis berat atau syok septik adalah 'responden cairan'. [60-62]
Tujuan dari resusitasi cairan adalah untuk meningkatkan volume darah yang stres dan MCFP lebih dari CVP, dan dengan demikian meningkatkan gradien tekanan untuk
aliran balik vena. Namun kemampuan kristaloid (cairan yang paling umum digunakan untuk resusitasi pasien dengan sepsis) untuk memperluas volume intravaskular
miskin. Chowdhury dan colleagues63 melaporkan bahwa pada sukarelawan sehat, hanya 15% dari bolus kristaloid tetap dalam ruang intravaskular pada 3 jam, dengan 50%
dari volume diresapi berada di kompartemen ekstraseluler ekstravaskuler. Pada pasien dengan sepsis dan di model eksperimental, kurang dari 5% dari bolus kristaloid tetap
intravaskular satu jam setelah akhir infus. [64,65] Oleh karena itu mungkin bahwa efek hemodinamik dari bolus cairan (dalam penanggap cairan ) berumur pendek, dengan
efek bersih menjadi pergeseran cairan ke dalam kompartemen interstitial dengan edema jaringan. Nunes dan rekan [66] menunjukkan bahwa di penanggap cairan, SV
kembali baseline 60 menit setelah bolus kristaloid. Glassford dan rekan [67] melakukan tinjauan sistematis yang meneliti respon hemodinamik dari bolus cairan pada
pasien dengan sepsis. Para penulis ini melaporkan bahwa sementara rata-rata tekanan arteri (MAP) meningkat sebesar 7,8 (3,8) mm Hg segera setelah bolus cairan, MAP
telah kembali dekat dengan dasar pada satu jam tanpa peningkatan output urin. Dalam analisis retrospektif dari ARDSNet Fluida dan Kateter Pengobatan Trial (FACTT),
[68] Lammi dan colleagues62 meneliti efek fisiologis dari 569 bolus cairan (15 ml kg-1; 1025 243 ml) di 127 pasien (yang sebagian besar adalah septic), acak ke paru
kateter arteri lengan penelitian. Persidangan FACTT diperlukan penilaian ulang dari hemodinamik profil satu jam setelah bolus cairan, jika indikasi untuk cairan itu shock,
sirkulasi tidak efektif, atau output urin rendah dan empat h jika indikasi itu merupakan paru tekanan oklusi arteri rendah (PAOP). [68 ] Lima puluh delapan persen dari
bolus cairan yang diberikan untuk shock atau urin / sirkulasi efektif miskin, dengan 42% dari bolus diberikan untuk PAOP rendah. Dalam penelitian ini, hanya 23% dari
pasien responden cairan (peningkatan CI> 15%). Ada peningkatan kecil di MAP (78,3 16,4-80,4 16,5 mm Hg) sedangkan output urin tidak berubah dalam 1-4 jam setelah
bolus cairan.
Monge-Garcia dan rekan [69] mengukur efek dari bolus cairan pada beban arteri pada pasien dengan syok septik. Dalam penelitian ini 67% dari pasien responden cairan,
namun MAP meningkat hanya 44% dari pasien-pasien ini (tekanan responden). Secara keseluruhan ada penurunan yang signifikan dalam elastance efektif arteri (Ea) dan
resistensi vaskuler sistemik (SVR), efek ini yang paling menonjol di pra-beban responden yang tekanan non-penanggap. Tambahan studi telah menunjukkan penurunan
SVR setelah resusitasi cairan pada pasien dengan sepsis. [70,71] Hal ini menunjukkan bahwa bolus cairan harus dipertimbangkan terapi vasodilator, pada pasien dengan
sepsis dan yang agresif resusitasi cairan dapat mempotensiasi negara hiperdinamik.
Singkatnya, studi ini menunjukkan bahwa mayoritas pasien dengan sepsis berat dan syok septik tidak penanggap cairan. Selain itu, perubahan hemodinamik dalam
penanggap cairan kecil, berumur pendek dan cenderung tidak signifikan secara klinis. Namun, agresif resusitasi cairan kemungkinan akan memiliki konsekuensi
hemodinamik yang merugikan termasuk peningkatan tekanan pengisian jantung, kerusakan pada glycocalyx endotel, vasodilatasi arteri dan edema jaringan. Akibatnya,
konsep yang agresif resusitasi cairan adalah 'landasan resusitasi' pasien dengan sepsis berat dan syok septik perlu dipertimbangkan. [5-7,59] Memang, ada kemungkinan
bahwa agresif resusitasi cairan meningkatkan tdk dan mortalitas pasien dengan sepsis (lihat bagian bawah). Namun demikian diperbarui Penggabungan Sepsis Pedoman
Kampanye, diterbitkan setelah publikasi proses, MUNCUL dan studi PROMISE [8-10] mandat administrasi '30 ml kg-1 kristaloid untuk hipotensi atau laktat 4 mmol
Liter-1 'dalam waktu 3 jam presentasi ke rumah sakit [72] rekomendasi ini bermasalah karena mayoritas pasien hipotensi dengan syok septik tidak akan menanggapi
cairan.; Pendekatan ini cenderung mengarah pada 'air garam tenggelam' dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas pasien ini. [73] Selanjutnya, seperti dibahas di
bawah, peningkatan laktat darah tidak mungkin berhubungan dengan metabolisme anaerobik, atau pengiriman oksigen yang tidak memadai , dan upaya untuk
meningkatkan pengiriman oksigen tidak meningkatkan konsumsi oksigen atau konsentrasi laktat lebih rendah. Memang pendekatan semacam itu telah terbukti
meningkatkan risiko kematian pasien sakit kritis. [74]
Data ini menunjukkan bahwa hanya pasien yang cairan responsif harus ditangani dengan bolus cairan. Selanjutnya, tanggap cairan pasien dan rasio risiko / manfaat dari
pemberian cairan harus ditentukan sebelum setiap bolus cairan. [75] Sebagai respon hemodinamik untuk tantangan cairan sangat singkat dan bolus cairan besar (20-30 ml
kg-1) berhubungan dengan kelebihan volume yang parah, pendekatan bolus mini-cairan (200-500 ml) untuk terapi cairan dianjurkan. [76] kaki pasif meningkatkan
manuver (PLR) dan tes bolus cairan ditambah dengan real-time pemantauan SV, saat ini satu-satunya teknik yang memiliki gelar diterima akurasi klinis, yang dapat
digunakan untuk menentukan respon cairan. [51] karena kemudahan penggunaan, kesederhanaan, akurasi diagnostik yang tinggi, keselamatan melekat dan waktu prosedur
singkat (kurang dari 5 menit untuk melakukan) PLR adalah metode yang disukai untuk menilai respon cairan di departemen darurat, bangsal rumah sakit dan ICU. [51,75]
manuver PLR dilakukan dengan mengangkat kaki pasif dari posisi horisontal dan berhubungan dengan Transfer gravitasi darah (sekitar 300 ml) dari tungkai bawah dan
perut ke arah kompartemen intrathoracic. [75,77,78] manuver PLR memiliki keuntungan membalikkan efek setelah kaki dikembalikan ke posisi horizontal. [75, 79,80]
Oleh karena itu, manuver PLR dianggap sebagai tantangan cairan 'virtual' reversibel atau. Kemampuan manuver PLR untuk melayani sebagai uji tanggap preload telah
dikonfirmasi dalam beberapa studi yang dilakukan pada pasien sakit kritis. Sebuah meta-analisis, yang mengumpulkan hasil dari delapan studi, menegaskan nilai yang

sangat baik dari PLR untuk memprediksi respon cairan pada pasien sakit kritis dengan area global di bawah kurva ROC dari 0,95 (95% CI, 0,92-0,95). [81] dalam update
meta-analisis yang dievaluasi 21 studi, kami melaporkan dikumpulkan ROC AUC dari 0,93-0,95 (Monnet X, Marik P, Teboul JL; dikirimkan untuk publikasi). Sebagai efek
hemodinamik maksimal PLR terjadi dalam menit pertama elevasi kaki, [75,80] penting untuk menilai efek ini dengan metode dapat melacak perubahan cardiac output atau
SV secara real-time. Penting untuk dicatat bahwa perubahan bp setelah PLR atau cairan tantangan adalah panduan miskin untuk tanggap cairan; SV dapat meningkatkan
tanpa perubahan signifikan dalam bp. [70] Selanjutnya, tidak seperti teknik untuk menentukan respon cairan berdasarkan interaksi jantung-paru, manuver PLR dapat
dilakukan di spontan pernapasan pasien, pasien dengan aritmia jantung dan mereka yang menerima rendah ventilasi volume tidal . [75,51]
Radiografi dada, CVP, pusat saturasi vena oksigen (ScvO2) dan ultrasonografi, termasuk indeks collapsibility vena kava-, memiliki nilai terbatas dalam membimbing
manajemen cairan dan tidak boleh digunakan untuk tujuan ini. [54,82-86] Selain itu, telah mapan bahwa pemeriksaan fisik tidak dapat digunakan untuk memprediksi
respon cairan dan pemeriksaan fisik tidak dapat diandalkan untuk memperkirakan status volume intravaskular. [87] Oleh karena itu sangat mengganggu bahwa diperbarui
Penggabungan Pedoman Kampanye Sepsis yang sekarang federal diamanatkan di Amerika Serikat (September -1 Awal manajemen Bundle, # 0500 Severe Sepsis dan
Septic shock: manajemen Bundle) memerlukan baik 'fokus ujian oleh seorang praktisi berlisensi independen, atau pengukuran CVP atau ScvO2, atau samping tempat tidur
USG kardiovaskular, untuk menilai status volume pasien dengan sepsis berat dan syok septik. [88] perlu dicatat bahwa area di bawah karakteristik Operator penerima
(ROC) kurva dari CVP, untuk memprediksi cairan responsif adalah sekitar 0,5, yang dianggap sebagai 'test sekali tidak berguna'. [ 54,89,90] Selanjutnya, penting untuk
menekankan bahwa CVP normal adalah antara 0-2 mm Hg; ini diperlukan untuk memastikan aliran balik vena yang memadai dan cardiac output (seperti dibahas di atas).
Selain itu, sedangkan perubahan CVP dalam menanggapi tantangan cairan masih banyak dipromosikan sebagai metode untuk memandu terapi cairan, [57] teknik ini tidak
memiliki dasar fisiologis dan tidak dapat memprediksi respon cairan dengan tingkat akurasi. [54 , 91] Selain itu, harus dicatat bahwa dengan pengecualian mengukur
perubahan dinamis dalam karotis Doppler kecepatan puncak, [86,92,93] samping tempat tidur USG termasuk indeks vena kava distensibility rendah tidak dapat secara
akurat memprediksi respon cairan. [51,82 , 85,86] Hal ini agak mengherankan bahwa ScvO2 masih dianjurkan untuk memandu resusitasi pasien septik sakit kritis dan
sedang digunakan sebagai indikator kualitas perawatan disampaikan. [72,88] Pemantauan ScvO2 pada pasien dengan sepsis tidak memiliki dasar ilmiah, seperti pasien
dengan sepsis biasanya memiliki normal atau meningkat ScvO2, [94,95] dan tinggi (ScvO2> 90%) daripada ScvO2 rendah telah terbukti menjadi prediktor independen
kematian. [96] tiga besar RCT (proses, MUNCUL dan PROMISE) sekarang telah menunjukkan bahwa titrasi terapi untuk ScvO2> 70% tidak meningkatkan hasil, [8-10]
melainkan meningkatkan risiko disfungsi organ, panjang ICU tinggal dan peningkatan penggunaan sumber daya dan biaya. [10] pengamatan ini harus mengarah pada
kesimpulan bahwa studi EGDT asli tidak valid secara ilmiah dan bahwa tidak ada aspek studi ini harus digunakan untuk memandu pengelolaan pasien dengan sepsis berat
dan syok septik. [3, 97,98]
Selain menargetkan CVP lebih besar dari 8 mm Hg, yang Bertahan pedoman Kampanye Sepsis merekomendasikan 'menargetkan resusitasi untuk menormalkan laktat pada
pasien dengan kadar laktat tinggi sebagai penanda hipoperfusi jaringan'. [7] Rekomendasi ini didasarkan pada gagasan bahwa laktat tinggi merupakan konsekuensi dari
hipoksia jaringan dan pengiriman oksigen yang tidak memadai. [95] Namun, pernyataan ini mungkin salah. [99] Hotchkiss dan Karl [100] dalam tinjauan mani
menerbitkan lebih dari 20 tahun yang lalu, menunjukkan bahwa hipoksia seluler dan kegagalan bioenergetic tidak terjadi pada sepsis. Sekarang telah mapan bahwa
epinefrin dirilis sebagai bagian dari respon stres pada pasien dengan sepsis berat, merangsang Na + K + -ATPase. Peningkatan aktivitas Na + K + ATPase menyebabkan
peningkatan produksi laktat dalam kondisi baik-oksigen dalam berbagai sel, termasuk eritrosit, otot polos pembuluh darah, neuron, glia, dan otot rangka. [101102]
Sementara sepsis dianggap menjadi 'hipermetabolik' kondisi oksigen konsumsi dan pengeluaran energi yang luas dibandingkan dengan yang orang normal, dengan
pengeluaran energi menurun dengan meningkatnya sepsis keparahan. [103-105] Oleh karena itu, tidak ada persyaratan bahwa pemberian oksigen meningkat dengan sepsis.
Memang, meningkatkan pengiriman oksigen pada pasien dengan sepsis tidak meningkatkan konsumsi oksigen atau menurunkan konsentrasi laktat. [106107] Ambang
pengiriman oksigen penting bagi manusia (baik septik dan non-septik) adalah sekitar 3,8 (1,5) ml min-1 kg-1 (270 ml min-1 pada pasien 70 kg) [108] nilai-nilai ini
diterjemahkan ke dalam cardiac output sekitar 2 liter min-1.; kemungkinan bahwa pasien yang hampir mati hanya pra-terminal dengan syok septik akan memiliki sebuah
curah jantung yang rendah.
Bukti Pendukung efek buruk dari Resusitasi Cairan Agresif
Efek berbahaya dari resusitasi cairan yang agresif pada hasil sepsis yang didukung oleh studi eksperimental dan data akumulasi dari uji klinis. [109110] studi klinis
Beberapa telah menunjukkan hubungan independen antara keseimbangan cairan semakin positif dan kematian meningkat pada pasien dengan sepsis. [ 29,111-120] Data
yang paling menarik yang memuat cairan dalam sepsis berbahaya, berasal dari tengara 'Ekspansi fluid sebagai Terapi suportif (FEAST)' studi yang dilakukan di 3141 anak
sub-Sahara dengan sepsis berat. [121] dalam studi acak ini, pemuatan cairan agresif dikaitkan dengan peningkatan risiko yang signifikan dari kematian. Setelah Goal Awal
Directed Therapy sidang Rivers ', [3] yang membentuk dasar untuk konsep awal resusitasi cairan yang agresif, sejumlah studi EGDT telah diterbitkan. [4,8-10,122] Sebuah
analisis dari studi ini menunjukkan ditandai penurunan angka kematian selama periode waktu ini (lihat Gambar. 2). Sementara semua studi ini menekankan penggunaan
awal antibiotik yang tepat, penurunan jumlah cairan diberikan dalam 72 jam pertama mencolok. Selanjutnya seperti yang diilustrasikan pada Gambar. 3 ada korelasi yang
sangat kuat antara jumlah cairan yang diberikan (dalam pertama 6 jam) dan CVP sasaran. Perlu dicatat bahwa CVP di lengan biasa dari kedua MUNCUL (The Australasian
Resusitasi di Sepsis Evaluasi) dan janji (Manajemen Protocolised di Sepsis) percobaan lebih besar dari 10 mm Hg, yang hampir identik dengan lengan EGDT, dan dengan
hampir jumlah yang sama cairan yang diberikan di lengan biasa, seperti di lengan EGDT aktif dalam kedua studi [9,10] Dokter tampaknya dipaksa untuk memberikan
cairan ketika CVP kurang dari 8 mm Hg.; satu-satunya solusi untuk masalah meresap ini adalah untuk menghentikan mengukur CVP tersebut

Directed Therapy (EGDT) Studi cairan diberikan antara pendaftaran dan 72 h dan kematian 90-hari pada kelompok kontrol dari Goal Awal dilakukan antara tahun 2001
dan 2015. APACHE II = APACHE II Keparahan sistem penyakit scoring (0-71).

Cairan diberikan antara pendaftaran dan 6 jam dan tekanan vena sentral (CVP) di h di lengan Goal Awal Disutradarai dari studi EGDT dilakukan antara tahun 2001 dan
2015.
Sebuah hemodinamik-dipandu Konservatif Fluid Strategi Resuscitation
Data ini sangat mendukung hemodinamik-dipandu strategi resusitasi cairan pada pasien dengan sepsis berat dan syok septik. Selanjutnya, dari sudut pandang evolusi,
manusia telah berevolusi untuk berurusan dengan hipovolemia dan tidak hypervolemia. bolus cairan besar dapat melawan kehidupan melestarikan mekanisme homeostatis
di stabil pasien sakit kritis, meningkatkan risiko kematian. [123] Pada beberapa pasien, hipotensi dan takikardia jangan menyelesaikan dengan resusitasi cairan yang
terbatas. Sangat mungkin bahwa banyak dari pasien ini memiliki dehidrasi super-ditambahkan sebagai akibat dari asupan mulut yang buruk dan keterlambatan dalam
mencari perhatian medis. Namun, cairan saja tidak akan membalikkan ketidakstabilan hemodinamik pasien dengan sepsis yang lebih berat; pada pasien ini, cairan saja
cenderung memperburuk shock vasodilatasi dan meningkatkan kebocoran kapiler dan edema jaringan. Berdasarkan data tersebut, resusitasi awal pasien dengan syok septik
harus logis mencakup paling 500 ml bolus kristaloid (Ringer laktat), untuk maksimum sekitar 20 ml kg-1. [124] Idealnya, resusitasi cairan harus dipandu oleh penentuan
respon cairan. [50,51] saline normal adalah 'unphysiologic' solusi yang harus dihindari, kecuali pada pasien dengan cedera neurologis akut. salin normal menyebabkan
asidosis metabolik hiperkloremik; [125-128] itu berkurang aliran darah ginjal [63] meningkatkan risiko gagal ginjal [129] Pada pasien dengan sepsis, penggunaan normal
saline dibandingkan dengan larutan garam fisiologis, telah. dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian. [130] Demikian pula, solusi pati sintetis meningkatkan risiko
gagal ginjal dan kematian pada pasien dengan sepsis dan harus dihindari. [131132]
Pasien septik dengan bencana intra-abdominal, yang memerlukan intervensi bedah mendesak, merupakan sub-kelompok pasien yang mungkin memerlukan resusitasi
cairan lebih agresif. Namun, terlalu agresif resusitasi cairan kemungkinan akan mengakibatkan hipertensi intra-abdominal, yang berhubungan dengan risiko tinggi
komplikasi dan kematian. [133134] Pada pasien ini pemantauan SV terus menerus adalah kebutuhan cairan penting dan berkelanjutan harus dipandu oleh tren di SV dan
respon hemodinamik untuk bolus mini-cairan. Selain itu, perioperatif, pemantauan intra-abdominal tekanan diperlukan pada pasien ini. [133]
Norepinefrin harus dimulai pada pasien yang tetap hipotensi (MAP <65 mm Hg) meskipun awal, strategi cairan yang terbatas ini. [124135] norepinefrin meningkatkan
arteri tonus pembuluh darah meningkatkan aliran darah bp dan organ. pembuluh kapasitansi vena jauh lebih sensitif terhadap stimulasi simpatis daripada pembuluh
resistensi arteri, akibatnya dosis rendah -1 agonis menyebabkan veno- lebih besar dari arterio-penyempitan. [136] Pada pasien septik, -1 agonis memobilisasi darah dari
waduk tanpa tekanan di sirkulasi splanknik dan kulit, sehingga meningkatkan aliran balik vena dan curah jantung. Dalam model syok endotoksik babi, Datta dan Magder
[137] menunjukkan bahwa norepinefrin meningkatkan MCFP, yang mengarah ke peningkatan aliran balik vena. Demikian pula pada pasien dengan syok septik, Persichini
dan rekan [138] menunjukkan bahwa deceasing dosis norepinephrine, menurun MCFP dengan penurunan aliran balik vena dan curah jantung. Dalam kelompok pasien
dengan syok septik Kozieras dan rekan [139] menunjukkan bahwa norepinefrin meningkat indeks jantung, resistensi vaskuler sistemik dan volume sentral darah (volume
darah intrathoracic, volume akhir diastolik global), yang diukur dengan transpulmonary thermodilution. Dalam penelitian ini ekstra-vaskular air paru (EVLW) tetap tidak
berubah. Hamzaoui dan rekan [140] menunjukkan bahwa administrasi awal norepinefrin meningkat preload, cardiac output dan MAP sebagian besar membalikkan
kelainan hemodinamik shock vasodilatory parah. Abid dan rekan [141] menunjukkan bahwa penggunaan awal norepinephrine pada pasien dengan syok septik adalah
prediktor kuat untuk bertahan hidup. Studi ini menunjukkan bahwa pada pasien dengan syok septik, penggunaan awal norepinefrin mengembalikan volume darah
menekankan, meningkatkan MCFP, venous return dan cardiac output. Peningkatan volume darah ditekankan adalah sebagai akibat dari mobilisasi darah, daripada efek
berumur pendek dari expander volume. Oleh karena itu tidak seperti cairan, efek dari -1 agonis pada pengembalian vena abadi dan tidak terkait dengan edema jaringan. 1 agonis tidak boleh digunakan pada pasien dengan syok hipovolemik (mis kolera) yang sudah venoconstricted; dalam pengaturan ini, -1 agonis akan menyebabkan
vasokonstriksi parah, merusak aliran darah organ. Namun, dalam veno- septik dan pasien arterio-melebar, -1 agonis meningkatkan aliran balik vena, meningkatkan stroke
volume dan meningkatkan nada arteri, sehingga meningkatkan aliran darah organ. [142-144] Digital dan anggota tubuh iskemia dan lesi kulit iskemik sangat langka dengan
penggunaan norepinephrine, [145] terjadi biasanya dengan dosis tinggi dan biasanya ketika digunakan bersama-sama dengan vasopressin. [146147] Selanjutnya, tidak
terkendali koagulasi intravascular diseminata (DIC) memainkan peran berkontribusi pada pasien ini. [148] Kami tidak mengetahui adanya pasien melaporkan dengan
iskemia digital atau anggota tubuh terkait dengan penggunaan awal norepinefrin. Dalam pengalaman kami penggunaan awal norepinefrin muncul untuk mengurangi
puncak dan dosis total vasopressor diberikan. Perlu dicatat bahwa norepinefrin dapat dengan aman diberikan melalui kateter vena perifer yang berfungsi dengan baik, [149]
menghalangi kebutuhan untuk kateterisasi vena sentral muncul, yang umumnya dianggap sebagai hambatan untuk penggunaan awal norepinefrin. Dalam model sepsis
eksperimental, norepinefrin muncul lebih baik untuk epinephrine dan fenilefrin sebagai terapi lini pertama dalam memulihkan stabilitas hemodinamik. [150151] Dopamin
sebagai lawan norepinefrin dikaitkan dengan peningkatan risiko aritmia dan kematian pada pasien dengan sepsis dan harus dihindari. [152-154]
kesimpulan
Sebuah badan yang muncul dari ilmu dasar dan studi klinis mendukung konsep hemodinamik-dipandu, dibatasi strategi resusitasi cairan pada pasien dengan sepsis berat
dan syok septik. Awal resusitasi cairan harus dibatasi dan dipandu oleh penilaian respon cairan. Norepinefrin meningkat preload, resistensi pembuluh darah sistemik dan
curah jantung dan penggunaannya pada pasien dengan hipotensi persisten dianjurkan di awal perjalanan dari syok septik. penilaian ekokardiografi samping tempat tidur
awal fungsi jantung dianjurkan untuk memandu manajemen hemodinamik lebih lanjut. Memadai bertenaga, acak, percobaan dikontrol, yang sangat diperlukan untuk
menunjukkan manfaat dari penggunaan awal norepinefrin dan konservatif, hemodinamik-dipandu strategi resusitasi cairan.
sidebar
Poin Kunci Editor
Para penulis review, secara rinci, fisiologi hipo-dan hipervolemia, dan efek dari venodilation dan arteriodilation.
Mereka berpendapat bahwa universal, agresif pemberian cairan pada syok septik membawa risiko yang cukup besar, dan bahwa hemodinamik-dipandu, pendekatan
konservatif yang kemungkinan akan menghasilkan hasil yang lebih baik.
Mereka juga berpendapat bahwa terapi norepinefrin awal kemungkinan untuk meningkatkan hasil.
Referensi

Cosnett JE. The origins of intravenous fluid therapy. Lancet 1989; 1: 768
71
1. MacGillivray N. Dr Latta of Leith: pioneer in the treatment of cholera
by intravenous saline infusion. J R Coll Physicians Edinb 2006; 36:
805
2. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in

the treatment of severe sepsis and septic shock. NEngl J Med 2001;
345: 136877

3. Jones AE, Shapiro NI, Trzeciak S, Arnold RC, Claremont HA, Kline JA.

Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of

early sepsis therapy: a randomized clinical trial. JAMA 2010; 303:
73946

4. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving Sepsis Campaign

guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit

Care Med 2004; 32: 85873
5. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving sepsis Campaign:

International guidelines for management of severe sepsis and

septic shock. 2008. Crit Care Med 2008; 36: 296327

6. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign:

International Guidelines for Management of Severe Sepsis and

Septic Shock. 2012. Crit Care Med 2013; 41: 580637
7. Yealy DM, Kellum JA, Huang DT, et al. A Randomized trial of

protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med 2014; 370:
168393

8. Peake SL, Delasney A, Bailey M, et al. Goal-directed resuscitation for

patients with Early Septic Shock. N Engl J Med 2014; 371: 1496506
9. Mouncey PR, Osborn TM, Power S, et al. Trial of early, goal-directed

resuscitation for septic shock. N Engl J Med 2015; 372: 130111

10. Angus DC, Barnato AE, Bell D, et al. A systematic review and meta-

analysis of early goal-directed therapy for septic shock: the ARISE,

ProCESS and ProMISe investigators. Intensive Care Med 2015; 41:
154960
11. Funk DJ, Jacobsohn E, Kumar A. The role of venous return in critical

illness and shock-part I: physiology. Crit Care Med 2013; 41: 2507
12. Guyton AC. Determination of cardiac output by equating venous

return curves with cardiac response curves. Physiol Rev 1955; 35:
1239
13. Gelman S. Venous function and central venous pressure: a

physiologic story. Anesthesiol 2008; 108: 73548

14. Peters J, MackGW, Lister G. The importance of the peripheral

circulation in critical illnesses. Intensive Care Med 2001; 27: 1446

58

15. Applegate RA, Johnston WE, Vinten-Johansen J, Klopfenstein HS,

Little WC. Restraining effect of intact pericardium during acute

volume loading. Am J Physiol 1992; 262: H172533
16. Tyson GS, Maier GW, Olsen CO, Davis JW, Rankin JS. Pericardial

influences on ventricular filling in the conscious dog. An analysis

based on pericardial pressure. Circ Res 1984; 54: 17384

17. Fragata J, Areias JC. Effects of gradual volume loading on left

ventricular diastolic function in dogs: implications for the

optimisation of cardiac output. Heart 1996; 75: 3527
18. Vellinga NA, Ince C, Boerma EC. Elevated central venous pressure is

associated with impairment of microcirculatory blood flow in sepsis.

BMC Anesthesiol 2013; 13: 17

19. Prowle JR, Echeverri JE, Ligabo EV, Ronco C, Bellomo R. Fluid

balance and acute kidney injury. Nat Rev Nephrol 2010; 6: 10715
20. Starling EH. The Linacre Lecture on the Law of the Heart, Given at

Cambridge, 1915. London: Longmans, 1918; 27

21. Marik PE. The physiology of volume resuscitation. Curr Anesthesiol

Rep 2014; 4: 3539

22. Cecconi M, Aya HD, Geisen M, et al. Changes in the mean systemic

filling pressure during a fluid challenge in postsurgical intensive

care patients. Intensive Care Med 2013; 39: 1299305
23. Woodcock TE, Woodcock TM. Revised Starling equation and the

glycocalyx model of transvascular fluid exchange: an improved

paradigm for prescribing intravenous fluid therapy. Br J Anaesth
2012; 108: 38494

24. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, van Zandvoort MA, oude Egbrink MG.

The endothelial glycocalyx: composition, functions, and

visualization. Pflugers Archiv - Eur J Physiol 2007; 454: 34559

25. Levick JR, Michel CC. Microvascular fluid exchange and the revised

Starling principle. Cardiovasc Res 2010; 87: 198210

26. Jacob M, Chappell D, Rehm M. The 'third space'fact or fiction? Best

Practice & Research. Clinical Anaesthesiology. 2009; 23: 14557

27. Ueda S, Nishio K, Akai Y, et al. Prognostic value of increased plasma

levels of brain natriuretic peptide in patients with septic shock.

Shock 2006; 26: 1349
28. Zhang Z, Zhang Z, Xue Y, Xu X, Ni H. Prognostic value of B-type

natriuretic peptide (BNP) and its potential role in guiding fluid

therapy in critically ill septic patients. Scand J Trauma Resus Emerg
Med 2012; 20: 86

29. Bruegger D, Jacob M, Rehm M, et al. Atrial natriuretic peptide

induces shedding of endothelial glycocalyx in coronary vascular bed

of guinea pig hearts. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 289:

H199399
30. Berg S, Golster M, Lisander B. Albumin extravasation and tissue

washout of hyaluronan after plasma volume expansion with

crystalloid or hypooncotic colloid solutions. Acta Anaesthesiol
Scand 2002; 46: 16672

31. Bruegger D, Schwartz L, Chappell D, et al. Release of atrial

natriuretic peptide precedes shedding of the endothelial glycocalyx

equally in patients undergoing on- and off-pump coronary artery
bypass surgery. Basic Res Cardiol 2011; 106: 111121

32. Atchison DJ, Johnston MG. Atrial natriuretic peptide attenuates flow

in an isolated lymph duct preparation. Eur J Physiol 1996; 431: 618

24

33. Anderson WD, Kulik TJ, Mayer JE, Anderson WD, Kulik TJ, Mayer JE.

Inhibition of contraction of isolated lymphatic ducts by atrial

natriuretic peptide. Am J Physiol 1991; 260: R6104
34. Ohhashi T, Watanabe N, Kawai Y, Ohhashi T, Watanabe N, Kawai Y.

Effects of atrial natriuretic peptide on isolated bovine mesenteric

lymph vessels. Am J Physiol 1990; 259: H427

35. Landry DW, Oliver JA. Pathogenesis of vasodilatory shock. N Engl J

Med 2001; 345: 58895

36. Ait-Oufella H, Maury E, Lehoux S, Guidet B, Offenstadt G. The

endothelium: physiological functions and role in microcirculatory

failure during severe sepsis. Intensive Care Med 2010; 36: 128698
37. Goldenberg NM, Steinberg BE, Slutsky AS, Lee WL. Broken barriers:

a new take on sepsis pathogenesis. Sci Translation Med 2011; 3:

88ps25

38. Hernandez G, Bruhn A, Ince C. Microcirculation in sepsis: new

perspectives. Curr Vasc Pharm 2013; 11: 1619

39. De Backer D, Creteur J, Preiser JC, Dubois MJ, Vincent JL.

Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis. Am J

Respir Crit Care Med 2002; 166: 98104
40. Trzeciak S, Rivers E. Clinical manifestations of disordered

microcirculatory perfusion in severe sepsis. Crit Care 2005; 9 (suppl

4): S206

41. Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL, et al. Profound but

reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann

Intern Med 1984; 100: 48390

42. Sanfilippo F, Corredor C, Fletcher N, et al. Diastolic dysfunction and

mortality in septic patients: a systematic review and meta-analysis.

Intensive Care Med 2015; 41: 100413

43. Landesberg G, Gilon D, Meroz Y, et al. Diastolic dysfunction and

mortality in severe sepsis and septic shock. Eur Heart J 2012; 33:
895903
44. Brown SM, Pittman JE, Hirshberg EL, et al. Diastolic dysfunction and

mortality in early severe sepsis and septic shock: a prospective,

observational echocardiography study. Crit Ultrasound J 2012; 4: 8

45. Cheitlin MD. Cardiovascular physiology-changes with aging. Am J

Geriatr Cardiol 2003; 12: 913

46. Pieske B, Wachter R. Impact of diabetes and hypertension on the

heart. Curr Opin Cardiol 2008; 23: 3409

47. Russo C, Jin Z, Homma S, et al. Effect of obesity and overweight on

left ventricular diastolic function: a community-based study in an

elderly cohort. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 136874
48. Ognibene FP, Parker MM, Natanson C, Shelhamer JH, Parrillo JE.

Depressed left ventricular performance: response to volume

infusion in patients with sepsis and septic shock. Chest 1988; 93:
90310

49. Marik PE, Monnet X, Teboul JL. Hemodynamic parameters to guide

fluid therapy. Ann Crit Care 2011; 1: 1

50. Marik PE, Lemson J. Fluid responsiveness: An evolution of our

understanding. Br J Anaesth 2014; 112: 6202

51. Prowle JR, Kirwan CJ, Bellomo R. Fluid management for the

prevention and attenuation of acute kidney injury. Nat Rev Nephrol

2014; 10: 3747

52. Hilton AK, Bellomo R. A critique of fluid bolus resuscitation in severe

sepsis. Crit Care 2012; 16: 302

53. Marik PE, Cavallazzi R. Does the Central Venous Pressure (CVP)

predict fluid responsiveness: An update meta-analysis and a plea

for some common sense. Crit Care Med 2013; 41: 177481
54. Biais M, Ehrmann S, Mari A, et al. Clinical relevance of pulse

pressure variations for predicting fluid responsiveness in

mechanically ventilated intensive care unit patients: the grey zone

approach. Crit Care 2014; 18: 587
55. Cannesson M, Le MY, Hofer CK, et al. Assessing the diagnostic

accuracy of pulse pressure variations for the prediction of fluid

responsiveness: a "gray zone" approach. Anesthesiol 2011; 115:
23141
56. Vincent JL, Pelosi P, Pearse R, et al. Perioperative cardiovascular

monitoring of high-risk patients: a consensus of 12. Crit Care 2015;

19: 224
57. Wilms H, Mittal A, Haydock MD, van den Heever M, Devaud M,

Windsor JA. A systematic review of goal directed fluid therapy:

Rating of evidence for goals and monitoring methods. J Crit Care
2014; 29: 2049

58. Hollenberg SM, Ahrens TS, Annane D, et al. Practice parameters for

hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit

Care Med 2004; 32: 192848

59. Smith B, Phillips R, Madigan V, West M. Decreased mortality,

morbidity and emergency transport in septic shock: A new protocol

based on advanced noninvasive haemodynamics and early
antibiotics [abstract]. Crit Care Med 2013; 40: 117
60. Mallat J, Meddour M, Durville E, et al. Mini-fluid challenge in patients

with low-volume mechanical ventilation: the decrease in pulse

pressure and stroke volume variations accurately predicts fluid
responsiveness. Br J Anaesth 2015; 115: 44956
61. Lammi MR, Aiello B, Burg GT, et al. Response to fluid boluses in the

fluid and catheter treatment trial. Chest Advance Access published

on May 28, 2015. doi: 10.1378/chest.15-0445
62. Chowdhury AH, Cox EF, Francis S, Lobo DN. A randomized,

controlled, double-blind crossover study on the effects of 2-L

infusions of 0.9% saline and plasma-lyte 148 on renal blood flow
velocity and renal cortical tissue perfusion in healthy volunteers.
Ann Surg 2012; 256: 1824

63. Sanchez M, Jimenez-Lendinez M, Cidoncha M, et al. Comparison of

fluid compartments and fluid responsiveness in septic and nonseptic patients. Anaesth Intensive Care 2011; 39: 10229
64. Bark BP, Oberg CM, Grande PO. Plasma volume expansion by 0.9%

NaCl during sepsis/systemic inflammatory response syndrome, after

hemorrhage, and during a normal state. Shock 2013; 40: 5964

65. Nunes T, Ladeira R, Bafi A, de Azevedo L, Machado F, Freitas F.

Duration of hemodynamic effects of crystalloids in patients with

circulatory shock after initial resuscitation. Ann Intensive Care
2014; 4: 25
66. Glassford NJ, Eastwood GM, Bellomo R. Physiological changes after

fluid bolus therapy in sepsis: a systematic review of contemporary

data. Crit Care 2014; 18: 2557
67. Wioedemann HP, Wheeler AP, Bernard GR, et al. Comparison of two

fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med

2006; 354: 256475

68. Monge-Garcia MI, Gonzalez PG, Romero MG, et al. Effects of fluid

administration on arterial load in septic shock patients. Intensive

Care Med 2015; 41: 124755
69. Pierrakos C, Velissaris D, Scolletta S, Heenen S, De BD, Vincent JL.

Can changes in arterial pressure be used to detect changes in

cardiac index during fluid challenge in patients with septic shock?
Intensive Care Med 2012; 38: 4228

70. Monnet X, Chemla D, Osman D, et al. Measuring aortic diameter

improves accuracy of esophageal Doppler in assessing fluid

responsiveness. Crit Care Med 2007; 35: 47782

71. Surviving Sepsis Campaign; 6 hour bundle revised.

http://www.survivingsepsis.org/News/Pages/SSC-Six-Hour-BundleRevised.aspx 2015. (Acessed 4-9-2015)

72. Marik PE. Iatrogenic salt water drowning and the hazards of a high

central venous pressure. Ann Intensive Care 2014; 4: 21

73. Hayes MA, Timmins AC, Yau E, Palazzo M, Hinds CJ, Watson D.

Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of critically

ill patients. N Engl J Med 1994; 330: 171722

74. Monnet X, Teboul JL. Passive leg raising: five rules, not a drop of

fluid!. Crit Care 2015; 19: 18

75. Marik PE. Fluid therapy in 2015 and beyond: The mini-fluid

challenge and mini-fluid bolus approach. Br J Anaesth 2015; 115:

3479
76. Monnet X, Teboul JL. Passive leg raising. Intensive Care Med 2008;

34: 65963

77. Teboul JL, Monnet X. Prediction of volume responsiveness in

critically ill patients with spontaneous breathing activity. Curr Opin

Crit Care 2008; 14: 3349
78. Boulain T, Achard JM, Teboul JL, Richard C, Perrotin D, Ginies G.

Changes in BP induced by passive leg raising predict response to

fluid loading in critically ill patients. Chest 2002; 121: 124552
79. Monnet X, Rienzo M, Osman D, et al. Passive leg raising predicts

fluid responsiveness in the critically ill. Crit Care Med 2006; 34:
14027

80. Cavallaro F, Sandroni C, Marano C, et al. Diagnostic accuracy of

passive leg raising for prediction of fluid responsiveness in adults:

systematic review and meta-analysis of clinical studies. Intensive
Care Med 2010; 36: 147583
81. Wetterslev M, Haase N, Johansen RR, Perner A. Predicting fluid

responsiveness with transthoracic echocardiography is not yet

evidence based. Acta Anaesthesiol Scand 2013; 57: 6927
82. Muller L, Bobbia X, Toumi M, et al. Respiratory variations of inferior

vena cava diameter predict fluid responsiveness in spontaneously

breathing patients with acute circulatory failure: need for a cautious
use. Crit Care 2012; 16: R188

83. Juhl-Olsen P, Vistisen ST, Christiansen LK, Rasmussen LA,

Frederiksen CA, Sloth E. Ultrasound of the inferior vena cava does

not predict hemodynamic response to early hemorrhage. J Emerg
Med 2013; 45: 5927

84. Corl K, Napoli AM, Gardiner F. Bedside sonographic measurement of

the inferior vena cava caval index is a poor predictor of fluid

responsiveness in emergency department patients. Emergency
Medicine Australasia 2012; 24: 5349

85. Ibarra-Estrada MA, Lopez-Pulgarin JA, Mijangos-Mendez JC, Diaz-

Gomez JL, Aguirre-Avalos G. Variation in carotid peak systolic

velocity predicts volume responsiveness in mechanically ventilated
patients with septic shock: A prospective cohort study. Crit
Ultrasound J 2015; 7: 12

86. Saugel B, Ringmaier S, Holzapfel K, et al. Physical examination,

central venous pressure, and chest radiography for the prediction of

transpulmonary thermodilution-derived hemodynamic parameters
in critically ill patients: A prospective trial. J Crit Care 2011; 26:
40210
87. NQF #0500. Severe Sepsis and Septic Shock: management Bundle,

January 5 2015, update. www.qualityforum.org. 2015. National

Quality Forum. (Acessed 15 May 2015)
88. Akobeng AK. Understanding diagnostic tests 3: Receiver operating

characteristic curves. Acta Paediatrica 2007; 96: 6447

89. Fischer JE, Bachmann LM, Jaeschke R. A readers' guide to the

interpretation of diagnostic test properties: clinical example of

sepsis. Intensive Care Med 2003; 29: 104351
90. Marik PE, Baram M, Vahid B. Does the central venous pressure

predict fluid responsiveness? A systematic review of the literature

and the tale of seven mares. Chest 2008; 134: 1728

91. Song Y, Kwak YL, Song JW, Kim YJ, Shim JK. Respirophasic carotid

artery peak velocity variation as a predictor of fluid responsiveness

in mechanically ventilated patients with coronary artery disease. Br
J Anaesth 2014; 113: 616
92. Marik PE, Levitov A, Young A, Andrews L. The use of NICOM

(Bioreactance) and Carotid Doppler to determine volume

responsiveness and blood flow redistribution following passive leg
raising in hemodynamically unstable patients. Chest 2013; 143:
36470
93. Krafft P, Steltzer H, Hiesmayr M, KlimschaW, Hammerle AF. Mixed

venous oxygen saturation in critically ill septic shock patients. The

role of defined events. Chest 1993; 103: 9006

94. Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J

Med 2013; 369: 84051

95. Pope JV, Jones AE, Gaieski DF, Arnold RC, Trzeciak S, Shapiro NI.

Multicenter study of central venous oxygen saturation (ScvO(2)) as

a predictor of mortality in patients with sepsis. Ann Emerg Med
2010; 55: 406
96. Burton TM. New therapy for sepsis infection raises hope but many

questions (lead article). The Wall Street Journal August 14th, 2008.
New York, NY, Dow Jone and Company, Inc. (Acessed 14 August
2008)
97. Marik PE. The demise of early goal-directed therapy for severe

sepsis and septic shock. Acta Anaesthesiol Scand 2015; 59: 5617
98. Garcia-Alvarez M, Marik P, Bellomo R. Sepsis-associated

hyperlactatemia. Crit Care 2014; 18: 503

99. Hotchkiss RS, Karl IE. Reevaluation of the role of cellular hypoxia

and bioenergetics failure in sepsis. JAMA 1992; 267: 150310

James JH, Luchette FA, McCarter FD, Fischer JE. Lactate is an
unreliable indicator of tissue hypoxia in injury or sepsis. Lancet
1999; 354: 5058

100.

James JH, Fang CH, Schrantz SJ, Hasselgren PO, Paul RJ, Fischer
JE. Linkage of aerobic glycolysis to sodium-potassium transport in
rat skeletal muscle. Implications for increased muscle lactate
production in sepsis. J Clin Invest 1996; 98: 238897

101.

Uehara M, Plank LD, Hill GL. Components of energy

expenditure in patients with severe sepsis and major trauma: a
basis for clinical care. Crit Care Med 1999; 27: 1295302

102.

Kreymann G, Grosser S, Buggisch P, Gottschall C, Matthaei S,

Greten H. Oxygen consumption and resting metabolic rate in
sepsis, sepsis syndrome, and septic shock. Crit Care Med 1993; 21:
10129

103.

Subramaniam A, McPhee M, Nagappan R. Predicting energy

expenditure in sepsis: Harris-Benedict and Schofield equations
versus the Weir derivation. Crit Care Resus 2012; 14: 20210

104.

Marik PE, Sibbald WJ. Effect of stored-blood transfusion on

oxygen delivery in patients with sepsis. JAMA 1993; 269: 30249

105.

Marik PE, Bellomo R. Lactate clearance as a target of therapy

in sepsis: a flawed paradigm. OA Critical Care 2013; 1: 3

106.

Ronco JJ, Fenwick JC, Tweeddale MG, et al. Identification of the

critical oxygen delivery for anaerobic metabolism in critically ill
septic and nonseptic humans. JAMA 1993; 270: 172430

107.

Brandt S, Regueira T, Bracht H, et al. Effect of fluid

resuscitation on mortality and organ function in experimental sepsis
models. Crit Care 2009; 13: R186

108.

Rehberg S, Yamamoto Y, Sousse L, et al. Selective V(1a)

agonism attenuates vascular dysfunction and fluid accumulation in
ovine severe sepsis. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2012; 303:
H124554

109.

Rosenberg AL, Dechert RE, Park PK, Bartlett RH. Review of a

large clinical series: association of cumulative fluid balance on
outcome in acute lung injury: a retrospective review of the ARDSnet
tidal volume study cohort. J Intensive Care Med 2009; 24: 3546

110.

Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL, et al. Sepsis in European

intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med 2006;
34: 34453

111.

Alsous F, Khamiees M, DeGirolamo A, moateng-Adjepong Y,

Manthous CA. Negative fluid balance predicts survival in patients
with septic shock: a retrospective pilot study. Chest 2000; 117:
174954

112.

Murphy CV, Schramm GE, Doherty JA, et al. The importance of

fluid management in acute lung injury secondary to septic shock.
Chest 2009; 136: 1029

113.

Chung FT, Lin SM, Lin SY, Lin HC. Impact of extravascular lung
water index on outcomes of severe sepsis patients in a medical
intensive care unit. Respiratory Medicine 2008; 102: 95661

114.

Payen D, de Pont AC, Sakr Y, Spies C, Reinhart K, Vincent JL.A

positive fluid balance is associated with a worse outcome in
patients with acute renal failure. Crit Care 2008; 12: R74

115.

Bouchard J, Soroko SB, Chertow GM, et al. Fluid accumulation,

survival and recovery of kidney function in critically ill patients with
acute kidney injury. Kidney Int 2009; 76: 4227

116.

Micek SC, McEnvoy C, McKenzie M, Hampton N, Doherty JA,

Kollef MH. Fluid balance and cardiac function in septic shock as
predictors of hospital mortality. Crit Care 2013; 17: R246

117.

Boyd JH, Forbes J, Nakada T, Walley KR, Russell JA. Fluid

resuscitation in septic shock: a positive fluid balance and elevated
central venous pressure increase mortality. Crit Care Med 2011; 39:
25965

118.

Acheampong A, Vincent JL. A positive fluid balance is an

independent prognostic factor in patients with sepsis. Crit Care
2015; 19: 251

119.

Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, et al. Mortality after fluid bolus

in African children with severe infection. N Engl J Med 2011; 364:
248395

120.

Jansen TC, van BJ, Schoonderbeek FJ, et al. Early lactateguided

therapy in intensive care unit patients: a multicenter, open-label,
randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182:
75261

121.

122.

Maitland K, George EC, Evans JA, et al. Exploring mechanisms

of excess mortality with early fluid resuscitation: insights from the

FEAST trial. BMC Medicine 2013; 11: 68
Marik PE. Early management of severe sepsis: Current
concepts and controversies. Chest 2014; 145: 140718

123.

Scheingraber S, Rehm M, Sehmisch C, Finsterer U. Rapid saline

infusion produces hyperchloremic acidosis in patients undergoing
gynecologic surgery. Anesthesiol 1999; 90: 126570

124.

Kellum JA, Bellomo R, Kramer DJ, Pinsky MR. Etiology of

metabolic acidosis during saline resuscitation in endotoxemia.
Shock 1998; 9: 3648

125.

Waters JH, Gottlieb A, Schoenwald P, Popovich MJ, Sprung J,

Nelson DR. Normal saline versus lactated Ringer's solution for
intraoperative fluid management in patients undergoing abdominal
aortic aneurysm repair: an outcome study. Anesth Analg 2001; 93:
81722

126.

Reid F, Lobo DN, Williams RN, Rowlands BJ, Allison SP. (Ab)
normal saline and physiologicalHartmann's solution: a randomized
double-blind crossover study. Clinical Science 2003; 104: 1724

127.

Mohd Yunos N, Bellomo R, Hegarty C, Stoty D, Ho L, Bailey M.

Association between a chloride-liberal vs chloride-restrictive
intravenous fluid administration strategy and kidney injury in
critically ill adults. JAMA 2012; 308: 156672

128.

Raghunathan K, Shaw A, Nathanson B, et al. Association

between the choice of IV crystalloid and in-hospital mortality among
critically ill adults with sepsis. Crit Care Med 2014; 42: 158591

129.

Perner A, Haase N, Guttormsen AB, et al. Hydroxyethyl starch

130/0.4 versus Ringers Acetate in severe sepsis. N Engl J Med 2012;
367: 12434

130.

Haase N, Perner A, Hennings LI, et al. Hydroxyethyl starch

130/0.380.45 versus crystalloid or albumin in patients with sepsis:
systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis.
Br Med J 2013; 346: f839

131.

Kirkpatrick AW, Roberts DJ, De WJ, et al. Intra-abdominal

hypertension and the abdominal compartment syndrome: updated
consensus definitions and clinical practice guidelines from the
World Society of the Abdominal Compartment Syndrome. Intensive
Care Med 2013; 39: 1190206

132.

Malbrain ML, Marik PE, Witters I, et al. De-resuscitation in the

critically ill: What, why, when and how? Results of a meta-analysis
and systematic review on the impact of fluid overload on morbidity
and mortality. Anesthesiology Intensive Therapy 2014; 46: 36180

133.

Asfar P, Meziani F, Hamel JF, et al. High versus low bloodpressure target in patients with septic shock. N Engl J Med 2014;
370: 158393

134.

Monnet X, Jabot J, Maizel J, Richard C, Teboul JL.

Norepinephrine increases cardiac preload and reduces preload
dependency assessed by passive leg raising in septic shock
patients. Crit Care Med 2011; 39: 68994

135.

Datta P, Magder S. Hemodynamic response to norepinephrine

with and without inhibition of nitric oxide synthase in porcine
endotoxemia. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 198793

136.

Persichini R, Silva S, Teboul JL, et al. Effects of norepinephrine

on mean systemic pressure and venous return in human septic
shock. Crit Care Med 2012; 40: 314653

137.

Kozieras J, Thuemer O, Sakka SG. Influence of an acute

increase in systemic vascular resistance on transpulmonary
thermodilution-derived parameters in critically ill patients. Intensive
Care Med 2007; 33: 161923

138.

Hamzaoui O, Georger JF, Monnet X, et al. Early administration

of norepinephrine increases cardiac preload and cardiac output in
septic patients with life-threatening hypotension. Crit Care 2010;
14: R142

139.

Abid O, Akca S, Haji-Michael P, Vincent JL. Strong vasopressor

support may be futile in the intensive care unit patient with multiple
organ failure. Crit Care Med 2000; 28: 9479

140.

Di Giantomasso D, May CN, Bellomo R. Norepinephrine and

vital organ blood flow during experimental hyperdynamic sepsis.
Intensive Care Med 2003; 29: 177481

141.

Di Giantomasso D, Morimatsu H, May CN, Bellomo R.

Intrarenal blood flow distribution in hyperdynamic septic shock:
Effect of norepinephrine. Crit Care Med 2003; 31: 250913

142.

Jhanji S, Stirling S, Patel N, Hinds CJ, Pearse RM. The effect of

increasing doses of norepinephrine on tissue oxygenation and
microvascular flow in patients with septic shock. Crit Care Med
2009; 37: 19616

143.

Hayes MA, Yau EH, Hinds CJ, Watson JD. Symmetrical

peripheral gangrene: association with noradrenaline administration.
Intensive Care Med 1992; 18: 4336

144.

Dunser MW, Mayr AJ, Tur A, et al. Ischemic skin lesions as a

complication of continuous vasopressin infusion in catecholamineresistant vasodilatory shock: incidence and risk factors. Crit Care
Med 2003; 31: 13948

145.

Anantasit N, Boyd JH, Walley KR, Russell JA. Serious adverse

events associated with vasopressin and norepinephrine infusion in
septic shock. Crit Care Med 2014; 42: 181220

146.

Hotchkiss RS, Levy JH, Levi M. Sepsis-induced disseminated

intravascular coagulation, symmetrical peripheral gangrene, and
amputations. Crit Care Med 2013; 41: e2901

147.

Cardenas-Garcia J, Schaub KF, Belchikov YG, Narasimhan M,

Koenig SJ, Mayo PH. Safety of peripheral intravenous administration
of vasoactive medication. J Hosp Med 2015; 10: 5815

148.

Ducrocq N, Kimmoun A, Furmaniuk A, et al. Comparison of

equipressor doses of norepinephrine, epinephrine, and
phenylephrine on septic myocardial dysfunction. Anesthesiol 2012;
116: 108391

149.

Minneci PC, Deans KJ, Banks SM, et al. Differing effects of

epinephrine, norepinephrine, and vasopressin on survival in a
canine model of septic shock. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004;
287: H254554

150.

Vasu TS, Cavallazzi R, Hirani A, Kaplan G, Marik PE.

Norepinephrine or dopamine for septic shock: A systematic review
of randomized clinical trials. J Intensive Care Med 2011; 27: 1728

151.

De Baker D, Aldecoa C, Njimi H, Vincent JL. Dopamine versus

norepinephrine in the treatment of septic shock: A metaanalysis.
Crit Care Med 2011; 40: 72530

152.

Fawzy A, Evans SR, Walkey AJ. Practice patterns and outcomes

associated with choice of initial vasopressor therapy for septic
shock. Crit Care Med 2015; 43: 21416

153.

Kontributor penulisWriting paper: P.M., R.B.Revising paper: both authors

Deklarasi ahli
dalam 5 tahun terakhir P.M. mendapatkan penghargaan dari Pulsion

Medical, manufacture of the PiCCO haemodynamic device sebagai dosen

pada sebuah international Critical Care Symposium (1000 GBP) dan
sebuah penghargaan dari Cheetah Medical, manufacturer of the NiCOM
haemodynamic device sebagai dosen pada medical grand rounds (about
1500 GBP). R.B. tidak mempunyai pertentangan untuk dikatakan dalam
bidang ini.
Pengakuan
kami mengakui mentor kami dan murid yang telah mengajarkan kami
segalanya yang telah kami ketahui dan telah menginspirasi kami untuk
belajar lebih banyak lagi.
Br J Anaesth. 2016;116(3):339-349. 2016 Oxford University Press
Copyright 2007 The Board of Management and Trustees of the British
Journal of Anaesthesia. Published by Oxford University Press . All rights
reserved.