TOXICOLOGY PREDICTIVE TOXICOLOGY

MEMBRAN – CELL

DR. MANSYUR, DAKK

Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara

PENDAHULUAN :

Toksikologi adalah pemahaman mengenai pengaruh-pengaruh bahan kimia

yang merugikan bagi organisme hidup.
Dalam pemahaman toksikologi guna mendapatkan kesimpulan akhir yang tepat,
dilakukan bermacam-macam percobaan dalam rangka mendapatkan data-data yang
dibutuhkan.
Percobaan-percobaan itu antara lain menuju kearah penentu LD50, pembuatan
kurva Dosis – Response dan juga test-test dengan binatang-binatang percobaan,
maupun test-tes kronik pada manusia.
Dari data-data yang diperoleh itu, para ahli toksikologi melakukan penilaian dan
akhirnya membuat ramalan mengenai yang dipaparkan.
Disamping itu, pada saat dilakukan percobaan-percobaan toksikologi, para ahli
toksikologi yang memiliki dalam bidang biokimia akan meneliti sifat toksikologi
berdasarkan biotransformasi yang dialami oleh agent.
Dalam memahami biotransformasi inilah para toksikologi akan berjumpa dengan
membrane sel yang akan terkait dengan masalah pengangkutan agent kimia.
Tulisan ini bermaksud membicarkan mengenai predictive toksikologi dan membrane
sel yang terkait dengan toksikologi.
PREDICTIVE – TOXICOLOGY
Tujuan utama dari test-test keracunan adalah untuk menyediakan satu data
dasar yang dapat dipergunakan memperkirakan bahaya (atau menilai bahaya) yang
mengiringi satu keadaan dimana agent kimia, sasaran dan kondisi pemaparan
ditentukan.
Adalah terbukti bahwa KEADAAN IDEAL adalah satu keadaan dimana agent, sasaran
dan keadaan pemaparan yang dipakai untuk test-test racun adalah identik dengan
kondisi-kondisi yang akan ditemui pada penaksiran bahaya (resiko).

Jadi dengan melaksanakan pemahaman-pemahaman racun atas bermacam-macam

bentuk burung, ikan dan lain-lain binatang liar, biasanya mungkin utnuk menetapkan
dengan ketepatan yang layak satu tingkat keamanan atau Noel (no abserved effect
level) dan Noel (no observed).
Bagaimanapun. Dalam kebanyakan hal-hal, disana ada perbedaan-perbedaan
diantara keadaan test racun dan keadaan “dunia sebenarnya” dimana penentuan
resiko diinginkan yang memerlukan perhitungan/ramalan dari data dasar atau
ramalan mengenai bahaya dalam daerah yang tidak dilindungi oleh data dasar itu.
Perubahamn-perubahan dalam perumusan mengenai agent-agent, penggunaan dari
test-test binatang untuk menetapkan resiko ke manusia, perubahan-perubahan
dalam lintasan, dosis lamanya, frekwensi pemaparan adalah semua contoh-contoh
dari keadaan-keadaan dimana toksikologi ramalan menyediakan bagian beresiko
mengenai analisa keuntungan resiko, yang merupakan dasar pengaturan toksikologi.
Dalam pendekatan turun temurun untuk menetapkan tingkat-tingkat
keamanan ke agent kimia kemana manusia akan dipaparkan adalah mengurangi
dosis ambang atau Noel oleh satu faktor keamanan yang dimasukkan dalam

2002 digitized by USU digital library 1

pertimbangan kedua hal. Keberagamaan dalam spesies dan keberagaman antar
spesies.
Satu dari sepuluh faktor keselamatan dapat dipergunakan untuk contoh, dengan satu
agent untuk mana disana ada data keracunan pada manusia melebihi dari faktor dari
100 (10 kali lipat untuk masing-masing bentuk keberagaman), yang biasanya
dipakai untuk data test keracunan pada binatang.
Sebaliknya, faktor-faktor keselamatan yang lebih tinggi dapat dipergunakan dalam
keadaan dimana ada kenaikan perhatian mengenai bentuk effek terbalik (untuk
contoh, keracunan irreversible) atau mutu dari data dasar atau hubungan mengenai
data binatang ke keadaan pada manusia (perbedaan-perbedaan dalam kinetika,
organ sasaran, proses perbaikan dan seterusnya).
Karena Noel oleh definisi adalah satu tingkat dosis dibawah threshold
(Ambang), dia adalah bukti bahwa pendekatan faktor keselamatan tidak akan bisa
diterapkan untuk agent-agent yang menghasilkan effek yang tidak berambang batas.

Jadi dalam kasus-kasus karsinogen-karsinogen dan mutagen-mutagen alasan

proses-proses tidak memiliki ambang batas dikarenakan effek mereka dapat
dihasilkan dari satu molekul tunggal yang menghasilkan memulainya peristiwa (satu
molekul – satu pukulan) akan memerlukan bahwa tingkat keselamatan agent-agent
demikian ditetapkan pada kurang dari satu molekul (toleransi = 0).
Begitupun, kebanyakan, dan disana ada satu ambang batas yang effektif atau jelas
untuk sedikitnya beberapa mengenai agent-agent ini, yang memberi kesan jadi
dikontrol (diawasi) melebihi dari dilarang.
Masalah-masalah ini dan yang serupa telah merangsang perkembangan dari
pendekatan-pendekatan pengganti ke proses penilaian bahaya dan menghitung
akibat-akibat dari data keracunan secara binatang untuk menyediakan satu taksiran
resiko pada manusia.
Satu dari penganti-pengganti utama kepenggunaan faktor-faktor keselamatan
adalah pendekatan penaksiran resiko yang diturunkan dari usaha-usaha permulaan
untuk menyediakan TEORI untuk KARSINOGENESIS.
IVERSON DAN ARLEY 1950 menggunakan satu bentuk matematis dimana
kemungkinan dari terjadinya tumor umumnya berhubungan kesatu fungsi polynomial
mengenai dosis, dijumpai bahwa dalam kisaran dosis yang rendah satu linear dari
dosis menyediakan satu perkiraan-perkiraan yang layak.
Dalam usaha untuk meramalkan data keracunan binatang dengan dosis tinggi
ke daerah yang rendah yang diminati, begitupun hubungan-hubungan dosis response
secara matematik yang lain sudah diusulkan, seperti cara log probit dari mantel dan
briyan dan bermacam-macam bentuk dari model-model respon yang terbelah dua
(secara kemungkinan, pukulan, atau peristiwa yang banyak, waktu untuk induksi
tumor dan seterusnya).
M,asing-masing mengenai cara-cara matematis yang diusulkan untuk dipakai dalam
pendekatan penaksiran bahaya memiliki keuntungan-keuntungan dan kerugian-
kerugian, tetapi mereka semua memberikan penyediaan yang objektif satu metoda
untuk memperkirakan resiko untuk agent-agent yang tidak berambang batas.

Dia juga telah memberi kesan bahwa pendekatan penaksiran resiko bisa juga
diterapkan keperamalan lain-lain bentuk dari bahaya-bahaya keracunan untuk
agent-agent yang menunjukkan ambang batas, dan kemungkinan bahwa model-
model perhitungan akan diusulkan yang menyediakan untuk keadaan ini.
Apakah model-model demikian dapat menggantikan untuk pendekatan faktor
keselamatan, yang memiliki keuntungan dan pengalaman puluhan tahun dan
hubungan yang telah ditetapkan ke standard-standar lain (ADI, TLV) masih

2002 digitized by USU digital library 2

diperdebatkan, tetapi ini membuktikan bahwa ini merupakan satu bidang toksikologi
yang tengah diperdebatkan dan menarik
Akan ditunjukkan bahwa pendekatan faktor keamanan dan pendekatan perkiraan
resiko adalah tata cara pendekatan perkiraan resiko.
Dalam pendekatan faktor keselamatan, dianggap bahwa faktor yang digunakan
mengurangi resiko kesatu yang dapat diabaikan, sebaliknya pendekatan penaksiran
resiko memerlukan satu penerapan terpisah mengenai tingkat apa dari resiko yang
akan diterima.
Juga akan ditunjukkan bahwa Epidemiologi menyediakan cara lain dari penaksiran
resiko yang dapat digunakan dalam tambahan ke atau dalam tempat dari toksologi
ramalan.
MEMBRAN-MEMBRAN CELL :
Satu agent beracun bisa lewat melalui sejumlah rintangan-rintangan sebelum
mencapai satu konsentrasi yan cukup pada organ dimana dia menghasilkan lukanya
yang khas. Ini termasuk membran-membran dari sejumlah sel-sel seperti lapisan
tebal sel-sel kulit, lapisan tipis dari paru-paru, dan gastro intestinal sel kapillair, sel-
sel dari organ dimana racun-racun itu menghasilkan effek merusaknya dan sel-sel
dari organ yang menyingkirkan racun dari tubuh. Membran-membran yang
mengelilingi semua sel-sel ini adalah sungguh sama. Ketebalan dari membran sel
asalah kira-kira 70 Angstrom.
Pengertian-pengertian yang sekarang timbul dari mikrograf electron, pemahaman
secara kimia dan fisiologi membayangkan membran sel itu sebagai satu lapisan
bimolekuler dari molekul-molekul lipida dilapisai atas dari lapisan protein terlihat
menembus kedua lapisan (bilayer) dari lipida membran utamanya terdiri dari lesitin,
cepalin dan kolesterol.
Asam-asam lemak dari membran tidak memiliki satu bentuk kristal yang kaku
tetapi pada suhu fisiologis sifat-sifatnya pura-pura cair. Sifat cair dari membran-
membran sangat ditentukan oleh struktur dan ukuran relatif dari asam lemak tak
jenuh.
Bila membran-membran mengandung lebih banyak asam-asam lemak tak jenuh,
mereka lebih cair, dan transport aktif telah ditunjukkan jadi lebih cepat. (Fox, 1972)
Mekansime-mekanisme yamng membolehkan satu zat racun menembus satu
membran dapat dibagi kedalam 2 (dua) bentuk umum :
1. Diffusi atau pengiriman passif dari zat-zat kimia, dimana sel tidak memainkan
peran aktif dalam pengirimannya.
2. Pengangkutan Khusus : dimana sel mengambil satu bagian yang aktif dalam
pengiriman zat beracun melalui membran-membran.
PENGANGKUTAN PASSIF :
Diffusi Sederhana : Kebanyakan zat-zat racun menembus membran-membran
melalui diffusi sederhana. Ini dapat terjadi untuk senyawa-senyawa hidrofilik yang
sangat kecil oleh jalan lintasan melalui saluran-saluran berair atau lebih oleh molekul
organic yang lebih besar yang memiliki satu-satu derjat tertentu kelipofilikan,
melalui diffusi menembus membran lipid. Karena itu, satu senyawa yang larut
dalam lipid seperti etil alcohol mudah melewati membrane-membrane sel oleh diffusi
sederhana.
Etil Alkohol diserap dilambung dan usus oleh diffusi dan kemudian melintas kedalam
CNS dan organ-organ lain juga oleh diffusi sederhana.
Kecepatan pengiriman dari agent-agent beracun melalui membran-membran sel
adalah tergantung pada kelarutan mereka dalam lipid sebagaimana diukur oleh
KOEFFISIEN PARTISI lemak/air, dan perbedaan konsentrasi mereka melewati
membran itu.
Beberapa zat kimia beracun ada dalam larutan dalam kedua bentuk, terion
dan tak terion. Bentuk terion sering tidak mampu menembus membrane sel kaena

2002 digitized by USU digital library 3

kelarutannya dalam lipida adalah rendah, sementara dalam perbandingan, bentuk
yang tak terion bisa jadi cukup larut dalam lemak untuk berdiffusi melewati
membran-membran sel.
Jadi : DIFFUSI tergantung atas kelarutan dari bentuk tidak terion dari persenyawaan
tersebut didalam lemak.

FILTRASI:

Jika sejumlah besar air mengalir melalui satu membran berpori, tiap zat
terlarut yang cukup kecil untuk melewati pori-pori mengalir bersamanya. Perjalanan
melalui saluran-saluran ini disebut FILTRASI karena dia melibatkan bagian besar
aliran air yang didasarkan ke satu gaya osmotik atau gaya hidrostatik.
Satu dari perbedaan-perbedaan yang utama diantara bermacam-macam
membran-membran tubuh adalah ukuran dari saluran-saluran ini. Dalam glomeruli
ginjal dan kapiler-kepiler tubuh pori-pori ini relatif besar (40) Angstrom dan
membolehkan molekul-molekul kecil dari albumin (B.M=60.000) untuk lewat,
sebaliknya saluran-saluran dalam kebanyakan sel-sel adalah relatif kecil (4 A0) dan
membolehkan zat-zat kimia untuk lewat hanya sampai satu berat molekul 100 –
200.
PENGANGKUTAN KHUSUS :
Disana ada sejumlah contoh-contoh dimana gerakan dari satu persenyawaan
melewati satu membran tidak dapat diterangkan oleh diffusi sederhana atau filtrasi
karena persenyawaan tersebut terlalu tidak larut dalam lipid agar larut dalam
membran-membran sel dan terlalu besar guna mengalir melalui saluran-saluran.
Untuk menerangkan peristiwa ini, sudah ditetapkan adanya system
pengangkutan khusus. Sistem-sistem pengangkutan khusus adalah bertanggung
jawab untuk pengangkutan beberapa bahan-bahan gizi seperti gula-gula, asam-
asam amino dan asam nukleat melewati membran-membran sel sebagimana juga
pengangkutan beberapa molekul asing.
PENGANGKUTAN AKTIF : Yang berikut adalah sifat-sifat system pengangkutan aktif :
1. Zat-zat kimia digerakkan berlawanan dengan perbedaan-perbedaan elektro
kimia
2. Pada konsentrasi dasar yang tinggi system pengangkutan jadi jenuh dan
ditunjukkan satu pengangkutan maksimum (T m)
3. Sistem pengangkutan adalah pemilih, dan kebutuhan-kebutuhan struktur
dasar tertentu ada untuk zat-zat kimia yang diangkut oleh mekanisme yang
sama, dan dengan demikian inhibitie yang berlomba dapat terjadi diantara
zat-zat ini.
4. Sistem tersebut memerlukan perluasan energi sedemikian sehingga
penghambat-penghambat metabolisme merintangi proses pengangkutan.
Zat-zat yang secara aktif diangkut melewati satu sel membran diperkirakan
masuk kebagian dalam sel melalui pembentukan satu senyawa kompleks dengan
pembawa makromolekul pada satu sisi dari membran tersebut. Kompleks
tersebut akhirnya berdiffusi kesisi lain dari membran tersebut dimana zat itu
dilepaskan, dan karenanya kemudian pembawa itu kembali lagi kepermukaan
semula untuk mengulangi proses pengangkutan tersebut.
Penggangkutan aktif secara khusus adalah penting dalam toksikologi untuk
penyingkiran senyawa-senyawa asing dari organisme sesudah mereka diserap.
Sistem saraf pusat memiliki dua system pengangkutan pada plexus chroideus,
satu untuk asam-asam organic dan satu untuk basa-basa organic, untuk
mengangkut zat-zat keluar dari cairan cerebro spinal.
Serupa, ginjal memiliki dua system pengangkutan aktif yang menyingkirkan
senyawa-senyawa asing dari tubuh, dan liver memiliki sedikit-dikitnya 3 sistem

2002 digitized by USU digital library 4

 pengangkutan aktif, satu untuk asam-asam organic, satu untuk basa-basa
organic, dan satu untuk senyawa-senyawa organic yang netral.

= DIFFUSI YANG DIPERMUDAH :

Istilah ini diterapkan kepada pembawa pengangkutan (CARRIER) yang memiliki
semua sifat-sifat pengangkutan aktif kecuali bahwa substrat tidak bergerak
melawan satu perbedaan konsentrasi dan proses pengangkutan tidak bergantung
energi.
Pengangkutan gula dari tractus gastro intestinalis kedalam darah, dari plasma ke
eritrosit dan dari darah ke CNS difikirkan berlangsung melalui proses ini.

= PROSES PENGANGKUTAN TAMBAHAN :

Bentuk-bentuk tambahan dari system-sistem pengangkutan yang khusus telah
disarankan, begitupun peran sebenarnya dari proses-proses ini dalam semua
bagian-bagian tubuh belum diketahui hingga saat ini.
Phagositosis dan pinositosis adalah proses-proses dimana membran sel mengalir
mengelilingi dan menelan partikel-partikel. Bentuk pengiriman melalui membran-
membran sel ini adalah penting untuk pembuangan bahan-bahan bentuk partikel
dari alveolus oleh fagosit-fagosit di alvelolus dan untuk pembuangan bahan-
bahan beracun dari darah oleh system retikulo endothelial dari liver dan limpa.

KESIMPULAN :

1. Telah diuraikan bagaimana caranya membuat ramalan-ramalan dalam

toksikologi untuk memperkirakan bahaya akibat pemaparan terhadap agent.
2. Telah dijelaskan mengenai struktur dari membran sel dan mekanisme
pengangkutan yang menembus membran.

2002 digitized by USU digital library 5

 KEPUSTAKAAN :

1. Robert K. Murray, MD,PhD dkk : Harpers’s Biochemistry edisi ke 22

Toronto University alih bahasa : dr.Andry Hartono EGC

2. John Doull, MD,PhD : TOXICOLOGY : The Basic Science of Poisons

Second Edition, MacMillan Publisihing Co, New York 1980

3. B.G.Katzung : FARMAKOLOGI DASAR DAN KLINIK

Alih bahasa : dr. Binawaty dkk : EGC 1986

4. Gilbert W Castellan : PHYSICAL CHEMISTRY, Second Edition

Univ.of Maryland Addison Wesley Publishing Company 1971.

2002 digitized by USU digital library 6