BAB I PENDAHULUAN

Tiroid merupakan bagian dari kelenjar endokrin yang dapat menghasilkan hormon yang bekerja dalam berbagai fungsi biologis dalam tubuh kita. Sistem endokrin terdiri dari semua organ dan sistem selular yang mengeluarkan sinyal atau hormon yang dikirim ke tempat yang jauh melalui aliran darah atau getah bening atau dikeluarkan ke cairan interstisial untuk mencapai sel-sel tetangga (parakrin sekresi). Hormon dapat juga dapat bekerja pada sel-sel yang mengeluarkan mereka (autokrin sekresi). Dengan cara ini, sistem endokrin berbeda dari kelenjar eksokrin tubuh (misalnya, kelenjar liur, kelenjar keringat), yang mengirimkan sekresi mereka langsung atau melalui saluran, ke eksternal atau internal permukaan tubuh (kulit, usus).1 Dalam fungsi biologis, sistem endokrin berhubungan erat dengan sistem saraf otonom dan sistem kekebalan tubuh, bertindak sebagai semacam sistem "komunikasi nirkabel". Ini merupakan koordinat fungsi dari organ-organ terpisah. Proses ini penting bagi reproduksi, pertumbuhan, dan homeostasis guna mempertahankan proses metabolisme (air dan keseimbangan elektrolit juga metabolisme energi). Secara keseluruha tujuan dari kedua sistem ini adalah untuk menyesuaikan dengan perubahan tekanan tubuh sekitarnya. Gangguan sistem endokrin, dengan kekurangan atau overactivity dapat mengakibatkan penyakit yang fatal.1 Terdapat dua tipe hipotiroid (kekurangan hormon tiroid) yakni tipe bawaan (hipotiroidisme kongenital) atau didapat (hipotiroidisme juvenil). Walaupun ada banyak penyebab hipotiroidisme pada bayi baru lahir, namun sebagian besar kasus disebabkan oleh hypoplasia atau hasil dari aplasia kelenjar tiroid atau kegagalan kelenjar untuk bermigrasi ke lokasi anatomis normal (yaitu, lingual atau sublingual kelenjar tiroid). Juvenile hypothyroidism, terutama jika ada riwayat gondok, biasanya hasil dari limfositik kronis (Hashimoto) tiroiditis.2 Sebagian besar bayi yang baru lahir dengan hipotiroidisme kongenital tampak normal saat lahir dan berat badan bertambah dengan normal, meskipun tidak menerima pengobatan untuk 3-4 bulan pertama kehidupan. Karena hipotiroidisme kongenital harus diperlakukan sedini mungkin untuk menghindari kerusakan intelektual/ retardasi mental.2 Diagnosis dini hipotiroid kongenital sangat penting, karena bila diagnosis Hashimoto Kronik (HK) terdeteksi setelah usia 3 bulan akan terjadi penurunan IQ yang sangat bermakna. Makin lambat diagnosis ditegakkan, makin rendah IQ. Insidens HK secara umum adalah antara 1:3000-1:5000.(PPM). Diagnosis harus didasarkan pada tes skrining bayi yang baru lahir dan bukan pada temuan fisik yang tidak normal.3

Page | 1
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

BAB II KELENJAR TIROID Anatomi dan Fisiologi Kelenjar tiroid terdiri dari dua lobus jaringan endokrin yang menyatu di bagian tengah oleh bagian sempit kelenjar, sehingga kelenjar ini tampak seperti dasi kupu-kupu. Kelenjar ini bahkan terletak di posisi yang tepat untuk pemasangan dasi kupu-kupu, yaitu berada di atas trakea, tepat di bawah laring. Sel-sel sekretorik utama tiroid tersusun menjadi gelembung-gelembung berongga, yang masing-masing membentuk unit fungsional yang disebut folikel. Pada potongan mikroskopik, folikel tampak sebagai cincin-cincin sel folikel yang meliputi lumen bagian dalam yang dipenuhi koloid, suatu bahan yang berfungsi sebagai tempat penyimpanan ekstrasel pedalaman untuk hormon tiroid.4,7 Konstituen utama koloid adalah molekul besar dan kompleks yang dikenal sebagai tiroglobulin, yang didalamnya berisi hormon-hormon tiroid dalam berbagai tahap pembentukannya. Sel-sel folikel menghasilkan dua hormon yang mengandung iodium, yang berasal dari asam amino tirosin: tetraiodotironin (T4 atau tiroksin) dan triiodotironin (T3). Awalan tetra dan tri serta huruf bawaan 4 dan 3 menandakan jumlah atom iodium yang masing-masing terdapat di dalam setiap molekul hormon. kedua hormon ini yang secara kolektif disebut sebagai hormon tiroid, merupakan regulator penting bagi laju metabolisme basal keseluruhan.4,7 Di ruang interstisium di antara folikel-folikel terdapat sel sekretorik jenis lain, yaitu sel C (disebut demikian karena mengeluarkan hormon peptida kalsitonin), yang berperan dalam metabolisme kalsium. Kalsitonin sama sekali tidak berkaitan dengan kedua hormon tiroid utama di atas. Seluruh langkah sintesis hormon tiroid berlangsung di molekul besar tiroglobulin, yang kemudian menyimpan hormon-hormon tersebut. Bahan dasar untuk sintesis hormon tiroid adalah tirosin dan iodium, yang keduanya harus diserap dari darah oleh sel-sel folikel. Tirosin suatu asam amino, disintesis dalam jumlah memadai oleh tubuh, sehingga bukan merupakan kebutuhan esensial dalam makanan. Dipihak lain, iodium yang diperlukan untuk sintesis hormon tiroid, harus diperoleh dari makanan. Pembentukan, penyimpanan dan sekresi hormon tiroid terdiri dari langkahlangkah berikut: 1. Seluruh proses sintesis hormon tiroid berlangsung di molekul tiroglobulin di dalam koloid. Tiroglobulin itu sendiri dihasilkan oleh kompleks golgi/ retikulum endoplasma sel folikel tiroid. Tirosin menyatu ke dalam molekul tiroglobulin sewaktu molekul besar ini diproduksi. Setelah diproduksi, tiroglobulin yang mengandung tirosin dikeluarkan dari sel folikel ke dalam koloid melaluui eksositosis.4 2. Tiroid menangkap iodium dari darah dan memindahkannya ke dalam koloid melalui suatu pompa iodium yang sangat aktif atau iodine trapping Page | 2
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

mechanism protein pembawa yang sangat kuat dan memerlukan energi yang terletak di membran luar sel folikel. Hampir semua iodium di tubuh dipindahkan melawan gradien konsentrasinya ke kelenjar tiroid untuk mensintesis hormon tiroid. Selain untuk sintesis hormon tiroid, iodium tidak memiliki manfaat lain di tubuh.4 3. Di dalam koloid, iodium dengan cepat melekat ke sebuah tirosin di dalam molekul tiroglobulin. Perlekatan sebuah iodium ke tirosin menghasilkan monoiodotirosin (MIT). Perlekatan dua iodium ke tirosin menghasilkan diiodotirosin (DIT).4 4. Kemudian, terjadi proses penggabungan antara molekul-molekul tirosin beriodium untuk membentuk hormon tiroid. Penggabungan dua DIT (masingmasing mengandung dua atom iodium) menghasilkan (T4 atau tiroksin), yaitu bentuk hormon tiroid dengan empat iodium. Penggabungan satu MIT (dengan satu iodium) dan satu DIT (dengan dua iodium) menghasilkan triiodotironin atau T3 (dengan tiga iodium). Penggabungan tidak terjadi antara dua molekul MIT.4 Karena reaksi-reaksi ini berlangsung di dalam molekul tiroglobulin, semua produk tetap melekat ke protein besar tersebut. Hormon-hormon tiroid tetap disimpan dalam bentuk ini di koloid sampai mereka dipecah dan sekresikan. Diperkirakan bahwa jumlah hormon tiroid yang secara normal disimpan di koloid cukup untuk memasok kebutuhan tubuh untuk beberapa bulan.4 Pengeluaran hormon-hormon tiroid ke dalam sirkulasi sistemik memerlukan proses yang agak rumit karena dua alasan. Pertama, sebelum dikeluarkan, T4 dan T3 tetap terikat ke molekul tiroglobulin. Kedua, hormon-hormon ini disimpan di tempat ekstrasel pedalaman lumen folikel, sebelum dapat memasuki pembuluh darah yang berjalan di ruang interstisium, mereka harus diangkut menembus sel folikel. Proses sekresi hormon tiroid pada dasarnya melibatkan penggigitan sepotong koloid oleh sel folikel, sehingga molekul tiroglobulin terpecah menjadi bagian-bagiannya, dan peludahan T4 dan T3 bebas ke dalam darah. Apabila terdapat rangsangan yang sesuai untuk mengeluarakan hormon tiroid, sel-sel folikel memasukkkan sebagian dari kompleks hormon-tiroglobulin dengan memfagositosis sekeping koloid. Di dalam sel, butir-butir koloid terbungkus membran menyatu dengan lisosom, yang enzim-enzimnya kemudian memisahkan hormon tiroid yang aktif secara biologis, T4 dan T3, serta iodotirosin yang nonaktif, MIT dan DIT. Hormon-hormon tiroid, karena sangat lipofilik, dengan mudah melewati membran luar sel folikel dan masuk kedalam darah. MIT dan DIT tidak memiliki nilai endokrin. Sel-sel folikel mengandung suatu enzim yang dengan cepat mengeluarkan iodium dari MIT dan DIT, sehingga iodium yang dibebaskan dapat didaur ulang untuk sintesis lebih banyak hormon. Enzim yang sangat spesifik ini akan Page | 3
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

mengeluarkan iodium hanya dari MIT dan DIT yang tidak berguna, bukan dari T4 dan T3.4 Sekitar 90 % produk sekretorik yang dikeluarkan dari kelenjar tiroid adalah dalam bentuk T4, walaupun T3 memiliki aktivitas biologis sekitar empat kali lebih poten daripada T4. Namun sebagian besar T4 yang disekresikan kemudian diubah menjadi T3, atau diaktifkan, melalui proses pengeluaran satu iodium di hati dan ginjal. Sekitar 80% T3 dalam darah berasal dari sekresi T4 yang mengalami proses pengeluaran iodium di jaringan perifer. Dengan demikian T3 adalah bentuk hormon tiroid yang secara biologis aktif di tingkat sel, walaupun tiroid lebih banyak mengeluarkan T4.4 Setelah dikeluarkan ke dalam darah hormon tiroid yang sangat lipofilik dengan cepat berikatan dengan beberapa protein plasma. Kurang dari 1 % T3 dan kurang dari 0,1% T4 tetap berada pada bentuk tidak terikat (bebas). Keadaan ini memang luar biasa mengingat bahwa hanya hormon bebas dari keseluruhan hormon tiroid memiliki akses ke reseptor sel sasaran dan mampu menimbulkan suatu efek.4 Terdapat tiga protein plasma yang penting dalam pengikatan hormon tiroid: globulin pengikat tiroksin (TBG) yang secara selektif mengikat hormon tiroid55% dari T4 dan 65% dari T3 dalam sirkulasiwalaupun namanya hanya menyebutkan secara khusus tiroksin (T4); albumin yang secara nonselektif mengikat banyak hormon lipofilik, termasuk 10% dari T4 dan 35% dari T3; dan thyroxine-binding prealbumin yang mengikat sisa 35% T4.4 Efek Hormon Tiroid Dalam Tubuh Sebenarnya hampir semua sel di tubuh dipengaruhi secara langsung atau tidak langsung oleh hormon tiroid. Efek T3 dan T4 dapat dikelompokkan menjadi beberapa kategori yang saling tumpang tindih. 1. Efek pada laju metabolisme Hormon tiroid meningkatkan laju metabolik basal tubuh keseluruhan. Hormon ini adalah regulator terpenting bagi tingkat konsumsi O2 dan pengeluaran energi tubuh pada keadaan istirahat. Dibandingkan dengan hormon-hormon lain, efek hormon tiroid bersifat lamban. Setelah tertunda beberapa jam barulah respon metabolik terhadap hormon tiroid dapt dideteksi dan respon maksimum belum terjadi sampai beberapa hari. Durasi respon juga cukup panjang, sebagian karena hormon tiroid tidak cepat mengalami penguraian, tetapi juga karena respon terus berlangsung selama beberapa hari atau bahkan minggu setelah konsentrasi hormon tiroid plasma kembali normal.4,7 2. Efek kalorigenik

Page | 4
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

Yang berkaitan erat dengan efek metabolik keseluruhan dari hormon tiroid adalah efek kalorigenik (penghasil panas). Peningkatan laju metabolisme menyebabkan peningkatan produksi panas.4,7 3. Efek pada metabolisme perantara Selain meningkatkan laju metabolisme basal, hormon tiroid memodulasi kecepatan banyak reaksi spesifik yang terlibat dalam metabolisme bahan bakar. Efek hormon tiroid pada metabolisme bahan bakar bersifat multifaset; hormon ini tidak saja dapat mempengaruhi sintesis dan penguraian karbohidrat, lemak dan protein, tetapi banyak sedikitnya jumlah hormon juga dapat menginduksi efek yang bertentangan. Sebagai contoh, perubahan glukosa menjadi glikogen, bentuk simpanan glukosa, dipermudah oleh keberadaan hormon tiroid dalam jumlah kecil, tetapi kebalikannya penguraian glikogen menjadi glukosa terjadi apabila terdapat hormon tiroid dalam jumlah besar. Demikian juga, sejumlah tertentu hormon tiroid diperlukan untuk sintesis protein yang diperlukan untuk pertumbuhan tubuh, namun hormon tiroid dalam dosis tinggi menyebabkan penguraian protein.4,7 Secara umum kadar hormon tiroid dalam plasma yang berlebihan, misalnya pada hipersekresi tiroid, akan lebih menimbulkan efek peningkatan konsumsi bahan bakar dibandingkan dengan efek penyimpanan bahan bakar, seperti termanifestasi dalam pengurangan simpanan glikogen, penurunan simpanan lemak, dan penciutan otot akibat penguraian protein (komponen struktural utama sel adalah protein). Sel-sel otot sangat banyak mengandung protein struktural sebab mereka penuh berisi unsur-unsur kontraktil yang terbuat dari protein filamen aktin dan miosin).4,7 4. Efek simpatomimetik Setiap efek yang serupa dengan yang dihasilkan oleh sistem saraf simpatis disebut sebagai efek simpatomimetik (mirip-simpatis). Hormon tiroid meningkatkan ketanggapan sel sasaran terhadap katekolamin (epinefrin dan norepinefrin), zat perantara kimiawi yang digunakan oleh sistem saraf simpatis dan hormon dari medula adrenal. Hormon tiroid diperkirakan menimbulkan efek permisif ini dengan menyebabkan proliferasi reseptor spesifik katekolamin di sel sasaran. Karena itu banyak efek yang dijumpai pada saat sekresi hormon tiroid meningkat serupa dengan efek yang menyertai peningkatan aktivitas sistem saraf simpatis (suatu efek simpatomimetik).4,7

5. Efek pada sistem kardiovaskular Melalui efeknya pada peningkatan ketanggapan jantung terhadap katekolamin dalam darah, hormon tiroid meningkatkan kecepatan denyut dan kekuatan Page | 5
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

kontraksi jantung, sehingga curah jantung meningkat. Selain itu, sebagai respons terhadap beban panas yang ditimbulkan oleh efek kalorigenik hormon tiroid, terjadi vasodilatasi perifer untuk menyalurkan kelebihan panas tersebut ke permukaan tubuh untuk dieliminasi ke lingkungan.4,7 6. Efek pada pertumbuhan dan sistem saraf Hormon tiroid penting untuk pertumbuhan yang normal. Efek hormon tiroid dalam mendorong pertumbuhan tampaknya merupakan efek sekunder dari efeknya pada hormon pertumbuhan. Hormon tiroid tidak saja merangsang sekresi hormon pertumbuhan tetapi juga mendorong efek hormon pertumbuhan (atau somatomedin) pada sintesis protein struktural baru dan pada pertumbuhan rangka. Anak yang mengalami defisiensi tiroid mengalami gangguan pertumbuhan yang reversibel jika anak tersebut diberikan hormon tiroid pengganti. Namun tidak seperti kelebihan hormon pertumbuhan, kelebihan hormon tiroid tidak menyebabkan pertumbuhan berlebihan.4,7 Hormon tiroid berperan penting dalam perkembangan normal sistem saraf, terutama SSP, suatu efek yang terganggu pada anak yang mengidap defisiensi tiroid sejak lahir. Hormon tiroid juga sangat penting untuk aktivitas normal SSP pada orang dewasa. Kadar hormon tiroid yang abnormal berakaitan dengan perubahan perilaku. Selain itu, kecepatan saraf perifer menghantarkan impuls berkaitan secara langsung dengan ketersediaan hormon tiroid.4,7 Pengaturan Hormon Tiroid Thyroid-stimulating hormone (TSH), hormon tropik tiroid dari hipofisis anterior, adalah regulator fisiologis terpenting bagi sekresi hormon tiroid. Hampir semua langkah dalam pembentukan dan pengeluaran hormon tiroid dirangsang oleh TSH.4,7 Selain meningkatkan sekresi hormon tiroid, TSH bertangggung jawab untuk mempertahankan integritas struktural kelenjar tiroid. Tanpa adanya TSH, tiroid mengalami atrofi dan sekresi hormonnya berkurang. Sebaliknya hormon itu mengalami hipertrofi (peningkatan ukuran tiap sel folikel) dan hiperplasia (peningkatan jumlah sel folikel) sebagai respon terhadap stimulasi TSH yang berlebihan.4,7

BAB III HIPOTIROID KONGENITAL Definisi Page | 6

Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

Hipotiroidisme kongenital adalah kondisi dimana produksi hormon tiroid tidak memadai pada bayi baru lahir. Hal ini dapat terjadi karena adanya cacat dalam anatomi kelenjar, sebuah kesalahan bawaan metabolisme tiroid, atau kekurangan yodium. 12 Kretinisme endemik merupakan istilah yang digunakan untuk menggambarkan kumpulan bayi dengan gondok dan kretinisme di wilayah geografis tertentu. Daerahdaerah ini ditemukan memiliki kadar yodium rendah, dan menjadi penyebab kretinisme endemik karena kekurangan yodium. Pada tahun 1930-an, asupan diet yang cukup yodium ditemukan untuk mencegah gondok dan kretinisme ini. Dengan demikian, grosir garam iodization disalurkan. Meskipun upaya World Health Organization (WHO) belum mampu sepenuhnya menghilangkan kekurangan yodium di seluruh dunia. Akibatnya, gondok dan kretinisme endemik masih dapat ditemukan di beberapa daerah, seperti daerah Bangladesh, Chad, Cina, Indonesia, Nepal, Peru, dan Zaire. 12 Istilah kretinisme sporadis digunakan untuk menggambarkan secara random terjadinya nonendemik kretinisme di suatu daerah. Penyebab kelainan ini diidentifikasi akibat tidak berfungsinya atau tidak adanya kelenjar tiroid. Hal ini menyebabkan penggantian istilah deskriptif kretinisme sporadis dengan istilah etiologi hipotiroidisme kongenital. Pengobatan dengan ekstrak tiroid hewan ditemukan untuk mendapatkan beberapa perbaikan dalam bayi ini, walaupun banyak kerugian. 12 Mortalitas / Morbiditas Retardasi mental yang berat adalah efek yang paling serius hipotiroidisme kongenital yang tidak diobati. Kerusakan parah pertumbuhan linear dan kematangan tulang juga terjadi. Tertundanya perawatan bayi yang terkena dapat menyebabkan masalah neurologis seperti spastisitas dan abnormalitas gaya berjalan, dysarthria atau bisu, dan perilaku autistik. 12 Dua bentuk klinis kretinisme endemik dijelaskan dengan cukup tumpang tindih. Bentuk neurologis ditandai dengan keterbelakangan mental, spasticity, ataksia, dan cacat dalam berbicara dan mendengar sampai ke titik-sifat bisu tuli. Fungsi dan anatomi tiroid biasanya normal. Kekurangan yodium pada awal kehidupan janin diduga menjadi penyebabnya. Dalam bentuk myxedematous, pertumbuhan ditandai keterlambatan, myxedema (edema yang bersifat adonan kulit dan jaringan subkutan dari protein cairan), dan keterbelakangan mental tanpa fitur neurologis lainnya hadir. Geografis banyak variasi di antara bentuk-bentuk utama dan temuan yang didapat.12 Etiologi 1. Disgenesis Tiroid Beberapa bentuk disgenesis tiroid (aplasia, hypoplasia, atau jaringan ektopik) adalah penyebab paling umum hipotiroidisme kongenital, terhitung 85% kasus; 10% disebabkan oleh kesalahan bawaan sintesis tiroksin, dan 5% merupakan hasil dari ibu dengan transplacental Thyrotropin-reseptor blocking Page | 7
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

antibody (TRBAb). Pada sekitar sepertiga dari kasus-kasus disgenesis, bahkan sensitif scan radionuklida tidak dapat menemukan sisa-sisa jaringan tiroid (aplasia). Dalam dua pertiga dari bayi, dasar-dasar jaringan tiroid ditemukan di lokasi ektopik, di mana saja dari dasar lidah (lingual tiroid) ke posisi normal di leher (hypoplasia). Tiroid disgenesis terjadi secara sporadis, tetapi kadang-kadang kasus keluarga juga dilaporkan. Pada neonatus dengan hipotiroidisme kongenital karena tiroid disgenesis, 2% dari kasus-kasus keluarga; demikian, 98% adalah sporadis.6,8,9. Penyebab pasti tiroid disgenesis tidak diketahui dalam banyak kasus. Tiga faktor transkripsi, TTF-1, TTF-2, dan PAX-8, sangat penting bagi morfogenesis tiroid dan diferensiasi; dari 98 neonatus dengan hipotiroidisme kongenital, dua telah mengalami mutasi pada gen PAX-8. Satu bayi memiliki tiroid ectopy, sedangkan yang lain mengalami tiroid hypoplasia. Dua saudara telah dilaporkan dengan agenesis tiroid dan mutasi pada gen untuk TTF-2; mereka juga memiliki celah bibir dan atresia choanal.6,8,9. Sering ditemukan tiroid disgenesis terbatas hanya satu dari sepasang kembar monozigotik menunjukkan pengoperasian faktor yang merugikan dalam kehidupan intrauterine. Antibodi antitiroid ibu mungkin faktor penyebabnya, terutama karena antibodi pada pasien dengan penyakit tiroid autoimun terutama milik kelas IgG dan dapat melintasi plasenta. Meskipun peroksidase tiroid (TPO) antibodi telah terdeteksi di beberapa pasangan ibu-bayi, ada sedikit bukti pathogenicity mereka. Hambatan pertumbuhan tiroid dan antibodi sitotoksik pada beberapa bayi dengan disgenesis tiroid, serta ibu mereka, menunjukkan adanya mekanisme pathogenetic.6,8,9. Jaringan tiroid ektopik (lingual, sublingual, subhyoid) dapat memberikan jumlah hormon tiroid yang cukup selama bertahun-tahun atau mungkin gagal pada anak usia dini. Kadang-kadang, ectopia dikaitkan dengan kista duktus thyroglossal. Mungkin terjadi pada saudara kandung. Operasi pengangkatan tiroid ektopik jaringan dari individu euthyroid biasanya menghasilkan hypothyroidism, karena sebagian besar pasien tersebut tidak memiliki jaringan tiroid lainnya. Program skrining bayi yang baru lahir dapat mendeteksi dan menghindari pasien terlambat didiagnosis.6,8,9. 2. Sintesis tiroksin yang kurang sempurna Berbagai defek dalam biosintesis hormon tiroid dapat menyebabkan hipotiroidisme kongenital; bila defeknya tidak sempurana, kompensasi terjadi, dan terjadinya hipotiroidisme mungkin tertunda selama beberapa tahun. Gondok hampir selalu ada, dan defek terdeteksi pada 1 dalam 30.000-50.000 kelahiran hidup pada program skrining bayi baru lahir. Defek ini dipindahkan dengan cara autosomal resesif.6,8,9. Page | 8
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

a. Defek Pengangkutan Yodium Defek langka ini telah dilaporkan pada sembilan bayi dari sekte Hutterite, dan sekitar setengah dari kasus-kasus berasal dari Jepang. Keturunan sedarah terjadi pada sekitar sepertiga keluarga. Ini hampir pasti melibatkan mutasi pada gen yang mengkodekan natrium-yodium symporter. Di masa lalu, hipotiroidisme klinis, dengan atau tanpa gondok, sering berkembang pada umur beberapa bulan pertama kehidupan; tetapi baru-baru ini keadaan ini telah dideteksi pada program skrining bayi baru lahir. Di Jepang, pasien yang tidak diobati menderita gondok dan hipotiroidisme setelah usia 10 tahun, mungkin karena amat tingginya kandungan yodium (seringkali 19 mg/24 Jam) pada diet orang jepang.6,8,9. Mekanisme tergantung-energi untuk mengkonsentrasikan yodium adalah kurang sempurna pada tiroid dan kelenjar ludahnya. Berbeda dengan defek sintesis hormon tiroid lain, ambilan radioyodium dan pertechnetate rendah; rasio
123

I air liur: serum mungkin diperlukan untuk

menegakkan diagnosis. Kondisi ini berespon terhadap pengobatan dengan dosis besar kalium yodida, tetapi pengobatan dengan tiroksin (T4) lebih baik.6,8,9. b. Defek organifikasi dan Pasangan Tiroid Peroksidase Ini adalah defek sintetis T4 yang paling lazim. Setelah yodium terperangkap oleh tiroid, maka dengan cepat teroksidasi menjadi yodium reaktif, yang kemudian digabung ke dalam unit tirosin. Proses ini memerlukan generasi H2O2, tiroid peroksidase, dan hematin (kofaktor enzim); defek dapat melibatkan masing-masing komponen ini, dan ada heterogenitas klinis dan biokimia yang besar. Dalam program skrining neonatal Belanda, 23 bayi yang ditemukan dengan defek organifikasi total (1 / 60, 000), tetapi prevalensinya di daerah lain tidak diketahui. 6,8,9 Temuan khas pada semua penderita dengan defek ini adalah menurunnya radioaktivitas tiroid bila perklorat atau thiosianat diberikan 2 jam setelah pemberian dosis uji radioyodium. Pada pasien ini, perklorat mengeluarkan 40-90% radioyodium dibandingkan dengan kurang dari 10% pada individu normal. Beberapa mutasi pada gen TPO telah dilaporkan pada anak-anak dengan hipotiroidisme kongenital. Pasien dengan sindrom Pendred, terdiri dari gangguan tuli sensorineural dan gondok, juga memiliki cairan perklorat yang positif. Sindrom Pendred terjadi karena defek dalam transportasi protein sulfat ke kelenjar tiroid dan koklea. 6,8,9

Page | 9
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

Tiroid oksidase 2 membantu menghasilkan H2O2. Bi-allelic inactivaitng mutations menghasilkan hipotiroidisme kongenital permanen, sedangkan lesi gen tunggal menghasilkan hipotiroidisme sementara. 6 c. Defek Sintesis Thyroglobulin Kelompok kelainan yang heterogen ini, ditandai oleh gondok, peningkatan thyroid-stimulating hormone (TSH), kadar T4 yang rendah, dan tidak ada atau rendahnya tingkat thyroglobulin (TG), telah dilaporkan pada sekitar 100 pasien. Penelitian pada model binatang dengan gondok kongenital telah membuka mutasi-mutasi titik gena untuk Tg pada ternak Afrikander dan Kambing Belanda yang bergondok. Analog defek molekular telah diuraikan pada beberapa penderia. 6,8,9. d. Defek Dalam Deiodination Monoiodotyrosine dan diiodotyrosine yang dilepaskan dari thyroglobulin secara normal di-deiodinasi oleh deiodinase dalam tiroid atau dalam jaringan perifer. Yodium yang dibebaskan digunakan kembali dalam sintesis TG. Pasien dengan kekurangan enzim ini terjadi kehilangan banyak yodium karena ekskresi urin tyrosine nondeiodinasi yang konstan, yang menyebabkan kekurangan hormon gondok. Defek deiodination dapat terbatas pada jaringan tiroid atau jaringan perifer saja, atau dapat universal. 6,8,9. 3. Thyrotropin Reseptor-Blocking Antibody Thyrotropin reseptor-blocking antibodi (TRBAb) disebut thyroid-binding inhibitor immunoglobulin. Penyebab hipotiroidisme kongenital sementara yang tidak biasa adalah antibodi bagian dari ibu yang lewat secara transplacental yang menghambat pengikatan TSH pada reseptornya pada neonatus. Frekuensinya adalah sekitar 1 / 50 ,000-100, 000 bayi. Harus dicurigai jika ada riwayat penyakit tiroid autoimun ibu, termasuk tiroiditis Hashimoto, penyakit Graves, hipotiroidisme pada terapi penggantian, atau hipotiroidisme kongenital yang bersifat sementara pada saudara kandung berikutnya. Dalam situasi ini, kadar TRBAb ibu harus diukur selama kehamilan. 6,8,9. 4. Bayi yang terkena dan ibunya sering juga memiliki antibodi perangsang reseptor Thyrotropin dan antibodi anti peroksidase. Technetium pertechnetate dan sken 125I mungkin gagal mendeteksi adanya jaringan tiroid, mennyerupai agenesis tiroid, tapi setelah kondisi membaik, kelenjar tiroid yang normal dapat diperagakan setelah penghentian pengobatan penggantian.Waktu paruh antibodi adalah 21 hari, dan remisi hipotiroidisme terjadi di sekitar 3 bulan. Diagnosis yang benar penyebab hipotiroidisme kongenital mencegah pengobatan berkepanjangan yang tidak perlu, mewaspadakan klinisi terhadap kemungkinan berulang pada Page | 10
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

kehamilan berikutnya, dan memungkinkan pada orang tuanya.6,8,9. 5. Radioyodium

menawarkan prognosis yang baik

Hipotiroidisme telah dilaporkan akibat dari pemberian radioyodium secara tidak sengaja selama kehamilan untuk pengobatan kanker tiroid atau hipertiroidism. Meskipun hanya sedikit bayi terkena yang telah dilaporkan, survei kecil ahli endokrinologi pada tahun 1976 menemukan adanya 237 wanita yang telah mendapatkan dosis terapeutik
131

I secara tidak sengaja selam trimester pertama

kehamilan. Tiroid janin mampu menangkap yodium pada 70-75 hari. Kapanpun radioyodium diberikan pada wanita usia subur, uji kehamilan harus dilakukan sebelum dosis terapeutik 131I diberikan, tanpa melihat riwayat menstruasi atau dugaan riwayat kontrasepsi. Pemberian yodium radioaktif pada wanita yang sedang menyusui juga terkontraindikasi karena dengan mudah diekskresikan dalam susu.6,7,9. 6. Defisiensi Tirotropin Defisiensi TSH dan hipotiroidisme dapat terjadi pada keadaan apapun yang terkait dalam defek perkembangan kelenjar pituitaria atau hipotalamus. Lebih sering pada keadaan ini, defisiensi TSH akibat defisiensi hormon pelepas tirotropin [TRH]. Hipotiroidisme kekurangan TSH ditemukan pada 1 dari 30.000-50.000 bayi, tetapi hanya 30-40% dari bayi ini terdeteksi oleh skrining neonatus. Mutasi Pit-1 adalah penyebab resesif hipotiroidisme akibat defisiensi TSH. Anak yang terkena juga memiliki defisiensi hormon pertumbuhan dan prolaktin.6,8,9. 7. Ketidaktanggapan Hormon Tirotropin Hipotiroisdisme kongenital ringan telah dideteksi pada bayi baru lahir yang selanjutnya terbukti menderita psudohipoparatiroidsme tipe Ia. Penyebab molekular resistensi terhadap TSH pada penderita ini adalah gangguan menyeluruh aktivasi cAMP yang disebabkan oleh defisiensi genetik subunit guanin nukleotid pengatur protein, Gs Deteksi denga adanya kadar T4 serum rendah, TSH serum meningkat, dan tidak ada respon terhadap pemberian TSH eksogen.6,8,9. 8. Ketidaktanggapan Hormon Tiroid Semakin bertambah jumlah penderita yang ditemukan yang menderita resistensi terhadap kerja endogen dan eksogen T4 dan T3. Kebanyakan penderita gondok, dan kadar T4, T3, T4 bebas, dan T3 bebas meningkat. Penemuan ini sering menyebabkan diagnosis penyakit graves yang salah, meskipun kebanyakan penderita yang terkena secara klinis eutiroid. Ketidaktanggapan ini dapat bervariasi di antara jaringan. Mungkin ada tanda-tanda klinis hipotiroidisme yang tidak kentara, termasuk retardasi mental, peretumbuhan, dan maturasi skeleton terlambat ringan. Satu manifestasi neurologis adalah peningkatan hubungan Page | 11
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

gangguan hiperaktivitas defisit perhatian [ADHD]; namun, kebalikannya tidak benar, karena individu dengan ADHD tidak mengalami peningkatan risiko resisten terhadap hormon tiroid. Diduga bahwa penderita ini menderita resistenisi tak sempurna terhadap hormon tiroid. Respon TSH terhadap TRH terjadi pada penderita ini, tidak seperti graves.6,8,9. 9. Penyebab Lain Hipotiroidisme Hipotiroidisme kongenital dapat akibat dari pajanan janin terhadap yodium atau obat anti tiroid yang berlebihan. Keadaan ini bersifat sementara dan tidak boleh terkelirukan dengan bentuk-bentuk hipotiroidisme lain yang diuraikan. Pada neonatus, penggunaan antiseptik mengandung yodium topikal pada kamar perawatan anak dan oleh ahli bedah juga dapat menyebabkan hipotiroidisme kongenital sementara, terutama pada bayi dengan berat lahir rendah, dan dapat menimbulkan hasil abnormal pada uji skrining neonatus. Pada beberapa kasus, penyebab hipotiroidisme adalah amiodaron, suatu obat antiaritmia dengan kandungan yodium yang tinggi.6,8,9.

Etiologic Classification of Congenital Hypothyroidism CENTRAL (HYPOPITUITARY) HYPOTHYROIDISM

Page | 12
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

Pit-1 (homeobox protein) mutations Deficiency of thyrotropin, growth hormone, and prolactin Prop-1 mutations Deficiency of thyrotropin, growth hormone, prolactin, LH, FSH, ACTH Thyrotropin-releasing hormone (TRH) deficiency Isolated? Multiple hypothalamic deficiencies (e.g., craniopharyngioma) TRH unresponsiveness Mutations in TRH receptor Thyrotropin (TSH) deficiency Mutations in -chain Multiple pituitary deficiencies Thyrotropin unresponsiveness Gs a mutation (e.g., type IA pseudohypoparathyroidism) Mutation in TSH receptor PRIMARY HYPOTHYROIDISM

Page | 13
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

PRIMARY HYPOTHYROIDISM

Defect of fetal thyroid development Aplasia, ectopia (dysgenesis) Defect in thyroid hormone synthesis (e.g., goitrous hypothyroidism) Thyroid oxidase mutations: homozygoticpermanent; heterozygotictransient Iodide transport defect Thyroid peroxidase defect Thyroglobulin synthesis defect Deiodination defect Iodine deficiency (endemic goiter) Neurologic type Myxedematous type Maternal antibodies Thyrotropin receptorblocking antibody (TRBAb) (also termed thyrotropin binding inhibitor immunoglobulin) Maternal medications Radioiodine, iodides Propylthiouracil, methimazole Amiodarone LH = luteinizing hormone; FSH = follicle-stimulating hormone; ACTH = adrenocorticotropic hormone Tabel : Klasifikasi Etiologi Hipotiroid Kongenital.6,8,9. Epidemiologi dan Angka Kejadian Prevalensi hipotiroidisme kongenital berdasarkan program-program nasional untuk skrining neonatal adalah 1 / 4, 000 bayi di seluruh dunia; prevalensi yang lebih rendah di Amerika hitam (1 / 32, 000) dan lebih tinggi di Hispanik dan penduduk Amerika asli (1 / 2, 000). Dua kali lebih banyak anak perempuan daripada anak laki-laki.12 Di daerah-daerah kekurangan yodium, prevalensi gondok dilaporkan berkisar antara 5-15% dari populasi, dengan insiden yang lebih rendah hipotiroidisme. Data dari sebagian besar negara-negara dengan mapan baru lahir program skrining menunjukkan suatu kejadian hipotiroidisme bawaan sekitar 1 per 3000-4000.2,3 Beberapa insiden tertinggi (1 di 1.400-1 tahun 2000) telah dilaporkan dari berbagai lokasi di Timur Tengah Page | 14
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

.Meskipun persentase etiologi spesifik bervariasi dari satu negara ke negara lain, rentangnya adalah sebagai berikut: Ektopik tiroid - 25-50% Tiroid agenesis - 20-50% Dyshormonogenesis - 4-15% hipotalamus-hipofisis disfungsi - 10-15% Hipotiroidisme kongenital diamati dalam semua populasi. Pengamatan pada ras yang berbeda pada kretinisme endemik, mungkin lebih berkaitan dengan lokasi geografis dan status sosial ekonomi daripada kebiasaan ras tertentu. Beberapa peneliti telah mengamati variabilitas dalam gejala dan tanda-tanda ketika membandingkan kelompok dari satu daerah dengan daerah yang lain. Penjelasan untuk perbedaan ini tidak jelas.Prevalensi saat lahir meningkat pada Hispanik, terutama di Hispanik perempuan, yang memiliki prevalensi 1 dari 1886 kelahiran.Bayi hitam memiliki sekitar sepertiga angka prevalensi bayi putih. Kelahiran Kembar sekitar 12 kali lebih mungkin untuk memiliki hipotiroidisme kongenital daripada tunggal.12 Kebanyakan penelitian dari hipotiroidisme mendapatkan rasio penderita perempuan banding laki-laki adalah 2:1. Pada tahun 1999, Devos et al menunjukkan bahwa sebagian besar dari perbedaan ini akibat kelenjar tiroid ektopik. Rasio jenis kelamin untuk Hispanik lebih mencolok, dengan rasio 3:1 untuk perempuan banding lakilaki. Rasio ini lebih rendah di antara bayi kulit hitam. Menurut definisi, hipotiroidisme kongenital hadir pada, atau sebelum, kelahiran. Anak-anak yang mengembangkan hipotiroidisme primer ketika berusia 2 tahun atau lebih memiliki pertumbuhan yang buruk dan lambat mentation tetapi umumnya tidak menunjukkan mendalam dan tidak sempurna kelainan neurologis reversibel diamati pada hipotiroidisme kongenital yang tidak diobati.12 Patofisiologi Kelenjar tiroid berkembang dari rongga buccopharyngeal antara 4 dan 10 minggu kehamilan. Tiroid muncul dari kantong brakialis keempat dan akhirnya berakhir sebagai organ bilobed di leher. Kesalahan dalam pembentukan atau migrasi jaringan tiroid dapat menyebabkan tiroid aplasia, displasia, atau ectopy. Dalam 10-11 minggu kehamilan, tiroid janin mampu menghasilkan hormon tiroid. Dalam 18-20 minggu kehamilan, kadar T4 telah mencapai tingkat matang. Axis hipofisis-tiroid janin telah dapat berfungsi secara independen tanpa axis hipofisis-tiroid ibu.6,12 Kelenjar tiroid menggunakan tirosin dan yodium untuk memproduksi T4 dan triiodothyronine (T3). Iodida dibawa ke sel-sel folikel tiroid oleh sistem transportasi yang aktif dan kemudian dioksidasi menjadi yodium oleh peroksidase tiroid. Organification terjadi ketika yodium yang melekat pada molekul tirosin melekat pada thyroglobulin, membentuk monoiodotyrosine (MIT) dan diiodotyrosine (DIT). The coupling dari 2 Page | 15
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

molekul bentuk DIT tetraiodothyronine (yaitu, T4). Penggabungan dari satu molekul dari MIT dan satu molekul dari bentuk DIT T3. Thyroglobulin, dengan T4 dan T3 terikat, disimpan dalam lumen folikular. TSH mengaktifkan enzim yang diperlukan untuk membelah T4 dan T3 dari thyroglobulin. Pada kebanyakan situasi, T4 adalah hormon utama yang dihasilkan oleh dan dilepaskan dari kelenjar tiroid.6,12 Kesalahan bawaan metabolisme tiroid dapat mengakibatkan hipotiroidisme kongenital pada anak-anak dengan anatomi kelenjar tiroid normal. T4 adalah thyronine utama yang dihasilkan oleh kelenjar tiroid. Hanya 10-40% dari sirkulasi T3 dilepaskan dari kelenjar tiroid. Sisanya dihasilkan oleh monodeiodination T4 dalam jaringan perifer. T3 adalah mediator utama dari efek biologis hormon tiroid, berinteraksi dengan reseptor nuklir tertentu. Abnormalitas reseptor dapat menghasilkan hormon tiroid resisten.6,12 Pembawa utama protein untuk sirkulasi hormon tiroid adalah thyroid-binding globulin (TBG), thyroid-binding prealbumin (TBPA), dan albumin. Terikat, atau bebas, T4 account hanya sekitar 0,03% dari sirkulasi T4 dan merupakan bagian yang aktif secara metabolik. Bayi lahir dengan tingkat rendah TBG, seperti dalam defisiensi TBG kongenital, memiliki tingkat T4 total rendah tetapi secara fisiologis normal. Defisiensi TBG kongenital familial dapat terjadi sebagai resesif terkait-X atau kondisi resesif autosomal. 6,12 Kontribusi dari kadar hormon tiroid ibu ke janin diperkirakan menjadi minimal, tetapi penyakit tiroid ibu dapat memiliki pengaruh besar pada fungsi tiroid janin dan bayi baru lahir. Imunoglobulin G (IgG) autoantibodi, seperti yang diamati dalam tiroiditis autoimun, dapat melewati plasenta dan menghambat fungsi tiroid. Thioamides digunakan untuk mengobati hipertiroidisme ibu juga dapat menghambat sintesis hormon tiroid janin. Kebanyakan dari efek ini adalah sementara. Yodium radioaktif diberikan pada wanita hamil dapat menghambat kelenjar tiroid janin secara permanen. 6,12 Pentingnya hormon tiroid untuk pertumbuhan dan perkembangan otak ini ditunjukkan dengan membandingkan anak-anak penderita hipotiroidisme kongenital yang dirawat dan yang tidak diobati. Hormon tiroid diperlukan untuk pertumbuhan otak normal dan myelinisasi dan untuk sambungan saraf normal. Masa yang paling kritis untuk efek hormon tiroid pada perkembangan otak adalah beberapa bulan pertama kehidupan. 6,12 Manifestasi Klinis Klinisi semakin menjadi tergantung pada uji skrining neonatus untuk diagnosis hipotiroidisme kongenital. Namun, kesalahan laboratorium terjadi, dan menyadari tandatanda dan gejala-gejala awal harus dipertahankan. Hipotiroidisme kongenital dua kali lebih banyak pada anak perempuan daripada ank laki-laki. Sebelum program skrining neonatus, hipotiroidisme kongenital jarang dikenali pada bayi baru lahir karena tandatanda dan gejalanya tidak cukup berkembang. Hipotiroidisme ini dapat dicurigai dan Page | 16
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

diagnosis ditegakkan selama umur minggu-minggu awal jika terdapat manifestasi awal tetapi kurang khas dikenali. Berat badan dan panjang lahir adalah normal, tetapi ukuran kepala dapat sedikit meningkat karena miksedema otak. Ikterus fisiologis yang berkepanjangan, yang disebabkan oleh maturasi konjugasi glukoronid yang terlambat, mungkin merupakan tanda paling awal. Kesulitan memberi makan, terutama kelambanan, kurang minat, mengantuk, dan serangn tersedak selama menyusui, sering muncul selama umur bulan pertama. Kesulitan pernapasan, sebagaian karena lidah yang besar, termasuk episode apnea, pernapasan berisik, dan hidung tersumbat. Sindrom distres pernapasan khas juga dapat terjadi. Bayi yang terkena sedikit menangis, banyak tidur, tidak selera makan, dan biasanya lamban. Mungkin ada konstipasi yang biasanya tidak berespon terhadap pengobatan. Perut besar dan hernia umbilikalis biasanya ada. Suhu badan subnormal, sering dibawah 350C, dan kulit terutama tungkai, mungkin dingin dan burik (mottled). Edema genital dan tungkai mungkin ada. Nadi lambat; bising jantung, kardiomegali, dan efusi perikardium tidak bergejala adalah biasa. Anemia sering ada dan refrater terhadap pengobatan dengan hematinik. Karena gejala-gejala muncul secara bertahap, diagnosis sering kali terlambat. 6,8,9,12 Manifestasi ini berkembang; retardasi perkembangan fisik dan mental menjadi lebih besar selama bulan-bulan berikutnya, dan usia 3-6 bulan, gambaran klinis berkembang sepenuhnya. Bila hanya ada defisiensi hormon tiroid parsial, gejalanya dapat lebih ringan, sindromnya tidak penuh, dan mulainya terlambat. Meskipun air susu ibu mengandung sejumlah hormon tiroid, terutama T3, hormon ini tidak cukup melindungi bayi yang menyusu dengan hipotiroidisme kongenital, dan tidak mempunyai pengaruh pada uji skrining tiroid neonatus. 6,8,9,12 Pertumbuhan anak tersendat, tungkai pendek, dan ukuran kepala normal atau bahkan meningkat. Fontanella anterior dan posterior terbuka lebar; pengamatan tanda ini pada saat lahir dapat berperan sebagai pedoman awal untuk mengenali awal hipotiroidisme kongenital. Hanya 3% bayi baru lahir normal memiliki fontanella posterior yang lebih besar dari 0,5cm. Matanya tampak terpisah lebar, dan jembatan hidung yang lebar adalah cekung. Fisura palpebra sempit dan kelopak mata membengkak. Mulut terbuka, dan lidah yang tebal serta lebar terjulur ke luar. Tumbuh gigi terlambat. Leher pendek dan tebal, dan dapat ada endapan lemak di atas klavikula dan diantra leher dan bahu. Tangan lebar dan jari pendek. Kulit kering dan bersisik, dan sedikit keringat. Miksedema nampak, terutama pada kulit kelopak mata, punggung tangan, dan genitalia eksterna. Karotenemia dapat menyebabkan perubahan warna kulit kuning, tetapi skleranya tetap putih. Kulit kepala tebal dan rambut kasar, mudah patah dan sedikit. Garis rambut menurun jauh ke bagian bawah dahi, yang biasanya tampak mengerut, terutama ketika bayi menangis. 6,8,9,12 Perkembangan biasanya terlambat. Bayi hipotiroid tampak lesu dan lamban dalam belajar duduk dan berdiri. Suaranya serak, dan bayi ini tidak mau belajar berbicara. Page | 17
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

Tingkat retardasi fisik dan mental meningkat sejalan dengan usianya. Maturasi seksual dapat terlambat atau tidak terjadi sama sekali. 6,8,9,12 Otot biasanya hipotonik, tetapi pada keadaan yang jarang, terjadi hipertrofi otot menyeluruh (sindrom Kocher-Debre-Semelaigne sindrome). Anak yang terkena dapat memiliki penampakan athletis karena pseudohipertrofi, terutama pada otot betis. Patogenesisnya belum diketahui; perubahan ultrastruktural dan histokimia yang tidak spesifik nampak pada biopsi otot yang kembali normal dengan pengobatan. Pada ank laki-laki cenderung berkembang sindrom, yang telah diamati pada saudara kandung yang lahir dar perkawinan sedarah. Penderita yang terkena menderita hipotiroidisme yang lebih lama dan lebih berat. 6,8,9,12 Data Laboratorium Kebanyakan program skrining bayi lahir di Amerika Utara mengukur kadar T4, ditambah dengan pengukuran TSH bila T4 rendah. Pendekatan ini mengenali bayi dengan hipotiroidisme primer, penderita dengan globulin pengikat tiroksin (thyroxine-binding globulin [TIBG]) yang rendah dan beberapa dengan hipotiroidisme hipotalamus atau pituitaria, dan bayi dengan hipertiroksinemia. Program skrining neonatus di Jepang dan Eropa didasarkan pada pengukuran TSH primer; pendekatan ini gagal mengenali bayi dengan hipertiroksinemia, TBG rendah, dan hipotiroidisme hipotalamus atau pituitaria tetapi dapat mendeteksi bayi-bayi dengan hipotiroidisme terkompensasi (T4 normal, TSH meningkat). Dengan salah satu pemeriksaan ini, perawatan khusus perlu diberikan untuk kisaran nilai normal menurut usia penderita, terutama pada umur minggu-minggu pertama. Tanpa melihat pendekatan yang digunakan pada skrining, beberapa bayi lolos dari deteksi karena kesalahan manusia atau kesalahan teknis; klinisi harus tetap waspada pada manifestasi klinis hipotiroidisme. 6,8,9,12 Kadar T4 serum rendah; kadar T3 serum dapat normal dan tidak bermanfaat pada diagnosis. Jika defeknya terutama pada tiroid, kadar TSH meningkat, sering diatas 100U/mL. Kadar prolaktin serum meningkat, berkorelasi dengan kadar TSH serum. Kadar Tg serum biasanya rendah pada bayi dengan disgenesis tiroid atau defek sintesis atau sekresi Tg. Kadar Tg yang tidak dapat dideteksi biasanya menunjukkan aplasia tiroid. Perhatian khusus harus diberikan pada kembar monoamnion, karena setidaknya pada empat kasus skrining neonatus gagal mendeteksi kembar yang tidak serasi (discordant) dengan hipotiroidisme, dan diagnosisnya, tidak dilakukan sampai bayi berusia 4-5 bulan. Nampaknya tranfusi darah eutiroid dari bayi kembar yang terkena, kadar T4 dan TSH serum bayi kembar yang terkena dinormalisasi pada skrining awal.
6,8,9,12

Retardasi perkembangan tulang dapat ditunjukkan dengan roentgenographi saat lahir dan sekitar 60% dari bayi hipotiroid kongenital menunjukkan beberapa kekurangan hormon tiroid selama kehidupan intrauterine. Sebagai contoh, distal femoral epiphysis, Page | 18
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

yang biasanya ada saat lahir, sering tidak ada. Pada pasien yang tidak diobati, ketidaksesuaian antara usia kronologis dan pembangunan osseus meningkat. Epiphyses sering memiliki beberapa fokus penulangan (epifisis disgenesis); deformitas ( "retak") dari vertebra thorakalis 12 atau ruas lumbal 1 atau 2 adalah biasa. Roentgenogram tengkorak menunjukkan fontanels besar dan sutura lebar; tulang antar sutura (wormian) biasanya ada. Sella turcica sering besar dan bulat; dalam kasus-kasus langka mungkin ada erosi dan menipis. Keterlambatan pada pembentukan dan erupsi Pembesaran jantung atau efusi perikardial mungkin ada. 6,8,9,12 Scintigraphy dapat membantu untuk menentukan penyebab yang mendasari pada bayi dengan hipotiroid bawaan, tetapi pengobatan tidak boleh terlalu ditunda karena penelitian ini.
123

gigi dapat terjadi.

I-natrium iodida lebih unggul

99m

Tc-natrium pertechnetate untuk tujuan

ini. Ultrasonographic pemeriksaan tiroid sangat membantu, tapi penelitian menunjukkan kehilangan beberapa jaringan tiroid ektopik yang dapat ditunjukkan oleh scintigraphy. Rendahnya TG tingkat serum menunjukkan agenesis dan peningkatan pada kelenjar ektopik dan gondok, tetapi ada tumpang tindih dengan rentang luas. Adanya jaringan tiroid ektopik adalah diagnostik untuk disgenesis tiroid yang membutuhkan pengobatan seumur hidup dengan T4. Kegagalan untuk menunjukkan setiap jaringan tiroid menunjukkan tiroid aplasia, tetapi hal ini juga terjadi pada neonatus dengan TRBAb dan pada bayi dengan defek iodida-trapping. Sebuah biasanya terletak kelenjar tiroid dengan normal atau avid pengambilan radionuklida menunjukkan cacat dalam biosintesis hormon tiroid. Berhubung dgn gondok pasien dengan hypothyroidism dapat memerlukan evaluasi yang ekstensif, termasuk pemeriksaan radioiodine, uji cairan perklorat, penelitian kinetik, kromatografi, dan pemeriksaan jaringan tiroid, jika harus ditentukan sifat biokimia defek.
6,8,9,12

Elektrokardiogram mungkin menunjukkan gelombang P dan T voltase rendah dengan amplitudo kompleks QRS berkurang dan menunjukkan fungsi ventrikel kiri jelek dan perikardial efusi. Elektroensefalogram sering menunjukkan voltase rendah. Anakanak yang lebih dari 2 tahun, tingkat kolesterol serum biasanya meningkat. MRI otak sebelum pengobatan dilaporkan normal, meskipun spektroskopi resonansi magnetik proton menunjukkan tingkat tinggi yang mengandung senyawa kolin, yang mungkin mencerminkan blok di pematangan myelin. 6,8,9,12 Penatalaksanaan Sodium-l-tiroksin diberikan secara oral adalah pengobatan pilihan. Karena 80% dari sirkulasi T3 dibentuk oleh monodeiodination T4, tingkat serum T4 dan T3 bayi yang diobati kembali normal. Hal ini juga berlaku di otak, di mana 80% dari T3 yang dibutuhkan diproduksi secara lokal dari T4. Pada neonatus, dosis awal adalah 10-15g / kg (37,5-50g /24 Jam). Tablet tiroksin tidak boleh dicampur dengan protein kedelai formula atau besi, karena dapat mengikat T4 dan menghambat penyerapan. Kadar T4 dan Page | 19
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

TSH harus dipantau dan dijaga dalam batas normal sesuai usia. Anak-anak dengan hypothyroidism membutuhkan sekitar 4 g/kg/24 jam, dan orang dewasa hanya memerlukan 2 g/kg/24 Jam. 6,8,9,12 Kemudian, konfirmasi diagnosis diperlukan untuk beberapa bayi untuk menyingkirkan kemungkinan hipotiroidisme sementara. Hal ini tidak diperlukan pada bayi dengan terbukti tiroid ectopia atau pada orang-orang yang nyata peningkatan kadar TSH setelah 6-12 bulan terapi karena kepatuhan yang buruk atau dosis tidak memadai.Penghentian terapi di usia sekitar 3 tahun selama 3-4 wk menyebabkan peningkatan besar dalam jumlah kadar TSH pada anak-anak dengan hipotiroidisme permanen. 6,8,9,12 Satu-satunya efek yang tak diinginkan natrium-l-tiroksin adalah yang terkait dengan dosisnya. Overtreatment mungkin menyebabkan risiko craniosynostosis dan masalah temperamen. Kadang-kadang anak yang Lebih tua (8-13 thn) dengan hypothyroidism didapat mungkin mengalami pseudotumor cerebri dalam 4 bulan pertama pengobatan. Orang tua harus diperingatkan mengenai perubahan perilaku dan aktivitas yang diharapkan selama terapi, dan perhatian khusus harus diberikan untuk setiap defisit perkembangan atau neurologis. 6,8,9,12 Prognosis Dengan munculnya program skrining neonatal untuk mendeteksi hipotiroidisme kongenital, prognosis untuk bayi yang terkena telah meningkat secara dramatis. Diagnosis dini dan perawatan yang memadai dari minggu-minggu pertama kehidupan menghasilkan pertumbuhan linier normal dan kecerdasan yang sebanding dengan saudara kandung yang tidak terkena. Beberapa program skrining melaporkan bahwa bayi yang terkena dampak paling parah, seperti yang dinilai berdasarkan tingkat T4 terendah dan maturasi skeleton yang retardasi, mengalami sedikit pengurangan IQ (5-10 poin) dan neuropsychologic sequelae lain, gangguan koordinasi, hypotonia atau hypertonia, pendek, dan masalah berbicara.12 Sekitar 20% dari anak-anak memiliki defisit pendengaran neurosensorik. Tanpa perawatan, bayi yang terkena akan menjadi cebol dengan defisiensi mental. Hormon tiroid penting untuk perkembangan otak normal pada awal bulan setelah melahirkan; biokimia diagnosis harus dibuat segera setelah lahir, dan pengobatan yang efektif harus dimulai segera untuk mencegah kerusakan otak ireversibel. Keterlambatan dalam diagnosis, kegagalan untuk memperbaiki hypothyroxinemia awal dengan cepat, pengobatan yang tidak memadai, dan kepatuhan yang jelek dalam 2-3 tahun pertama kehidupan menghasilkan variabel derajat kerusakan otak. Ketika awal hipotiroidisme terjadi setelah usia 2 tahun, ramalan untuk perkembangan normal jauh lebih baik walaupun diagnosis dan pengobatan telah tertunda, menunjukkan betapa jauh lebih pentingnya hormon tiroid untuk perkembang pesat otak bayi.12 Page | 20
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

Diagnosa Diagnosis hipotiroidisme primer dikonfirmasi dengan menunjukkan penurunan kadar hormon tiroid serum (total atau gratis T4) dan peningkatan kadar TSH. Jika dicurigai diperantarai antibodi ibu hipotiroidisme, ibu atau bayi dengan antibodi antitiroid dapat mengkonfirmasikan diagnosis. Tingkat TBG dapat diukur pada bayi yang diduga kekurangan TBG. Kondisi ini tidak memerlukan pengobatan, tetapi sesuai diagnosis dan konseling orangtua kemudian dapat menghindari kebingungan dan misdiagnosis. Rutin pengujian laboratorium pada pasien dengan defisiensi TBG menunjukkan tingkat T4 total rendah dan tingkat TSH referensi dalam jangkauan. Free T4 dan T3 tingkat referensi dalam jangkauan.12 Imaging Studies Skening Tiroid (menggunakan technetium-99m atau iodin-123) dapat berguna dalam menentukan penyebab hipotiroidisme dan dapat membantu dalam konseling genetik. Tidak ada pengambilan radionuklida menunjukkan sporadis athyrotic hipotiroidisme. Scan semacam itu juga dapat menunjukkan adanya ektopik tiroid, seperti lingual atau sublingual kelenjar, yang juga sporadis. Kehadiran sebuah bilobed tiroid dalam posisi yang tepat menunjukkan sebuah kesalahan bawaan dari produksi hormon tiroid. Ultrasonography mungkin alternatif yang masuk akal scintigraphy tetapi mungkin gagal untuk mengungkapkan beberapa kelenjar ektopik. Sebuah sinar rentgen lateral di lutut dapat diperoleh untuk mencari distal femoral epiphysis. Pusat pengerasan ini muncul pada sekitar 36 minggu kehamilan. Ketiadaan dalam sebuah istilah atau postterm bayi pralahir menunjukkan efek dari hipotiroidisme, yang merupakan tanda prognostik yang buruk. Tes lain skrining hipotiroidisme neonatal, menggunakan tingkat TSH, telah terbukti bermanfaat di negara dengan ringan sampai tidak ada kekurangan yodium. Belum ditemukan berguna di negara-negara dengan moderat hingga berat tingkat gangguan kekurangan yodium (IDD) karena sumber daya tidak mencukupi untuk menghadapi masalah, dan upaya di sini harus dilakukan untuk suplai yodium yang memadai kepada penduduk secara keseluruhan. Pada bayi yang diduga dyshormonogenesis, pengambilan yodium radioaktif (iodin123) dan perklorat flush pengujian (KCIO2) dapat dilakukan untuk menentukan keberadaan iodida organification ambilan atau cacat. Hasil tes ini jarang mengubah perawatan pasien, dan tes umumnya tidak dianjurkan. Follow up Page | 21
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

Anak-anak dengan hipotiroidisme kongenital selama rawat jalan harus dipantau secara klinis dan biokimia. Parameter klinis harus mencakup pertumbuhan linear, berat badan, perkembangan kemajuan, dan kesejahteraan secara keseluruhan. Laboratorium pengukuran T4 (total atau gratis T4) dan TSH harus diulang 4-6 minggu setelah memulai terapi, maka setiap 1-3 bulan selama tahun pertama kehidupan dan setiap 2-4 bulan selama tahun kedua dan ketiga. Pada anak-anak berusia 3 tahun dan lebih tua, selang waktu antara pengukuran dapat ditingkatkan, tergantung pada keandalan dari pengasuh pasien. Sebagai dosis perubahan yang dibuat, pengujian harus lebih sering.12 Perkembangan psychoneurological dan evaluasi harus dipertimbangkan dalam semua bayi dengan hipotiroidisme kongenital. Evaluasi semacam itu sangat penting dalam perawatan anak-anak yang terlambat atau tidak memadai. Seperti disebutkan di atas, bayi didiagnosis awal yang telah terdeteksi tanda-tanda hipotiroidisme pada saat diagnosis juga pada peningkatan risiko masalah perkembangan. Seperti halnya anak, perkembangan sekolah harus dipantau dan orang tua didorong untuk mencari evaluasi dan intervensi awal segera setelah masalah diketahui.12 penggantian hormon tiroid dan pemantauan medis yang diperlukan untuk kehidupan.12 Pencegahan Diet suplemen iodida dapat mencegah gondok dan kretinisme endemik, tetapi tidak hipotiroidisme kongenital sporadis. Skrining pada bayi yang baru lahir telah membuat diagnosis bayi dengan hipotiroidisme kongenital mungkin dalam 3 minggu pertama kehidupan. Dini dan memadai dengan perawatan, sequelae dapat dihapuskan di sebagian besar dan meminimalkan dalam sisanya.Metode diagnosis dan perawatan pralahir sedang dievaluasi.12 Prognosis Diagnosis dini dan pengobatan hipotiroidisme kongenital mencegah keterbelakangan mental yang berat dan komplikasi neurologis lainnya. Bahkan dengan perawatan dini, beberapa anak menunjukkan keterlambatan ringan di bidang-bidang seperti pemahaman membaca dan berhitung di kelas tiga. Beberapa penundaan ini membaik di kelas enam.6,12 Seperti bisa diduga, bayi dengan usia tulang tertunda diagnosis atau waktu lebih lama untuk menormalkan kadar hormon tiroid memiliki hasil yang lebih miskin. Meskipun terus peningkatan dalam IQ telah didokumentasikan dalam pasien melalui masa remaja, beberapa masalah kognitif dapat bertahan. Ini mungkin termasuk masalah dalam visuospatial, bahasa, dan fungsi motorik halus. Cacat dalam ingatan dan perhatian mungkin juga ada.6,12 Page | 22
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

Edukasi Pasien Orangtua harus dididik mengenai gangguan anak mereka, potensi masalah yang terkait dengan tidak ada perawatan atau pengobatan yang tidak memadai, dan manfaat dari awal dan perawatan yang tepat. Ini harus mencakup petunjuk pada administrasi tepat obat dan bagaimana dan kapan untuk menindaklanjuti dengan dokter. Karena mungkin bisa terdapat masalah belajar, bahkan dengan diagnosis dan perawatan dini, orang tua harus disarankan ketika untuk mencari psikomotorik dan evaluasi pendidikan dan intervensi. Program-program intervensi anak usia dini,konseling, jika tersedia, harus didukung penuh.12

Gambar 1: Klasifikasi kelenjar

Page | 23
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

Gambar 2: Anatomi kelenjar tiroid.5

Page | 24
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

Page | 25
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

Gambar 3: Sintesis dan sekresi hormon tiroid.10

Page | 26
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

Gambar 4: Sintesis Penyimpanan, dan Mobilisasi Hormon Tiroid.10

Page | 27
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

Gambar 5: Pengaturan Hormon Tiroid oleh Hipotalamus.10

Page | 28
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

Gambar 6: Screening Hipotiroid Kongenital

BAB IV KESIMPULAN Page | 29

Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

Kekurangan hormon tiroid dapat bersifat bawaan (hipotiroidisme kongenital) atau didapat (hipotiroidisme juvenil). Walaupun ada banyak penyebab hipotiroidisme pada bayi baru lahir, namun sebagian besar kasus disebabkan oleh hypoplasia atau hasil dari aplasia kelenjar tiroid atau kegagalan kelenjar untuk bermigrasi ke lokasi anatomis normal (yaitu, lingual atau sublingual kelenjar tiroid). Juvenile hypothyroidism, terutama jika sejarah gondok hadir, biasanya hasil dari limfositik kronis (Hashimoto) tiroiditis.2 Sebagian besar bayi yang baru lahir dengan hipotiroidisme kongenital tampak normal saat lahir dan berat badan bertambah dengan normal walaupun tidak menerima pengobatan untuk 3-4 bulan pertama kehidupan. Karena hipotiroidisme kongenital harus diperlakukan sedini mungkin untuk menghindari kerusakan intelektual/ retardasi mental.2 . Hipotiroidisme ini dapat dicurigai dan diagnosis ditegakkan selama umur minggu-minggu awal jika terdapat manifestasi awal tetapi kurang khas dikenali. Berat badan dan panjang lahir adalah normal, tetapi ukuran kepala dapat sedikit meningkat karena miksedema otak. Ikterus fisiologis yang berkepanjangan, yang disebabkan oleh maturasi konjugasi glukoronid yang terlambat, mungkin merupakan tanda paling awal. Kesulitan memberi makan, terutama kelambanan, kurang minat, mengantuk, dan serangn tersedak selama menyusui, sering muncul selama umur bulan pertama.12 Sodium-l-tiroksin diberikan secara oral adalah pengobatan pilihan. Karena 80% dari sirkulasi T3 dibentuk oleh monodeiodination T4, tingkat serum T4 dan T3 bayi yang diobati kembali normal. Anak-anak dengan hipotiroidisme kongenital selama rawat jalan harus dipantau secara klinis dan biokimia. Parameter klinis harus mencakup pertumbuhan linear, berat badan, perkembangan kemajuan, dan kesejahteraan secara keseluruhan.6,12 Dengan munculnya program skrining neonatal untuk mendeteksi hipotiroidisme kongenital, prognosis untuk bayi yang terkena telah meningkat secara dramatis.6,12

DAFTAR PUSTAKA

Page | 30
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

1. Adolf, Faller MD, Michael Schunke, MD,Ph.D. Endocrine System. The Human Body (An Introduction to Structure and Function).Edisi 13. New York: Thieme New York.2004. 2. W.Hay, William, Jr. I Myron. et all. Hypothyroidism (Congenital & Acquired Hypothyroidism). Pediatrics, Current Diagnosis & Treatment. Edisi 19.USA: Mc Graw Hill, 2007. Hal 922-924. 3. Tim Ilmu Kesehatan Anak RSCM. Hipotiroid Kongenital. Draft Panduan Pelayanan Medis Departemen Ilmu Kesehatan Anak RSCM. Jakarta: Balai Penerbit RSCM. 2007. Hal 59-60. 4. Sherwood, Lauralee. Organ Endokrin Perifer. Fisiologi Manusia Dari Sel ke Sistem (Human Physiology: From Cells to Systems). Edisi 2. Jakarta: EGC, 2001. hal 644-651. 5. Fenis, Heinz and Wolfgang Dauber. Thyroid Gland. Pocket Atlas of Human Anatomy.Thieme Stuttgart: New York.2000. 6. LaFranchi, Stephen. Disorders of the Thyroid Gland. Dalam : Behrman RE, Kliegma RM, Jenson HB, penyunting. Nelson Textbook of Pediatrics. Edisi 17. Philadelphia : WB Saunders Co, 2004. hal 1870-1880. 7. Schteingart, David E. Gangguan Kelenjar Tiroid. Dalam Price AS, Wilson LM. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Edisi ke-6, Volume 2. Jakarta: EGC, 2006. hal 1225-1234.
8. Rudolph AM, Hoffman JIE, Rudolph CD.Rudolph's Pediatrics: Congenital

Hypothyroidism. Edisi ke-20. California : Prentice Hall International Inc. 1996. hal : 1757-1762.. 9. Campbell, A.G.M, Neil McIntosh. et all. The Thyroid Gland. Forfar and Arneils Textbook of Paediatrics. Edisi 4.UK.Churchill Livingstone, 1992. Hal: 11151120. 10. Silbernagl, Stefan, Florian Lang. et all. Thyroid Hormones. Color Atlas Of Physiology. Thieme Stuttgart: New York.2000. hal: 285-289. 11. Silbernagl, Stefan, Florian Lang. et all. Penyebab Hipotiroidisme, hipertiroidisme dan struma.Teks & Atlas Berwarna Patofisiologi (Color Atlas of Pathophysiology) Edisi 1.EGC: Jakaarta. 2007. hal: 280-281. 12. C Postellon, Daniel MD, Michael J Bourgeois, MD. et all. Congenital Hypothyroidism. Updated: May 28, 2008. (cited January 15, 2010). Available from: http://emedicine.medscape.com/article/919758-diagnosis 13. Smith, Liz. New Born Screening and Therapy for Congenital Hypothyroidism. AAFP (American Family Physician) Journals, Vol.76/No.3 (Aaugust 1, 2007). (cited August 24, 2009). Available from: http://www.aafp.org/afp/2007/0801/p439.html Page | 31
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta

Page | 32
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUD Kota Bekasi Periode 27 Juni s/d 03 September 2011 Universitas Trisakti Jakarta