REVIEW ARTICLE 2012

ILMU GENOMIK KEDOKTERAN

W. Gregory Feero, M.D., Ph.D., and Alan E. Guttmacher, M.D., Editors

GENOMIK DAN PEMERIKSAAN PERINATAL

Written By: Joann Bodurtha, M.D., M.P.H., and Jerome F. Strauss, III, M.D., Ph.D. Translated By: Fitria Ningsih M.D. ntara calon orang tua dan tenaga kesehatan, perhatian terhadap masalah genetik dan sosial memuncak selama masa perinatal. Perkembangan dalam ilmu genomik dan pemeriksaan teknologi reproduksi telah menciptakan kesempatan baru dalam mendeteksi penyakit genetik dan meningkatkan kecurigaan terhadap penyakit tersebut sebanyak beberapa kali selama pemeriksaan perinatal. Terapi emergensi untuk penyakit genetik tunggal akan didiskusikan dalam artikel ini. Praktisi kesehatan bekerja sama dengan seseorang yang akan menjadi orang tua, untuk mendapatkan informasi mengenai latar belakang genetik dan riwayat keluarganya, dan juga untuk memberikan informasi kepada pasien mengenai pemeriksaan-pemeriksaan yang berhubungan dengan status pembawaan-penyakit yang didasarkan kepada resiko spesifik dari populasi tersebut. Kemudian pasien ini akan dirujuk, jika sesuai, ke dokter spesialis yang menangani kehamilan resiko tinggi dan masalah genetik. Namun, terdapat beberapa perbedaan utama diantara belahan dunia mengenai adopsi dan implementasi ilmu genetik dan pelaksanaan screening oleh tenaga kesehatan, wanita dan pasangannya, serta sistem pembayaran kesehatan. Beberapa perbedaan tersebut dapat diperkirakan karena mengakses perawatan kesehatan, bekerja sama dengan ketersediaan konseling dan pemeriksaan genetik, secara berselang-seling. Sekalipun dalam kasus penyakit terbaik, pasien, tenaga kesehatan, dan penentu kebijakan menghadapi pilihan yang rumit dalam pemilihan penggunaan teknik genomik baik secara luas maupun secara individual dalam memeriksa resiko dan dalam menentukan bagaimana hasil laboratorium dapat membantu pengambilan keputusan sebagai pilihan dalam perluasan pemeriksaan genetik. Contohnya, tidak selalu pemeriksaan dapat memprediksi beratnya suatu kondisi klinik dasar genotip. Hasil pemeriksaan laboratorium kemungkinan kurang terpercaya, selain itu identifikasi variasi genetik kemungkinan tidak diketahui dapat menyebabkan penyakit (hal ini merupakan variasi ketidakpastian). Atau penemuan mutasi (varian dalam sebuah penyakit gen yang diketahui) kemungkinan tidak dapat dipercaya yang berhubungan dengan fenotipe oleh karena pengaruh penentu sifat, berupa genetik, epigenetik atau lingkungan

Pemeriksaan Dan Screening Genetik Prekonsepsi

Resiko genetik, khususnya yang diketahui sebagai kondisi genetik dalam keluarga atau kehamilan sebelumnya, harus diperiksa secara ideal sebelum konsepsi atau saat perkembangan kehamilan dalam konteks membantu pemeriksaan teknologi reproduksi. Screening genetik ditawarkan kepada kondisi tertentu (atau kondisi kelompok) misalnya dalam individual, kelompok atau populasi. Informasi kondisi keluarga tidak dibutuhkan dalam screening genetik. Pemeriksaan genetik dilakukan secara umum ketika terdapat kecurigaan bahwa seseorang memiliki resiko tinggi oleh karena riwayat keluarga atau karena memiliki hasil positif pada pemeriksaan screening biokimia. Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 1

REVIEW ARTICLE 2012

Perhimpunan Dokter Obstetrik dan Ginekologi Amerika Serikat (American Congress of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)) merekomendasikan bahwa wanita harus mendapatkan informasi mengenai resiko genetik, termasuk resiko mendapatkan mutasi alel yang menyebabkan cystic fibrosis, hemiglobinopati, dan penyakit khusus yang terdapat pada keturunan yahudi di Eropa timur. Universitas Genetik Kedokteran Amerika (American College of Medical Genetics (ACMG)) merekomendasikan beberapa panel screening untuk keturunan yahudi Eropa timur; dan menawarkan pemeriksaan atropi muskulus spinal kepada semua pasangan carrier, tanpa memperhatikan latar belakang ras atau etnik. Identifikasi carrier resesif autosom atau kondisi penyakit taut seks kromosom X sebelum konsepsi membantu pengambilan keputusan dalam pilihan reproduksi. Beberapa metode berbeda digunakan dalam screening, bergantung pada bagian yang diperiksa; apakah kromosom, protein, produk gen yang berhubungan (RNA), atau DNA dari nukleus dan mitokondria. Screening kontemporari carrier melibatkan pemeriksaan untuk kasus mutasi yang paling sering terjadi dan untuk penyakit spesifik dalam populasi spesifik. Perkembangan terbaru dalam ikatan DNA dan bioinformatika telah mendorong sebuah pendekatan untuk mengidentifikasi carrier yang diketahui sebagai mutasi yang menyebabkan lebih dari 400 penyakit genetik resesif. Meskipun demikian, pendekatan ini kemungkinan tidak berlaku pada beberapa mutasi dan tidak diidentifikasi pada beberapa carrier. Pada kasus screening carrier untuk penyakit Tay-Sach (defisiensi heksosamidase, yang merupakan penyakit tersering yang mengenai keturunan yahudi Eropa timur), pemeriksaan enzim heksosaminidase menjadi metode primer dalam screening karena pemeriksaan ini memiliki sensitivitas yang lebih baik dibandingkan dengan analisis mutasi DNA target (screening untuk ketiga mutasi gen heksosaminidase yang paling sering, mendeteksi carrier sebesar 92-94%). Meskipun demikian, sekarang terdapat beberapa pemeriksaan genetik yang menggunakan strategi mutasi-target sensitifitas rendah untuk penyakit Tay-Sach dan pemeriksaan simultan untuk keberadaan mutasi yang melahirkan kondisi genetik baru. Pada populasi ini, resiko yang dimiliki untuk mengalami mutasi cukup tinggi, kemudian memiliki sensitifitas yang lebih tinggi untuk status carrier Tay-Sachs dalam range yang lebih luas untuk mendeteksi penyakit. Sebagai konsekuensi, dokter yang merekomendasikan beberapa screening harus memiliki pengetahuan mengenai pedoman profesional terbaru, yang menyediakan inform konsen berisi sensitifitas dan spesifisitas pemeriksaan, dan juga dapat memberikan hasil kompleks yang sesuai.

Screening Genetik Preimplantasi

Screening genetik pre-implantasi melibatkan seleksi embrio sebelum dipindahkan ke dalam uterus untuk meningkatkan keberhasilan pemeriksaan reproduksi (Gambar 1). Analisis genetik dilakukan pada satu atau dua blastomer yang dipindahkan secara pembedahan mikro dari embrio pada hari ke-3 kulturisasi. Hasil yang diperoleh cukup cepat, sehingga embrio yang dipilih dapat dipindahkan pada hari ke-5 atau dibekukan untuk ditransfer kemudian. Pemeriksaan fluoresensi hibridisasi insitu (Fluorescence in situ hybridization (FISH), menggunakan pemeriksaan satelit DNA berlabel untuk menggambarkan DNA fetus pada interfase nukleus, yang biasa digunakan untuk mendeteksi abnormalitas kromosom. Screening genetik pre-implantasi telah dilakukan pada kasus: ibu dengan umur yang telah lanjut, ibu dengan kegagalan implantasi berulang, dan ibu dengan aborsi idiopatik berulang, serta pada ibu yang berencana untuk meningkatkan laju kehamilannya dengan transfer embrio tunggal.

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 2

REVIEW ARTICLE 2012

konsekuensi, beberapa screening genetik yang berdasarkan pada teknologi FISH terbaru tidak direkomendasikan untuk indikasi yang tercatat di atas (umur maternal yang lanjut, kegagalan implantasi ulang, aborsi idiopatik berulang, dan ibu yang berencana untuk meningkatkan laju kehamilan pada transfer embrio tunggal). Analisis badan polar kemungkinan dapat meningkatkan hasil kehamilan dengan mendeteksi abnormalitas maternal genetik pada telur, termasuk gangguan meiosis yang dihasilkan pada aneuploid. Metode pemeriksaan terbaru, yakni pemeriksaan kromosom 24 poliforfisme-nukleotidatunggal (24-chromosome single-nucleotidepolymorphism (SNP)) ( kariotipe virtual), kemungkinan akan menggantikan FISH karena pemeriksaan ini dapat memberikan beberapa informasi genetik. Teknologi ini kemungkinan akan meningkatkan penggunaan klinik dari screening genetik pre-implantasi.

Diagnosis Genetik Preimplantasi

Diagnosis genetik preimplantasi, yang telah diperkenalkan pada tahun 1990, membolehkan seleksi embrio bebas penyakit dipindahkan ke dalam uterus. Analisis genetik biasanya dilakukan sebagai penjelasan screening genetik preimplantasi. FISH digunakan untuk mendeteksi kromosom seks dan gangguan kromosom spesifik. Pemeriksaan PCR (polymerase chain reaction) digunakan untuk menguatkan diagnosis molekuler DNA. Kelahiran pertama setelah diagnosis genetik preimplantasi gangguan struktur kromosom dengan penggunaan analisis perbandingan hibridisasi genom dan analisis susunan mikro (mikroarray) telah dilaporkan baru-baru ini. Deteksi mutasi DNA mitokondria juga dapat dilakukan, yang memperlihatkan bahwa mutasi ini juga terjadi di dalam mitokondria. Badan polar pertama dan kedua dapat dianalisis untuk mengetahui adanya

Screening genetik pre-implantasi masih diperdebatkan. Hal ini disebabkan karena gambaran kromosom pada stadium pembelahan dari perkembangan embrio berada pada level atas, yang dapat mengganggu interpretasi pemeriksaan dan bergantung pada analisis follow up. Selain itu metode FISH kontemporari juga tidak menangkap komplemen material kromosom secara penuh. Perluasan screening genetik pre-implantasi yang digunakan dalam meningkatkan laju kehamilan dan hasilnya, masih dalam perdebatan. Sebagai

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 3

REVIEW ARTICLE 2012

kontribusi genetik maternal (contohnya: penyakit taut seks kromosom X dan penyakit dominan autosom), termasuk penyakit bawaan distrofi muskuler Duchenne, inkontinensia pigmen, dan neurofibromatosis tipe 2.

GLOSSARY
Amplifikasi: Produksi duplikasi multiple rantai gen, biasanya melalui proses reaksi rantai polimerase (polymerase chain reaction-PCR) Aneuploid: Peristiwa hilangnya satu atau lebih kromosom, menyebabkan ketidakseimbangan komplemen kromosom, atau beberapa jumlah kromosom tidak mengalami duplikasi multiple jumlah haploid yang seharusnya. Susunan Hibridisasi Genomik Komparatif: Sebuah tehnik yang dilakukan dengan mendeteksi hilangnya dan bertambahnya duplikasi jumlah DNA melewati seluruh genom tanpa informasi sebelumnya mengenai abnormalitas kromosom spesifik. Translokasi Keseimbangan: Perubahan posisi satu atau lebih segmen kromosom pada sel gamet tanpa perubahan normal jumlah material genetiknya . Variasi Jumlah-Duplikasi: Variasi dari satu orang ke jumlah duplikasi gen utama atau rantai DNA berikutnya. Variasi duplikasi jumlah yang terlalu berlebihan akan menimbulkan penyakit pada manusia yang belum diketahui. Perubahan Epigenetik: Perubahan dalam regulasi ekspresi aktivitas gen tanpa perubahan struktur genetik. Fluoresensi Hibridisasi Insitu: Sebuah tehnik pemeriksaan laboratorium untuk mendeteksi dan menempatkan rantai DNA pada kromosom. Tehnik ini menggunakan paparan kromosom pada rantai DNA yang disebut pemeriksaan yang memiliki label (biasanya berupa molekul fluoresensi) yang ditempelkan pada DNA tersebut. Rantai pemeriksaan berikatan dengan rantai yang sesuai pada kromosom. Penelitian yang berhubungan dengan Genom: Sebuah pendekatan yang digunakan dalam penelitian genetik untuk mencari hubungan antara variasi spesifik beberapa genetik (khususnya ratusan dari ribuan polimorfisme nukleotida tunggal) dan penyakit utamanya. Heterozigot: Adanya perbedaan alel pada satu atau lebih lokus pada kromosom homolog (berpasangan). Reaksi Rantai Polimerase (PCR): Sebuah tehnik pemeriksaan laboratorium yang digunakan untuk menguatkan rantai DNA. Pendeknya, rantai DNA komplementer sintetis yang disebut primer digunakan untuk memilih bagian genom yang akan dikuatkan. Temperatur sampel ditingkatkan dan dikurangi secara berulang untuk memfasilitasi duplikasi rantai DNA target yang dilakukan oleh enzim replikasi DNA. Tehnik ini dapat menghasilkan jutaan kopi rantai target hanya dalam waktu beberapa jam. Primer: Sebuah molekul (dalam bentuk helai RNA atau DNA pendek) yang dibutuhkan dalam pembentukan molekul lainnya (dalam bentuk rantai DNA panjang). Satelit: Sebuah rantai DNA atau RNA spesifik yang berada dalam bentuk bagian-bagian kecil yang dilabel dengan satu atau beberapa metode dan digunakan untuk mendeteksi adanya rantai komplementer dengan mengikatnya ke bagian tersebut. Polimorfisme Nukleotida Tunggal: Sebuah variasi nukleotida tunggal dalam sebuah rantai genetik, bentuk variasi yang biasa ditemukan dalam genom manusia. Pemecahan Ukuran: Pemotongan rantai dilakukan berdasarkan panjang rantai nukleotida. Rantai Genom keseluruhan: Penentuan rantai nukleotida primer seluruh genom pada sebuah organisme.

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 4

REVIEW ARTICLE 2012

Diagnosis genetik preimplantasi untuk kelompok penyakit mayor monogen dominan, resesif dan penyakit taut seks telah digunakan dan tersusun pada tabel 1. Dengan metode terbaru, seperti diagnosis penyakit Mendel lebih akurat, dengan laju misdiagnosis kurang dari 1%. Misdiagnosis terjadi oleh karena gangguan hasil pemeriksaan laboratorium, termasuk kesalahan pemindahan embrio, kontaminasi material ekstraembrionik, terjadi pengeluaran alel (ketika satu alel tidak dikuatkan pada pemeriksaan PCR), penggunaan satelit atau alat primer serta gambaran kromosom yang salah. pemeriksaan laboratorium seperti diagnosis genetik.

Pemeriksaan Genom Dan Genetik Prenatal

Untuk semua kehamilan, resiko dasar beberapa jenis defek kelahiran adalah sebesar 3-4%. Derajat beratnya defek beragam, menggambarkan skala yang lebih luas dari mutasi bawaan atau ragam genetik; mutasi spontan yang meningkat pada gamet, embrio atau fetus; yang dipengaruhi oleh perubahan epigenetik dan lingkungan. Faktor maternal yang meningkatkan kesempatan untuk mendapatkan anak dengan kondisi genetik atau anomali kongenital, seperti; umur yang telah lanjut, gangguan kesehatan seperti diabetes dan obesitas, serta paparan terhadap faktor teratogenik, seperti alkohol dan infeksi virus. Pemeriksaan diagnostik genetik prenatal terbaru membutuhkan kumpulan sampel sel fetus, yang didapatkan dengan aspirasi vili korionik melalui pemeriksaan USG transerviks atau transabdominal pada saat 1014 minggu masa gestasi atau dengan menarik cairan amnion (amniosentesis) dan kemudian mengumpulkannya serta mengkultur sel fetus yang ada di dalamnya, yang dilakukan sekitar 15 minggu masa gestasi. Diagnosis prenatal dengan menggunakan sampel vilus korionik atau amniosentesis merupakan suatu pilihan untuk kehamilan resiko tinggi. Prosedur ini secara umum meningkatkan laju kuretase sekitar 1% atau kurang. Informasi juga dapat ditambahkan dari analisis sitogenetik tradisional atau analisis sampel villus korionik dengan metode FISH atau kultur sel fetus dapat ditingkatkan dengan tehnik pemeriksaan susunan DNA, seperti pemeriksaan perbandingan hibridisasi genom dan SNP. Beberapa metode dapat mendeteksi variasi dan gangguan genetik yang biasanya menghasilkan sitogenetik resolusi rendah, termasuk variasi jumlah duplikasi. Meskipun informasi ini dapat bermanfaat ketika variasi jumlah duplikasi spesifik yang diketahui dihubungkan dengan penyakit yang

Diagnosis genetik preimplantasi mengalami peningkatan di Amerika Serikat dan Eropa. Meskipun demikian, penggunaan diagnosis ini dalam praktek relatif tidak teratur. Meskipun kalangan profesional (American Society for Reproductive Medicine and European Society of Human Reproduction and Embryology) telah menerbitkan pedoman dan merekomendasikan akreditasi hasil

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 5

REVIEW ARTICLE 2012

dideteksi, makna klinis dari beberapa variasi struktur belum diketahui. Beberapa penyakit merupakan penyakit genetik secara heterogen, dengan beberapa kasus disebabkan oleh variasi jumlah duplikasi dan lainnya disebabkan oleh faktor-faktor yang berbeda. Meskipun metode berdasarkan susunan DNA kemungkinan akan sering digunakan dalam diagnosis genetik, pedoman klinik untuk penggunaan teknologi yang sesuai, khususnya dalam diagnosis prenatal, masih diperdebatkan. Pedoman ini direkomendasikan oleh ACOG dan organisasi profesional lainnya yang akan terus mengalami pengembangan. Deteksi anomali fetus melalui pemeriksaan USG memperlihatkan adanya kemungkinan malformasi genetik dasar dalam keluarga. Meskipun demikian, aplikasi pemeriksaan genetik dan genom pada keadaan ini harus dipertimbangkan secara hati-hati oleh karena biaya dan kompleksitas dalam penilaian hasil, khususnya jika tidak terdapat analisis genetik sebelumnya pada anggota keluarga untuk memandu interpretasi penemuan tersebut. fetus heterozigot terhadap pemeriksaan SNP. Embrio euploid memiliki rasio alel 1:1. Rasio 2:1 kemungkinan besar mengindikasikan trisomi 21. Analisis pengkodean mRNA oleh gen berbeda pada kromosom 21 dapat meningkatkan sensitivitas metode ini namun secara luas tidak dilakukan.

Diagnosis Prenatal Noninvasif

Telah diakui sejak lama bahwa sel nukleus fetus dapat mencapai sirkulasi maternal, namun percobaan untuk mengisolasi sel yang jarang ini dari darah maternal (dengan volume khas 1-6 sel/ml dari maternal darah) dan penggunaannya dalam pemeriksaan genetik cukup mengecewakan oleh karena memiliki sensitivitas yang rendah. Sel RNA dan DNA bebas fetus, yang dikeluarkan dari apoptosis sel trofoblas plasenta (dan tidak berasal dari fetus itu sendiri), menjanjikan hasil yang lebih baik dalam pemeriksaan genetik sebagai hasil perkembangan dalam metode susunan DNA dan informatika (tabel 2). Pada tahun 2007, sindrom Down telah dideteksi dengan pemeriksaan kuantitatif sel RNA bebas sel darah maternal untuk PLAC4, sebuah gen trofoblas spesifik yang ditemukan pada sindrom down di daerah kromosom 21 (gambar 2). Rangkaian pengkodean PLAC4 merupakan pemeriksaan SNP yang membolehkan penetapan rasio alel ketika Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 6

REVIEW ARTICLE 2012

DNA bebas yang berasal dari fetus merupakan pilihan material terbaru dalam diagnosis genomik prenatal noninvasif. Pemeriksaan ini mewakili 3-6% DNA bebas dalam sirkulasi plasma maternal, dan dapat dideteksi pada trimester pertama kehamilan, yang jumlahnya meningkat selama pertumbuhan plasenta. Fragmen sel DNA bebas fetus lebih sedikit dibandingkan dengan sel DNA bebas maternal, yang memfasilitasi analisis rangkaian DNA. Meskipun DNA fetus dideteksi pada minggu ke-5 masa gestasi, metode analisis terbaru kurang terpecaya jika dilakukan sebelum minggu ke-7. Sejak kromosom Y dikenali sebagai kelamin laki-laki, adanya atau tidak adanya kromosom ini di dalam darah maternal dapat digunakan dalam penentuan jenis kelamin fetus. Sebuah penelitian berupa review dan meta-analisis terbaru mengenai penentuan jenis kelamin seks dengan penggunaan sel DNA bebas fetus melaporkan hasil yang sangat baik. Namun hasilnya akan kurang sempurna, jika pemeriksaan dilakukan setelah minggu ke-7 masa gestasi. Pemeriksaan dengan sensitivitas dan spesifisitas terbaik untuk penggunaan rangkaian kromosom Y dalam penentuan jenis kelamin dapat dilakukan setelah 20 minggu masa gestasi. Pada masa itu, USG juga dapat digunakan dalam penentuan jenis kelamin fetus. Selain untuk menentukan jenis kelamin, deteksi genomik paternal juga berkontribusi terhadap pemeriksaan sel DNA bebas fetus yang digunakan untuk menentukan status RhD fetus dengan keakuratan tinggi pada kehamilan seorang wanita dengan RhD negatif. Pendekatan ini dapat digunakan untuk mendeteksi transmisi paternal, khususnya kategori penyakit gen tunggal dominan, termasuk penyakit Huntington, akondroplasia, dan distrophi miotonik. Status carrier untuk cystic fibrosis, hemoglobinopati dan defiesinsi hidroksilase21 juga telah ditetapkan. Pada tahun 2008, rangkaian DNA yang mendeteksi dosis kromosom, yang digambarkan dengan underpresentasi atau overpresentasi rangkaian kromosom spesifik, telah digunakan dengan sukses dalam mengidentifikasi trisomi pada kromosom 13, 18 dan 21. Pengukuran berdasarkan rangkaian fragmen DNA proporsi kecil yang didapatkan dari kromosom 21 yang melebihi nilai ambang relatif terhadap rangkaian sampel rekomendasi euploid telah dilaporkan mendapatkan nilai hasil prediksi positif yakni sebesar 96.6% dan nilai prediksi negatif sebesar 100%. Secara teoretis, pendekatan ini, berdasarkan kepada pemeriksaan rantai kecil fragmen sel DNA bebas fetus, yang biasanya kurang dapat mengidentifikasi bagian kompleks aneuploid yang dihasilkan dari ketidakseimbangan translokasi atau duplikasi kromosom parsial. Deteksi sindrom mikrodeletion fetus dari analisis rantai sel DNA bebas fetus pada plasma maternal telah dilaporkan baru-baru ini. Sekarang dan pada konteks ini, pemeriksaan tersebut membutuhkan sebuah teknologi experimental. Oleh karena itu, dilakukan analisis genetik yang lebih luas, termasuk rantai genomik secara keseluruhan (tabel 2).

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 7

REVIEW ARTICLE 2012

Jika pendekatan ini menjadi lebih mudah, hal ini belum jelas apakah pendekatan ini akan digunakan sebagai metode screening atau sebagai pemeriksaan diagnostik. Pemeriksaan ini membutuhkan pembiayaan efektif dengan laporan hasil yang cepat dan cukup mendapatkan efek bermakna dalam pengambilan keputusan. Tabel 3 memberikan gambaran waktu potensial untuk diagnosis genetik cystic fibrosis, yang menggambarkan tantangan inform konsen melewati kondisi kesehatan multiple dan variasi genetika.

Screening Genetik Bayi Baru Lahir

Setiap tahun, sekitar 4 juta bayi baru lahir di Amerika Serikat melakukan screening darah. Beberapa observer mempertimbangkan pemeriksaan ini sebagai sebuah contoh klasik manfaat yang diperoleh dari aplikasi penemuan genetik dalam suatu populasi kesehatan. Sebagian besar negara memiliki sistem pemeriksaan screening bayi baru lahir. Terdapat beberapa diskusi individual mengenai resiko, manfaat, dan biaya, khususnya dengan penyakit tambahan dengan pertimbangan inklusi pada bayi baru lahir dan perluasan pilihan pemeriksaan pada masa prekonsepsi dan prenatal. Secara

biokomia, pemeriksaan screening penilketonuria (PKU) pada bayi baru lahir dimulai pada tahun 1960. Setelah pemeriksaan ini menjadi jelas bahwa pengenalan batasan diet phenilalanin pada seorang anak, dapat meningkatkan kadar PKU anak tersebut. Pada tahun 2006, upaya kolaborasi kelompok advokat, bersama dengan spesialis anak, kesehatan masyarakat, dan kelompok genetik, menghasilkan sebuah kegiatan berupa screening panel yang bertujuan untuk mengidentifikasi 29 kondisi genetik pada screening bayi baru lahir. Kondisi tersebut termasuk hemiglobinopati, endokrinopati, cystic fibrosis, pendengaran berkurang, dan gangguan metabolisme. Sebuah mekanisme dalam pengusulan dan penilaian penyakit lainnya untuk inklusi screening panel telah ditetapkan. Laporan panitia dalam kegiatan tersebut, merekomendasikan tambahan kombinasi imunodefisiensi berat pada screening panel di tahun 2010, kemudian berlanjut berdasarkan pada pertimbangan bukti yang mendukung tambahan kondisi genetik lainnya, seperti atropi muskulus spinal. Meskipun demikian, di Amerika Serikat, pelaksanaan screening panel bervariasi berdasarkan negaranya, menghasilkan pendekatan sedikit demi sedikit dalam

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 8

REVIEW ARTICLE 2012

diagnosis penyakit keturunan pada bayi baru lahir. Pada praktek keseharian, pelaksanaan screening dan follow up pada bayi baru lahir akan membantu pengambilan keputusan mengenai screening lanjutan pada masa prenatal untuk kondisi seperti pada cystic fibrosis, dimana diagnosis dapat ditegakkan setelah kelahiran yang dipertimbangkan sebagai sebuah diagnosis prenatal alternatif yang dapat diterima. Untuk beberapa pasangan, utamanya pasangan dengan resiko genetik yang diketahui, keputusan dalam pelaksanaan pemeriksaan genetik dilakukan setelah diskusi dengan dokter dan konsulen genetiknya. Manfaat reproduksi (contohnya, untuk mendapatkan informasi genetik melalui pemeriksaan ini) belum dimasukkan sebagai bagian dalam screening bayi baru lahir, namun sekarang mengalami peningkatan sebagai bagian dalam diskusi masyarakat. Ketersediaan percobaan klinik yang melibatkan peningkatan kesehatan potensial untuk anak dengan kondisi yang jarang juga telah diperbicangkan dalam identifikasi awal kondisi genetik selama screening bayi baru lahir. Meskipun demikian, tidak tersedia mengenai manfaat pengobatan untuk beberapa keadaan. mendeteksi ragam klinik signifikan yang tidak pasti. Perkembangan dalam ilmu genetika telah meningkatkan potensi identifikasi pertumbuhan kondisi genetik pada stadium presimptomatik dan telah meningkatkan masalah etika, legalitas dan sosial. Sebuah perkembangan utama mengenai kondisi genetik dewasa pada awal kehidupan, meningkatkan masalah praktisi mengenai bagaimana cara terbaik dalam menyimpan dan mendapatkan kembali informasi ini di kemudian hari. Diagnosis presimptomatik pada kondisi dengan onset di kemudian hari seperti sindrom kanker familial atau penyakit Huntington yang kemungkinan terjadi pada masa preimplantasi, prenatal, atau setelah melahirkan. Catatan kesehatan elektronik dan catatan pertalian keluarga sedang dalam perbincangan sebagai alat untuk meningkatkan koordinasi kesehatan dan perawatan seumur hidup, seperti pada kasus kontroversi dalam Perhimpunan Atletik Nasional yang merekomendasikan pelaksanaan screening pada seorang atlet dengan carrier mutasi sel sabit. Sebagian besar atlet di Amerika Serikat melakukan screening bayi baru lahir, namun catatan tersebut belum termasuk catatan kesehatan pada masa anak-anak dan dewasa.

Diagnosis Genetik Bayi Baru Lahir

Pedoman dari komunitas profesional telah merekomendasikan susunan perbandingan hibridisasi genom yang digunakan untuk mendeteksi ketidakseimbangan genom multiple secara cepat pada pasien yang dinilai mengalami keterlambatan perkembangan dan disabilitas intelektual, anomali kongenital, atau tanda-tanda dismorfik, kecuali diagnosis fenotipik yang jelas yang disederhanakan dengan menggunakan kariotyping rutin (contohnya: sindrom down). Meskipun demikian, secara umum beberapa pemeriksaan memiliki harga yang lebih mahal dibandingkan dengan metode lainnya dan kemungkinan dapat

Analisis Langsung Ke Konsumen

Peningkatan kecepatan dan keauratan pemeriksaan DNA dan penggunaan bahan yang mudah diperoleh untuk analisis (sel deskuamasi pada saliva) telah dapat dikelompokkan secara komersial berdasarkan pemeriksaan genetik. Beberapa perkembangan telah menelurkan proliferasi tawaran pemeriksaan genetik berdasarkan internet, beberapa dari pemeriksaan tersebut berdasarkan kepada penelitian yang berhubungan dengan genomik untuk ciri pembawaan kompleks. Pemeriksaan genetik untuk beberapa ratus perbedaan ciri pembawaan telah diperlihatkan secara

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 9

REVIEW ARTICLE 2012

khusus. Penyajian pemeriksaan ini telah melebihi perkembangan kebijakan publik dengan pengaturan keliru, sebagai bagian keperluan klinis untuk informasi evaluasi genomik personal yang masih diperdebatkan. Beberapa perusahaan mengindikasikan bahwa mereka memerlukan informasi disposisi genetik dan meminimalkan implikasi langsungnya pada pengobatan medis. Perusahaan lainnya memperkerjakan konsulen genetik yang mengindikasikan bahwa mereka menyediakan informasi mengenai status carrier dan status genetik lainnya. Paling tidak dua perusahaan baru menargetkan pemeriksaan prekonsepsi untuk pasangan yang ingin mengetahui tentang kondisi resesif potensial. Laporan seorang ahli pada badan POM merekomendasikan bahwa pemeriksaan genetik langsung ke konsumen menjadi subjek dalam supervisi medis, termasuk interpretasi hasil dan pemesanan pemeriksaan oleh dokter dibandingkan dengan yang diberikan oleh konsumen. ACMG dan ACOG memiliki perspektif yang sama dan kongruen bahwa secara umum pemeriksaan langsung ke konsumen kurang bermakna sampai pemecahan beberapa masalah, berupa: terbatasnya ilmu pengetahuan mengenai pemeriksaan genetik oleh pasien dan dokter, susahnya interpretasi hasil pemeriksaan, kurangnya penelitian, serta masalah privasi dan kepercayaan diri. Peningkatan pendidikan dokter dan alat-alat perawatan yang sebanding dengan peningkatan kemampuan konsulen genetik dan spesialis genetik medis termasuk dalam pengobatan fetus dan maternal, akan dibutuhkan. dalam perawatan kesehatan dan perkembangan translasi genomik dalam meningkatkan kesehatan. Meskipun biaya rantai genetik secara umum mengalami penurunan, perbedaan kesehatan kemungkinan mengalami eksaserbasi melalui akses tidak seimbang dalam perawatan prekonsepsi dan prenatal dan pelaksanaannya bervariasi untuk membantu teknologi reproduktif dan spesialis genetik serta dalam pemeriksaan diantara populasi yang berbeda. Masalah mengenai penetapan hak paten dalam penggunaan rantai gen, baru-baru ini telah direview dalam pengadilan, kemungkinan memiliki efek pada biaya dan pelaksanaan. Selain itu, hal ini masih belum jelas siapa yang akan membiayai pengembangan bukti dalam screening, diagnosis, dan penanganan untuk pertumbuhan individual namun secara kolektif sering ditemukan dalam kondisi genetik. Pemeriksaan genetik dapat menghasilkan efek mayor dalam pemilihan pasangan pernikahan, apakah bisa memiliki anak dan apakah dapat melanjutkan kehamilan. Praktek infertilisasi global dengan ragam regulasi yang membuat kemungkinan pilihan gamet, embrio, sperma, serta uterus dan pemeriksaan derajat genetik selama proses berlangsung. Tantangan teknologi untuk mendapatkan jaringan yang cukup dalam pemeriksaan pre-embrio untuk rantai penuh sedang dalam penambahan, sebaik dengan analisis integrasi lengkap pada genom manusia pada konteks klinik. Perkembangan cepat dalam genomik dan genetik akan merubah pemeriksaan dan screening genetik contohnya; pemeriksaan genom personal pada dasar genom scan SNP akan menjadi ketinggalan jaman pada seluruh genom atau pada semua tantai eksome yang dilakukan oleh konsumer dan dokternya. Pendekatan rantai ini menawarkan pemeriksaan simultan untuk beberapa penyakit monogen, sebanyak jumlah mutasi yang tidak diketahui efeknya. Lebih lanjut, terdapat tantangan utama dalam interpretasi klinik signifikan dari sejumlah besar data yang diperoleh dari seluruh genom atau rantai seluruheksom.

Genomik Serta Kesehatan Maternal dan Anak

Kesehatan prekonsepsi diketahui meningkat sebagai komponen kritis dalam peningkatan kelahiran dan mengurangi perbedaan kesehatan. Variasi genetik dan pilihan individual memberikan tantangan secara terus-menerus untuk alokasi sumber dana

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 10

REVIEW ARTICLE 2012 Kesimpulan

Semua teknologi baru merupakan pemeriksaan potensial yang dapat digunakan pada perawatan prekonsepsi, prenatal dan bayi baru lahir, namun apakah dan bagaimana mereka akan digunakan masih dalam perdebatan. Meskipun demikian, kami telah bisa memeriksa genom manusia dengan ketelitian yang baik, genotipe kemungkinan tidak dapat memprediksi fenotipe. Perkembangan dan implementasi pedoman menggunakan pertanyaan input dari konsumen dan advokat, konflik karena kepentingan, analisis biaya efektif. Pengukuran perkembangan hasil untuk evaluasi pelayanan genetik klinik mulai timbul. Klinisi menetapkan untuk mengikuti perkembangan dan rekomendasi nasional. Setiap klinisi merupakan pendidik pasien yang penting dan sebuah kunci dalam keanggotaan jaringan untuk pelayanan spesialisasi dalam menjembatani celah antara dunia pengobatan personal dan pengobatan berbasis bukti.

Referensi
1. American College of Obstetricians and

Gynecologists Committee on Genetics. Committee opinion no. 478: family history as a risk assessment tool. Obstet Gynecol 2011;117:747-50. 2. Genetic services policy project final report. Seattle: Washington State Department of Health, 2008 http://depts.washingtonedu/genpol/docs/F inalReport.pdf) . 3. Sharp RR, Goldlust ME, Eng C. Addressing gaps in physician education using personal genomic testing. Genet Med 2011;13:750-1. 4. de Jong A, Dondorp WJ, Frints SGM, de Die-Smulders CEM, de Wert GMWR. Advances in prenatal screening: the ethical dimension. Nat Rev genet 2011;12:657-63. 5. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genetics. ACOG practice bulletin no. 77:screening for fetal chromosomal abnormalities. Obstet Gynecol 2007;109:217-27. 6. Idem. ACOG practice bulletin no. 486: update on carrier screening for cystic fibrosis. Obstet Gynecol 2011;117:102831. 7. Idem. ACOG committee opinion no.338: screening for fragile X syndrome. Obstet Gynecol 2006;107:1483-5. 8. Idem. ACOG practice bulletin no. 78: hemoglobinopathies in pregnancy. Obstet Gynecol 2007;109:229-37. 9. Idem. ACOG committee opinion no.442: preconception and prenatal carrier screening for genetic diseases in individuals of Eastern European Jewish descent. Obstet Gynecol 2009;114:950-3. 10. Idem. ACOG committee opinion no.432: spinal muscular atrophy. Obstet Gynecol 2009;113:1194-6. 11. Driscoll DA, Gross SJ. Screening for fetal aneuploidy and neural tube defects. Genet Med 2009;11:818-21. 12. Grody WW, Cutting GR, Klinger KW, Richards CS, Watson MS, Desnick RJ. Laboratory standards and guidelines for population-based cystic fibrosis carrier screening. Genet Med 2001;3:149-54. 13. Watson MS, Cutting GR, Desnick RJ, et al. Cystic fibrosis population carrier screening: 2004 revision of American College of Medical Genetics mutation

panel. Genet Med 2004;6:387-91. [Errata, Genet Med 2004;6:548, 2005;7:286.] 14. Sherman S, Pletcher BA, Driscoll DA. Fragile X syndrome: diagnostic and carrier testing. Genet Med 2005;7:584-7. 15. Gross SJ, Pletcher BA, Monaghan KG. Carrier screening in individuals of Ashkenazi Jewish descent. Genet Med 2008;10: 54-6. 16. Prior TW. Carrier screening for spinal muscular atrophy. Genet Med 2008;10: 840-2. 17. Bell CJ, Dinwiddie DL, Miller NA, et al. Carrier testing for severe childhood recessive diseases by next-generation sequencing. Sci Transl Med 2011;3:65ra4. 18. Kaback MM, Desnick RJ. Hexosaminidase A deficiency. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, eds. GeneReviews. Seattle: University of Washington, 19931999 (updated Aug. 11, 2011) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NB K1218) . 19. Anderson RA, Pickering S. The current status of preimplantation genetic screening: British Fertility Society policy and practice guidelines. Hum Fertil (Camb) 2008;11:71-5. 20. Munn S, Howles CM, Wells D. The role of preimplantation genetic diagnosis in diagnosing embryo aneuploidy. Curr Opin Obstet Gynecol 2009;21:442-9. 21. Cooper AR, Jungheim ES. Preimplantation genetic testing: indications and controversies. Clin Lab Med 2010;30:519-31. 22. Mastenbroek S, Twisk M, van der Veen F, Repping S. Preimplantation genetic screening: a systematic review and metaanalysis of RCTs. Hum Reprod Update 2011;17:454-66. 23. Treff NR, Levy B, Su J, Northrop LE, Tao X, Scott RT Jr. SNP microarray-based 24 chromosome aneuploidy screening is significantly more consistent than FISH. Mol Hum Reprod 2010;16:583-9. 24. Spits C, Sermon K. PGD for monogenic disorders: aspects of molecular biology. Prenat Diagn 2009;29:50-6. 25. Alfarawati S, Fragouli E, Colls P, Wells D. First births after preimplantation genetic diagnosis of structural chromosome abnormalities using

comparative genomic hybridization and microarray analysis. Hum Reprod 2011;26:1560-74. 26. Bredenoord A, Dondorp W, Pennings G, de Die-Smulders C, Smeets B, de Wert G. Preimplantation genetic diagnosis for mitochondrial DNA disorders: ethical guidance for clinical practice. Eur J Hum Genet 2009;17:1550-9. 27. Kuliev A, Rechitsky S. Polar body based preimplantation genetic diagnosis for Mendelian disorders. Mol Hum Reprod 2011 February 14 (Epub ahead of print). 28. Geraedts JP, De Wert GM. Preimplantation genetic diagnosis. Clin Genet 2009; 76:315-25. 29. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive Technology. Revised guidelines for human embryology and andrology laboratories. Fertil Steril 2008; 90:Suppl:S45-S59. 30. Harton G, Braude P, Lashwood A, et al. ESHRE PGD Consortium best practice guidelines for organization of a PGD centre for GD/ preimplantation genetic screening. Hum Reprod 2011;26:14-24. 31. Cooper GM, Coe BP, Girirajan S, et al.A copy number variation morbidity map of developmental delay. Nat Genet 2011;43:838-46. 32. Committee on Genetics, American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG committee opinion no. 446: array comparative genomic hybridization in prenatal diagnosis. Obstet Gynecol 2009;114:1161-3. 33. Go AT, van Vugt JM, Oudejans CB. Noninvasive aneuploidy detection using free fetal DNA and RNA in maternal plasma: recent progress and future possibilities. Hum Reprod Update 2011;17:372-82. 34. Ehrich M, Deciu C, Zwiefelhofer T, et al. Noninvasive detection of fetal trisomy 21 by sequencing of DNA in maternal blood: a study in a clinical setting. Am J Obstet Gynecol 2011;204(3):205.e1-205.e11. 35. Tsui NB, Akolekar R, Chiu RW, et al. Synergy of PLAC4 RNA concentration and measurement of the RNA single nucleotide polymorphism for the noninvasive prenatal detection of trisomy 21. Clin Chem 2010;56:73-81.

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 11

REVIEW ARTICLE 2012

36. Kido S, Sakuragi N, Bronner MP, et al. 46. Lipstein EA, Vorona S, Browning MF, et 55. Foster MW, Mulvihill JJ, Sharp RR.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

44.

D21S418E identifies a cAMP-regulated gene located on chromosome 21q22.3 that is expressed in placental syncytiotrophoblast and choriocarcinoma cells. Genomics 1993;17:256-9. Devaney SA, Palomaki GE, Scott JA, Bianchi DW. Noninvasive fetal sex determination using cell-free fetal DNA: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011;306:627-36. Wright CF, Burton H. The use of cellfree fetal nucleic acids in maternal blood for non-invasive prenatal diagnosis. Hum Reprod Update 2009;15:139-51. Lazaros L, Hatzi E, Bouba I, Paraskevaidis E, Georgiou I. Noninvasive prenatal detection of paternal origin Hb Lepore in a male fetus at the 7th week of gestation. Fetal Diagn Ther 2006;21:506-9. Fan HC, Blumenfeld YJ, Chitkara U, Hudgins L, Quake SR. Noninvasive diagnosis of fetal aneuploidy by shotgun sequencing DNA from maternal blood. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:16266-71. Chiu RWK, Akolekar R, Zheng YWL, et al. Non-invasive prenatal assessment of trisomy 21 by multiplexed maternal plasma DNA sequencing: large scale validity study. BMJ 2011;342:c7401. Peters D, Chu T, Yatsenko SA, et al. Noninvasive prenatal diagnosis of a fetal microdeletion syndrome. N Engl J Med 2011;365:1847-8. 43. Levy PA. An overview of newborn screening. J Dev Behav Pediatr 2010;31:622-31. Watson MS, Mann MY, Lloyd-Puryear MA, Rinaldo P, Howell RR. Newborn screening: toward a uniform panel and system: executive summary. Genet Med 2006;8:Suppl 1:1S-252S. 45. Green NS, Rinaldo P, Brower A, et al. Committee report: advancing the current recommended panel of conditions for newborn screening. Genet Med 2007;9: 792-6.

al. Systematic evidence review of newborn screening and treatment of severe combined imunodeficiency. Pediatrics2010;125(5):e1226-e1135. 47. Recommended uniform screening panel of the Secretarys advisory committee on heritable disorders in newborns and children. Washington, DC: Department of Health and Human Services, Health Resources and Services Administration, Maternal and Child Health Bureau, 2011 (http://www.hrsa.gov/advisorycommittee s/mchbadvisory/heritabledisorders/recom mendedpanel/index.html) . 48. Bombard Y, Miller FA, Hayeems RZ, Avard D, Knoppers BM. Reconsidering reproductive benefit through newborn screening: a systematic review of guidelines on preconception, prenatal and newborn screening. Eur J Hum Genet 2010;18: 751-60. 49. Manning M, Hudgins L. Array-based technology and recommendations for utilization in medical genetics practice for detection of chromosomal abnormalities. Genet Med 2010;12:742-5. 50. Hudson KL. Genomics, health care, and society. N Engl J Med 2011;365:103341. 51. Anderson SA, Doperak J, Chimes GP.Recommendations for routine sickle cell trait screening for NCAA Division I athletes. PMR 2011;3:168-74. 52. Jostins L, Barrett JC. Genetic risk prediction in complex disease. Hum Mol Genet 2011;20:R182-R188. 53. Borry P, Henneman L, Lakeman P, ten Kate LP, Cornel MC, Howard HC. Preconceptional genetic carrier testing and the commercial offer directly-toconsumers. Hum Reprod 2011;26:972-7. 54. Vashlishan Murray AB, Carson MJ, Morris CA, Beckwith J. Illusions of scientific legitimacy: misrepresented science in the direct-to-consumer genetictesting marketplace. Trends Genet 2010;26:459-61.

57.

58.

59.

60.

61.

62.

Evaluating the utility of personal genomic information. Genet Med 2009;11:570-4. 56. Summary from the Molecular and Clinical Genetics Panel meeting March 89, 2011. Washington, DC: Department of Health & Human Services. (http://www.fda.gov/downloads/Advisory Committees/CommitteesMeetingMaterial s/MedicalDevices/MedicalDevicesAdviso ry Committee/MolecularandClinical GneticsPanel/UCM246907.pdf). American College of Medical Genetics Board of Directors. ACMG statement ondirect-to-consumer genetic testing. Genet Med 2004;6:60. Committee on Genetics, American College of Obstetricians and Gynecologists, Committee on Ethics, American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG committee opinion no. 409:direct-to-consumer marketing of genetic testing. Obstet Gynecol 2008;111:1493-4. Family history, prenatal care, and womens health: development of a family history and genetic screening tool and educational materials for health professionals and the public. Lutherville, MD: National Coalition for Health Professional Education in Genetics, 2010 (http://www.nchpeg.org/ index.php?option=com_docman&task=d oc_download&grid=59&Itemid=135). Feero WG, Green ED. Genomics education for health care professionals in the 21st century. JAMA 2011;306:98990. Broussard DL, Sappenfield WB, Fussman C, Kroelinger CD, Grigorescu V. Core state preconception health indicators: a voluntary, multi-state selection process. Matern Child Health J 2011;15:158-68. Ashley EA, Butte AJ, Wheeler MT, et al. Clinical assessment incorporating a personal genome. Lancet 2010;375:152535.

Copyright 2012 Massachusetts Medical Society.

LETS EXPLORE OUR MEDICAL WORLD WITH EXPERIANZA DOCTOR

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 12