BAB I PENDAHULUAN

Nefropati diabetik merupakan komplikasi mikrovaskuler utama dari diabetes mellitus (DM) baik pada tipe 1 maupun tipe 2 yang dapat berakhir sebagai gagal ginjal.1 Nefropati diabetik didefinisikan sebagai proteinuria (albuminuria) yang menetap (>300 mg/24 jam) secara klinis pada minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3 sampai 6 bulan. Hal ini berhubungan dengan peningkatan tekanan darah dan penurunan LFG (Laju Filtrasi Glomerulus).2,3 Diperkirakan satu pertiga pasien dengan DM tipe 1 dan satu perenam pasien dengan DM tipe 2 akan berkembang menjadi nefropati diabetik.1 Ketika nefropati diabetik telah terjadi, interval menuju end stage renal disease (ESRD) bervariasi dari 4 tahun hingga lebih dari 10 tahun dan terjadi kemiripan antara DM tipe 1 dan tipe 2. Meskipun DM tipe 2 merupakan penyebab ESRD yang umum terjadi, orang dengan penyakit ginjal dan DM tipe 2 tidak mencapai ESRD karena mortalitas kardiovaskular meningkat dua sampai empat kali lipat karena adanya mikroalbuminuria atau nefropati.2,4 Faktor-faktor risiko yang dapat dimodifikasi pada pasien nefropati diabetik adalah kontrol gula darah, tekanan darah, dislipidemia dan merokok. Sedangkan faktor-faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi yaitu jenis kelamin, lamanya menderita diabetes, genetik keluarga dan faktor etnis. Penelitian di Inggris membuktikan bahwa pada orang Asia jumlah penderita nefropati diabetik lebih tinggi dibandingkan dengan orang barat. Hal ini disebabkan karena penderita DM tipe 2 orang Asia terjadi pada umur yang relatif lebih muda sehingga berkesempatan mengalami nefropati diabetik lebih besar. Di Thailand prevalensi nefropati diabetik dilaporkan sebesar 29,4%, di Filipina sebesar 20,8%, sedang di Hongkong 13,1%. Di Indonesia terdapat angka yang bervariasi dari 2,0% sampai 39,3%.4-7

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi Nefropati diabetik adalah sindrom klinis pada pasien DM yang ditandai dengan albuminuria menetap (>300 mg/24 jam) pada minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3 sampai 6 bulan yang berhubungan dengan peningkatan tekanan darah dan penurunan LFG (Laju Filtrasi Glomerulus).2-3 Mikroalbuminuria didefinisikan sebagai ekskresi albumin lebih dari 30 mg/hari dan dianggap sebagai indikator penting timbulnya nefropati diabetik.2

B. Epidemiologi Insidens kumulatif mikroalbuminuria pada pasien DM tipe 1 adalah 12.6% berdasarkan European Diabetes (EURODIAB) Prospective

Complications Study Group selama lebih dari 7,3 tahun dan hampir 33% pada follow-up selama 18 tahun pada penelitian di Denmark. Pada pasien dengan DM tipe 2, insidens mikroalbuminuria adalah 2% per tahun dan prevalensi selama 10 tahun setelah diagnosis adalah 25% di United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Proteinuria terjadi pada 15-40% dari pasien dengan DM tipe 1 dengan puncak insidens sekitar 15-20 tahun dari pasien diabetes. Pada pasien dengan DM tipe 2, prevalensi sangat berubah-ubah, berkisar antara 5 sampai 20%.2,4,6 Nefropati diabetik lebih umum di antara orang Afrika-Amerika, Asia, dan Amerika asli daripada orang Kaukasia. Di antara pasien yang memulai renal replacement therapy pada tahun 2001-2011, insidens nefropati diabetik dua kali lipat dari tahun 1991-2001. Rata-rata peningkatan menjadi semakin menurun, mungkin karena pemakaian pada praktek klinis bermacam-macam langkah yang berperan pada diagnosis awal dan pencegahan nefropati diabetik, yang dengan cara demikian menurunkan perkembangan penyakit
2

ginjal yang terjadi. Bagaimanapun, pelaksanaan langkah-langkah ini jauh di bawah tujuan yang diharapkan.4 Penelitian di Inggris membuktikan bahwa pada orang Asia jumlah penderita nefropati diabetik lebih tinggi dibandingkan dengan orang Barat. Hal ini disebabkan karena penderita DM tipe 2 orang Asia terjadi pada umur yang relatif lebih muda sehingga berkesempatan mengalami nefropati diabetik lebih besar. Di Thailand prevalensi nefropati diabetik dilaporkan sebesar 29,4%, di Filipina sebesar 20,8%, sedang di Hongkong 13,1%. Di Indonesia terdapat angka yang bervariasi dari 2,0% sampai 39,3%.4-7

C. Faktor Risiko Tidak semua pasien DM tipe 1 dan tipe 2 berakhir dengan nefropati diabetik. Dari studi perjalanan penyakit alamiah ditemukan beberapa faktor risiko antara lain :. 2,4,5,8 1. Hipertensi Hipertensi dapat menjadi penyebab dan akibat dari nefropati diabetik. Dalam glomerulus, efek awal dari hipertensi sistemik adalah dilatasi arteriola afferentia, yang berkontribusi kepada hipertensi intraglomerular, hiperfiltrasi, dan gangguan hemodinamik. Respon ginjal terhadap sistem renin-angiotensin menjadi abnormal pada ginjal diabetes. Hipertensi diperkirakan menjadi penyebab penurunan cepat kerusakan ginjal. 2. Kepekaan (susceptibility) genetic a. HLA (human leukosit antigen) Beberapa penelitian menemukan hubungan faktor genetika tipe antigen HLA dengan kejadian nefropati diabetik. Kelompok penderita diabetes dengan nefropati lebih sering mempunyai Ag tipe HLA-B9.9-11 b. Glukose trasporter (GLUT) Setiap penderita DM yang mempunyai GLUT 1-5 mempunyai potensi untuk mendapat nefropati diabetik.12

3. Merokok Beberapa bukti menunjukkan bahwa merokok meningkatkan risiko dan perkembangan nefropati diabetik. Peningkatan tekanan darah pada pasien diabetes mellitus, 61% nya terjadi pada perokok. Hasil analisis sejumlah faktor risiko menunjukkan risiko terjadinya nefropati meningkat sebanyak 1,6 kali lipat pada kalangan perokok.12 4. Dislipidemia (hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia) 5. Asupan protein berlebihan.

D. Patogenesis Patogenesis terjadinya kelainan ginjal pada diabetes tidak dapat diterangkan dengan pasti. Gangguan awal pada jaringan ginjal sebagai dasar terjadinya nefropati adalah terjadinya proses hiperfiltrasi-hiperperfusi membran basal glomeruli. Berbagai teori tentang patogenesis nefropati diabetik adalah peningkatan produk glikosilasi dengan proses non enzimatik yang disebut AGEs (Advanced Glicosylation End Products), peningkatan reaksi jalur poliol (polyol pathway), dan protein kinase-C. Peningkatan glukosa yang menahun (glukotoksisitas) pada penderita yang mempunyai predisposisi genetik merupakan faktor-faktor utama ditambah faktor lainnya dapat menimbulkan nefropati. Glukotoksisitas terhadap basal membran dapat melalui jalur poliol, AGE ( Advence Glycation End Product), aktivasi protein Kinase-C, jalur Hexoaminase: 1

Gambar 1. Mekanisme jalur poliol Aldose reduktase adalah enzim utama pada jalur polyol, yang merupakan sitosolik monomerik oxidoreduktase yang mengkatalisa NADPH-dependent reduction dari senyawa karbon, termasuk glukosa. Aldose reduktase mereduksi aldehid yang dihasilkan oleh ROS (Reactive Oxygen Species) menjadi inaktif alkohol serta mengubah glukosa menjadi sorbitol dengan menggunakan NADPH sebagai kofaktor. Pada sel, aktivitas aldose reduktase cukup untuk mengurangi glutathione (GSH) yang merupakan tambahan stress oksidatif. Sorbitol dehydrogenase berfungsi untuk mengoksidasi sorbitol menjadi fruktosa menggunakan NAD sebagai kofaktor.

Gambar 2. Mekanisme Jalur AGEs Mekanisme melalui produksi intracelular prekursor AGE (Advanced Glycation End-Product) menyebabkan kerusakan pembuluh darah. Perubahan ikatan kovalen protein intraseluler oleh prekursor dicarbonyl AGE akan menyebabkan perubahan pada fungsi selular. Sedangkan adanya perubahan pada matriks protein ekstraseluler mengakibatkan interaksi abnormal dengan matriks protein yang lain dan dengan integrin. Perubahan plasma protein oleh prekursor AGE membentuk rantai yang akan berikatan dengan reseptor AGE,
5

kemudian menginduksi perubahan pada ekspresi gen pada sel endotel, sel mesangial, dan makrofag.

Gambar 3. Jalur Protein Kinase-C 13 Hiperglikemia intraselular (hiperglisolia) akan menyebabkan

meningkatnya diasilgliserol (DAG) intraselular, dan kemudian selanjutnya peningkatan protein Kinase C, terutama PKC Beta. Perubahan tersebut kemudian akan berpengaruh pada sel endotel, menyebabkan terjadinya perubahan vasoreaktivasi melalui keadaan meningkatnya endotelin 1 dan menurunnya e-NOS. Peningkatan PKC akan menyebabkan proliferasi sel otot polos dan juga menyebabkan terbentuknya sitokin serta berbagai faktor pertumbuhan seperti TGF Beta dan VEGF. TGF-beta menyebabkan peregangan mesangial dan fibrosis melalui stimulasi kolagen dan fibronectin. Protein kinase C juga akan berpengaruh menurunkan aktivasi fibrinolisis. Semua keadaan tersebut akan menyebabkan perubahan- perubahan yang akan mengarah kepada proses angiopati diabetik. Selanjutnya perubahan terjadi pada membran basalis glomerulus dengan proliferasi dari sel-sel mesangium. Keadaan ini akan menyebabkan glomerulosklerosis dan berkurangnya aliran darah, sehingga terjadi perubahan-perubahan pada permeabilitas membran basalis glomerulus yang ditandai dengan timbulnya albuminuria.1

Gambar 4. Jalur Hexoamine 13 Glycolytic intermediate fructose-6-phosphate (Fruc-6-P) dirubah menjadi glucosamine-6-phosphate oleh enzim glutamin: fructose-6-phosphate

amidotransferase (GFAT). Glikosilasi intraseluler oleh N-acethylglucosamine (GIcNAC) menjadi serin dan theorenin yang dikalisasi oleh enzim O-GicNAc transferase (OGT). Peningkatan donasi GicNAC pada residu serin dan threonine dari faktor transkripsi seperti Sp1, yang biasanya terjadi pada tempat fosforilasi akan menyebabkan peningkatan produksi fakor seperti PAI-1 dan TGF-1, AZA, azaserine; AS-GFAT, antisense GFAT. Teraktivasinya Hexosamine pathways dapat menyebabkan peningkatan reaksi inflamasi dan koagulasi, aktivitas gen serta meningkatkan resistensi insulin dan aktivitas PKC. Hiperfiltrasi dianggap sebagai awal dari mekanisme patogenik dalam laju kerusakan ginjal, dimana saat jumlah nefron mengalami pengurangan progresif, glomerulus akan melakukan kompensasi dengan meningkatkan filtrasi nefron yang masih sehat dan pada akhirnya nefron yang sehat menjadi sklerosis. Akibat kelainan rennin-angiotensin system, Angiotensin II (ATII) meningkat pada nefropati diabetik, sehingga menyebabkan konstriksi arteriola efferentia di glomerulus, menyebabkan peningkatan tekanan kapiler glomerulus dan hipertensi, serta menstimulasi fibrosis dan inflamasi pada glomerulus. 1

E. Histopatologi Diabetes menyebabkan perubahan yang unik pada struktur ginjal. Glomerulosklerosis klasik dicirikan sebagai penebalan membrana basalis, sklerosis mesangial yang difus, hialinosis, mikroaneurisma, dan

arteriosklerosis hialin. Perubahan tubular dan interstitial juga terjadi. Daerah ekspansi mesangial yang ekstrim dinamakan nodul Kimmelstiel-Wilson atau ekspansi mesangial nodular yang diobservasi pada 40-50% pasien yang terdapat proteinuria. Pasien DM tipe 2 dengan mikroalbuminuria dan makroalbuminuria memiliki lebih banyak struktur heterogenitas daripada pasien dengan DM tipe 1.4 Secara histologis, gambaran utama yang tampak adalah penebalan membrana basalis, ekspansi mesangium yang kemudian menimbulkan glomerulosklerosis noduler atau difus, hialinosis arteriolar aferen dan eferen, serta fibrosis tubulo-interstisial.4,8

Gambar 5. Glomerulosklerosis difus. Ditandai dengan penebalan difus pada membran basal glomerulus kapiler dan meningkatnya jumlah matriks mesangial dengan proliferasi sel mesangial ringan (pembesaran mesangial).

Gambar 6. glomerulosklerosis noduler. Seperti bentuk difus, tetapi dengan akumulasi lebih mencolok dari matriks mesangial, memproduksi nodul mesangial terletak di pinggiran glomerulus yang terkena. Nodul mengandung lipid dan fibrin. Parenkim ginjal biasanya menjadi iskemia sehingga menyebabkan atrofi tubulus, fibrosis interstisial dan penurunan ukuran ginjal dan fungsi. Peningkatan tekanan intra kapiler glomerulus menyebabkan kerusakan glomerulus sehingga terjadi glomerulosklerosis. Namun, ketika terjadi glomerulosklerosis arteriol afferen vasodilatasi dan kerusakan ini menginduksi vasokonstriksi pembuluh darah arteri sistemik sehingga terjadi peningkatan tekanan darah sistemik. Hal ini terjadi karena arteriol afferen yang secara patobiologi hipokontraktil memiliki sedikit autoregulasi. Sehingga

peningkatan tekanan intraglomerulus menyebabkan peningkatan tekanan darah sistemik dan variasi ini menghasilkan gangguan hemodinamik. Peningkatan tekanan intraglomerulus juga menyebabkan stress mekanik. Stress mekanik menyebabkan stress fiber kemudian menyebabkan perlekatan matriks ekstraseluler hingga menimbulkan endapan matriks ekstraseluler. Endapan matriks ekstraseluler ini menstimulasi ekspresi growth factor. Growth factor berperan penting dalam perubahan glomerulus menjadi sklerosis karena mediator ini menginduksi pemecahan sementara aktin sitoskeleton dalam sel mesangial, produksi yang tinggi dari fibronectin, kolagen tipe I and IV, hipertropisel mesangial. Angiotensin II adalah growth factor tambahan yang menstimulasi sel ginjal untuk memproduksi TGF 1 yaitu dengan cara, meningkatkan akumulasi ECM (Extra Cellular Matrix) sel
9

mesangial yang secara primer menstimulasi ekspresi TGF 1. TGF 1 bersamaan dengan stress mekanik menginduksi Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) dan Connective Tissue Growth Factor (CTGF).

F. Gambaran Klinis Diagnosis nefropati diabetik dimulai dari dikenalinya albuminuria pada penderita DM baik tipe I maupun tipe II. Bila jumlah protein atau albumin di dalam urin masih sangat rendah, sehingga sulit untuk dideteksi dengan metode pemeriksaan urin yang biasa, akan tetapi sudah >30 mg/24 jam ataupun >20mg/menit disebut juga sebagai mikroalbuminuria. Hal ini sudah dianggap sebagai nefropati insipien. Derajat albuminuria atau proteinuria ini dapat juga ditentukan dengan rationya terhadap kreatinin dalam urin yang diambil sewaktu, disebut sebagai albumin atau kreatinin ratio (ACR). Tingginya ekskresi albumin atau protein dalam urine selanjutnya akan menjadi petunjuk tingkatan kerusakan ginjal seperti terlihat dalam tabel di bawah ini: Tabel 1. Tingkat Kerusakan Ginjal 8

1. Stadium I (Hyperfiltration-Hypertropy Stage) Secara klinik pada tahap ini akan dijumpai: a. Hiperfiltrasi: meningkatnya laju filtrasi glomerulus mencapai 20-50% diatas normal menurut usia. b. Hipertrofi ginjal, yang dapat dilihat melaui foto rontgen. c. Glukosuria disertai poliuria. d. Mikroalbuminuria lebih dari 20 dan kurang dari 200 g/menit.

10

2. Stadium II (Silent Stage) Ditandai dengan: a. Mikroalbuminuria normal atau mendekati normal (<20 g/menit). a. Sebagian penderita menunjukan penurunan laju filtrasi glomerulus ke normal. b. Awal kerusakan struktur ginjal. 3. Stadium III (Incipient Nephropathy Stage) Stadium ini ditandai dengan: a. Awalnya dijumpai hiperfiltrasi yang menetap yang selanjutnya mulai menurun b. Mikroalbuminuria 20 sampai 200 g/menit yang setara dengan eksresi protein 30-300 mg/24 jam. c. Awal Hipertensi. 4. Stadium IV (Overt Nephropathy Stage) Stadium ini ditandai dengan: a. Proteinuria menetap (>0,5 gr/24 jam). b. Hipertensi. c. Penurunan laju filtrasi glomerulus. 5. Stadium V (End Stage Renal Failure) a. Pada stadium ini laju filtrasi glomerulus sudah mendekati nol dan dijumpai fibrosis ginjal. b. Rata-rata dibutuhkan waktu 15-17 tahun untuk sampai pada stadium IV dan 5-7 tahun kemudian akan sampai stadium V. Ada perbedaan gambaran klinik dan patofisiologi nefropati diabetikum antara diabetes mellitus tipe 1 (IDDM) dan tipe 2 (NIDDM).

Mikroalbuminuria sering dijumpai pada NIDDM saat diagnosis ditegakkan dan keadaan ini seringkali reversibel dengan perbaikan status metaboliknya. Adanya mikroalbuminuria pada diabetes mellitus tipe 2 merupakan prognosis yang buruk.10,14

11

G. Diagnosis Berdasarkan visibilitas, diagnosis, manifestasi klinik, dan prognosis maka telah dibuat kriteria diagnosis klasifikasi Nefropati Diabetikum tahun 1983 yang praktis dan sederhana. Diagnosis nefropati diabetik dapat dibuat apabila dipenuhi persyaratan seperti di bawah ini: 4,8 1. Diabetes mellitus 2. Retinopati Diabetikum 3. Proteinuria yang presisten selama 2x pemeriksaan interval 2 minggu tanpa penyebab proteinuria yang lain, atau proteinuria 1x pemeriksaan plus kadar kreatinin serum >2,5 mg/dl. Data yang didapatkan pada pasien antara lain pada: 1. Anamnesis Dari anamnesis kita dapatkan gejala-gejala khas maupun keluhan tidak khas dari gejala penyakit diabetes. Keluhan khas berupa poliuri, polidipsi, polifagi, penurunan berat badan yang terus menerus. Keluhan tidak khas berupa: sering kesemutan, pandangan kabur, luka sukar sembuh, gatalgatal pada kulit, ginekomastia, impotens.2,8 2. Pemeriksaan fisik Pada nefropati diabetikum didapatkan kelainan pada retina yang merupakan tanda retinopati yang spesifik dengan pemeriksaan funduskopi, berupa : 2,4-6,8 a. Obstruksi kapiler yang menyebabkan berkurangnya aliran darah dalam kapiler retina. b. Mikroaneusisma berupa tonjolan dinding kapiler, terutama daerah kapiler vena. c. Eksudat berupa : 1) Hard exudates berwarna kuning, karena eksudasi plasma yang lama. 2) Cotton wool patches berwarna putih, tak berbatas tegas, dihubungkan dengan iskhemia retina.

12

d. Shunt arteri-vena akibat pengurangan aliran darah arteri karena obstruksi kapiler. e. Perdarahan bintik atau perdarahan bercak, akibat gangguan

permeabilitas mikroaneurisma atau pecahnya kapiler. f. Neovaskularisasi. Bila penderita jatuh pada stadium end stage (stadium IV-V) atau CRF end stage, didapatkan perubahan pada: 1) Cor cardiomegali 2) Pulmo oedem pulmo 3. Pemeriksaan laboratorium Proteinuria yang persisten selama 2 kali pemeriksaan dengan interval 2 minggu tanpa ditemukan penyebab proteinuria yang lain atau proteinuria satu kali pemeriksaan plus kadar kreatinin serum > 2,5 mg/dl.4,8

H. Penatalaksanaan Terapi dasar adalah kendali kadar gula darah, kendali tekanan darah, dan kendali lemak darah. Disamping itu, perlu pula dilakukan mengubah gaya hidup seperti pengaturan diet, penurunan berat badan bila berlebih, latihan fisik, menghentikan kebiasaan merokok, dll. Semua tindakan ini adalah juga tindakan preventif terhadap penyakit kardiovaskuler. Secara non farmakologis terdiri dari 3 pengelolaan penyakit ginjal diabetik yaitu: 8 1) Edukasi. Hal ini dilakukan untuk mencapai perubahan prilaku, melalui pemahaman tentang penyakit DM, makna dan perlunya pemantauan dari pengendalian DM, penyulit DM, intervensi farmakologis dan nonfarmakologis, hipoglikemia, masalah khusus yang dihadapi, dll 2) Perencanaan makan Perencanaan diet yang diberikan adalah diet tinggi kalori, rendah protein dan rendah garam. Dalam upaya mengurangi progresivitas nefropati maka pemberian diet rendah protein sangat penting. Pada umumnya dewasa ini disepakati pemberian diet mengandung protein
13

sebanyak 0,8 gr/kgBB/hari yaitu sekitar 10 % dari kebutuhan kalori pada penderita dengan nefropati overt, akan tetapi bila LFG telah mulai menurun, maka pembatasan protein dalam diet menjadi 0,6 gr/kgBB/hari mungkin bermanfaat untuk memperlambat penurunan LFG selanjutnya. Pemberian diet rendah protein ini harus diseimbangkan dengan pemberian diet tinggi kalori, yaitu rata-rata 40-50 Kal/24 jam. Dislipidemia diatasi dengan statin dengan target LDL kolesterol < 100mg/dl pada penderita DM dan < 70 mg/dl bila sudah ada kelainan kardiovaskuler. 3) Latihan Jasmani. Dilakukan teratur 3-4 kali seminggu, selama kurang lebih 30 menit. Latihan jasmani dapat menurunkan berat badan dan memperbaiki sensitifitas terhadap insulin, tapi tetap harus disesuaikan dengan umur dan status kesegaran jasmani penderita. Contoh latihan jasmani yang dimaksud adalah jalan, sepeda santai, joging, berenang. Prinsipnya CRIPE (Continous, Rhytmical, Interval, Progressive, Endurance). Intervensi Farmakologis yang perlu dilakukan adalah : 1. Pengendalian DM Berbagai penelitian klinik jangka panjang (5-7 tahun) dengan melibatkan ribuan penderita telah menunjukkan bahwa pengendalian kadar gula darah secara intensif akan mencegah progresivitas dan mencegah timbulnya penyulit kardiovaskuler, baik pada DM tipe I maupun tipe II. Oleh karena itu, perlu sekali diupayakan agar terapi ini dilaksanakan sesegera mungkin. Diabetes terkendali yang dimaksud adalah

pengendalian secara intensif kadar gula darah, lipid dan kadar HbAlc sehingga mencapai kadar yang diharapkan. Selain itu pengendalian status gizi dan tekanan darah juga perlu diperhatikan.16 2. Pengendalian Tekanan Darah Pengendalian tekanan darah merupakan hal yang penting dalam pencegahan dan terapi nefropati diabetik. Pengendalian tekanan darah juga telah ditunjukkan memberi efek perlindungan yang besar, baik terhadap ginjal, renoproteksi maupun terhadap organ kardiovaskuler.17
14

Banyak panduan yang menetapkan target yang seharusnya dicapai dalam pengendalian tekanan darah pada penderita diabetes. Pada penderita diabetes dan kelainan ginjal, target tekanan darah yang dianjurkan oleh American Diabetes Association dan National Heart, Lung, and Blood Institute adalah < 130/80 mmHg, akan tetapi bila proteinuria lebih berat 1 gr/24 jam, maka target lebih rendah yaitu < 125/75 mmHg. Pengelolaan tekanan darah dilakukan dengan dua cara, yaitu non-farmakologis dan famakologis. Terapi non-farmakologis adalah melalui modifikasi gaya hidup antara lain menurunkan berat badan, meningkatkan aktivitas fisik, menghentikan merokok, serta mengurangi konsumsi garam. Harus diingat bahwa untuk mencapai target ini tidak mudah. Sering harus memakai kombinasi berbagai jenis obat dengan berbagai efek samping dan harga obat yang kadang sulit dijangkau penderita. Hal terpenting yang perlu diperhatikan adalah tercapainya tekanan darah yang ditargetkan apapun jenis obat yang dicapai. Akan tetapi karena Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor (ACE-I) dan Angiotensin Reseptor blocker (ARB), dikenal mempunyai efek antiprotein uric maupun renoproteksi yang baik, maka selalu disukai pemakaian obat-obatan ini sebagai awal pengobatan hipertensi pada penderita DM. Pada penderita hipertensi dengan mikroalbuminuria atau makroalbuminuria, ACE inhibitor dan ARB merupakan terapi utama yang paling dianjurkan. Jika salah satu tidak dapat diterima atau memberikan hasil yang kurang maksimal maka dapat dianjurkan penggunaan Non Dihydropyridine CalciumChannel Blockers (NDCCBs). 18-19 3. Penanganan Gagal Ginjal Dasar penatalaksanaan gagal ginjal kronik dapat dibagi menjadi dua, yaitu: 20 Terapi konservatif dan terapi pengganti. a. Terapi Konservatif 1. Memperkecil beban ginjal atau mengurangi kadar toksin uremik: - keseimbangan cairan
15

- diet tinggi kalori, rendah protein, dan rendah garam bila ditemukan adanya oedema atau hipertensi menghindarkan obat-obat nefrotoksik (NSAID,

aminoglikosida, tetrasiklin, dll) 2. Memperbaiki faktor-faktor yang reversible - mengatasi anemia - menurunkan tekanan darah - mengatasi infeksi 3. Mengatasi hiperfosfatemia dengan memberikan Ca(CO)3 dan diet rendah fosfat 4. Terapi penyakit dasar seperti DM 5. Terapi keluhan: - untuk mual/muntah diberikan Metoklopramid - untuk gatal-gatal diberikan Dipenhydramin 6. Terapi komplikasi - payah jantung dengan Diuretik, vasodilator, dan hati-hati terhadap pemberian digitalis b. Terapi pengganti 1. Dialisis - hemodialisis - dialisis peritoneal mandiri berkesinambungan - indikasi : bila Klirens Kreatinin kurang dari 5 cc/menit. 2. Cangkok ginjal 4. Penanganan Multifaktorial Suatu penelitian klinik dari Steno Diabetes Center di Copenhagen mendapatkan bahwa penanganan intensif secara multifaktorial pada penderita DM tipe II dengan mikroalbuminuria menunjukkan pengurangan faktor resiko yang jauh melebihi penanganan sesuai panduan umum penanggulangan diabetes nasional mereka. Juga ditunjukkan bahwa penurunan yang sangat bermakna pada kejadian kardiovaskuler, termasuk stroke yang fatal dan nonfatal. Demikian pula kejadian yang spesifik
16

seperti nefropati, retinopati, dan neuropati autonomik lebih rendah. Yang dimaksud dengan intensif adalah energi yang dititrasi sampai mencapai target, baik tekanan darah, kadar gula darah, lemak darah dan mikroalbuminuria juga disertai pencegahan penyakit kardiovaskuler dengan pemberian aspirin. Dalam kenyataanya penderita dengan terapi intensif lebih banyak mendapat obat golongan ACE-I dan ARB. Demikian juga dengan obat hipoglikemik oral atau insulin. Untuk pengendalian lemak darah lebih banyak mendapat statin. Bagi penderita yang sudah berada dalam tahap V gagal ginjal maka terapi yang khusus untuk gagal ginjal perlu dijalankan, sepeti pemberian diet rendah protein, pemberian obat pengikat fosfat dalam makanan, pencegahan dan pengobatan anemia dengan pemberian eritropoietin dan lain-lain.21

I. Prognosis Secara keseluruhan prevalensi dari mikroalbuminuria dan

makroalbuminuria pada kedua tipe DM diperkirakan 30-35%. Nefropati diabetik jarang berkembang sebelum sekurang-kurangnya 10 tahun pada pasien DM tipe 1, dan diperkirakan 3% dari pasien dengan DM tipe 2 yang baru didiagnosa menderita nefropati. Puncak rata-rata insidens (3%/th) biasanya ditemukan pada orang yang menderita diabetes selama 10-20 tahun.4 Mikroalbuminuria sendiri meningkatkan morbiditas kardiovaskular, sedangkan mikroalbuminuria dan makroalbuminuria meningkatkan mortalitas dari bermacam-macam penyebab dalam DM. Mikroalbuminuria juga meningkatkan coronary and peripheral vascular disease dan kematian dari penyakit kardiovaskular pada populasi umum nondiabetik. Pasien dengan proteinuria yang tidak berkembang memiliki tingkat mortalitas yang relatif rendah dan stabil, di mana pasien dengan proteinuria memiliki 40 kali lipat lebih tinggi tingkat relatif mortalitasnya.4 ESRD adalah penyebab utama kematian, 59-66% kematian pada pasien dengan DM tipe 1 dan nefropati. Tingkat insidens kumulatif dari ESRD pada pasien dengan proteinuria dan DM tipe 1 adalah 50%, 10 tahun setelah onset
17

proteinuria, dibandingkan dengan 3-11%, 10 tahun setelah onset proteinuria pada pasien Eropa dengan DM tipe 2. Penyakit kardiovaskular juga penyebab utama kematian (15-25%) pada pasien dengan nefropati dan DM, meskipun terjadi pada usia yang relatif muda.3,4,14

18

BAB III KESIMPULAN

1. Nefropati diabetikum adalah sindrom klinis pada pasien diabetes mellitus yang ditandai dengan albuminuria menetap (>300 mg/24 jam) pada minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3 sampai 6 bulan yang berhubungan dengan peningkatan tekanan darah dan penurunan LFG (Laju Filtrasi Glomerulus). 2. Berbagai teori tentang patogenesis nefropati diabetik adalah peningkatan produk glikosilasi dengan proses non enzimatik yang disebut AGEs (Advanced Glicosylation End Products), peningkatan reaksi jalur poliol (polyol pathway), protein kinase-C, dan jalur Hexoamine memberikan kontribusi pada kerusakan ginjal. 3. Diagnosa Nefropati Diabetika ditegakkan apabila memenuhi persyaratan sebagai berikut : a. DM b. Retinopati Diabetika c. Proteinuria yang persisten selama 2 kali pemeriksaan dengan interval 2 minggu tanpa ditemukan penyebab proteinuria yang lain atau proteinuria satu kali pemeriksaan piks kadar kreatinin serum > 2,5 mg/dl. 4. Prinsip terapi pada nefropati diabetik adalah secara non farmakologi berupa edukasi, perencanaan makan, dan latihan jasmani. Sedangkan untuk farmakologi dengan pengendalian DM, tekanan darah, penanganan gagal ginjal dan penanganan multifaktorial.

19

DAFTAR PUSTAKA

1. Navarro-Gonzlez JF, Mora-Fernndez C, Fuentes MM and Garca-Prez J. 2011. Inflammatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Nat. Rev. Nephrol. 7: 327-340. 2. Daniel WF. 2007. Diabetes Mellitus. Dalam Harrison: Prinsip-Prinsip Ilmu Penyakit Dalam. Edisi 13. Jakarta: EGC. pp: 2212-2213. 3. Thomas MC and Groop PH. 2011. New approaches to the treatment of nephropathy in diabetes. Informa Journals 20(8): 1057-1071. 4. Batuman V, Rebecca JS, Soman AS and Soman SS. 2011. Diabetic nephropathy. Med. Scape. 1:1-6. 5. Adam JMF. 2005. Komplikasi kronik diabetik masalah utama penderita diabetes dan upaya pencegahan. Supl. 26:3. 6. Boner G and Cooper ME. 2005. Management of Diabetic Nephropathy. London: Martin Dunitz, Ltd. pp: 3-8. 7. Buraczynska M, Ksiazek P, Gaszczyk IB and Jozwiak L. 2006. Association of the VEGF gene polymorphism with diabetic retinopathy in type 2 diabetes patients. Oxford Journals. 22(3): 827-832. 8. Hendromartono. 2007. Nefropati Diabetik. Dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III. Edisi IV. Jakarta: Pusat Penerbit Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. pp: 1898-1901. 9. Kanwar YS, Wada J, Sun L, Xie P, Wallner EI, Chen S, et al. 2008. Diabetic nephropathy: mechanisms of renal disease progression. Experimental Bio and Med. 233(1): 4-11. 10. Ruggegenti P and Remuzzi G. 2006. Nephropathy of type 1 and type 2 diabetes: diverse pathophysiology, same treatment. Oxford Journals. 15(12): 1900-1902. 11. Sheridan AM. 2006. Molecular mechanisms underlying diabetic nephropathy. Nephrol. Rounds J. 4(8): 298-304. 12. Villeneuve LM and Natarajan R. 2010. The role of epigenetics in the pathology of diabetic complications. AJP- Renal Physiol. 299: 14-25.

20

13. Bethesda.Kidney Disease of Diabetes Available at: http: // www. kidney. niddk. nih.gov / kudiseases / pubs / kdd / index.htm. Accessed; July 20, 2012. 14. Syensson M, Nystrm L, Schn S and Dahlguist G. 2006. Age at onset of childhood-onset type 1 diabetes and the development of end-stage renal disease. Diabetes Care 29:538-542. 15. Michael, S., Diabetic Nephropathy: Clinical Evidence Concise, Available at:http://www.aafp.org/afp/20051201/bmj.html, (Accessed 20 Juli 2012). 16. Nicholas Robertloon, MB, BCh, BAO. Diabetic Kidney Disease: Preventing Dialysis and Transplantation. Clinical Diabetes. Vol. 21:2. 2003 17. Perkeni. (2002), Petunjuk Praktis Pengelolaan DM Tipe 2. Jakarta: PB Perkeni. 18. Steigerwalt S, MD, FACP. Management hypertension in Diabetic Patient With Chronic Kidney Disease. Diabetes Spectrum. Vol.21: 1. 2008 19. Williams G H. Hipertensive vascular disease. In: Harrisons of internal medicine. 15th ed. India: Mc Graw-Hill. 2003; 1: 1414-1377. 20. Powers AC. DM. In: Harrisons of internal medicine. 15th ed. India: Mc Graw-Hill. 2003;2: 2109-2137 21. Chobanian, AV et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA. 2003;289;19; pp 2560-2572.

21