BAB II TINJAUAN PUSTAKA

II.1. HEMOSTASIS Hemostasis adalah penghentian perdarahan dari suatu pembuluh darah yang rusak.1 Hemostasis melibatkan tiga langkah utama, yaitu : 1. Spasme vaskuler Pembuluh darah yang robek akan segera mengalami vasokonstriksi akibat respon vaskuler inheren terhadap cedera dan adanya rangsang saraf simpatis. Vasokonstriksi ini akan memperlambat aliran darah melalui defek sehingga pengeluaran darah minimum. Akibat spasme vaskuler ini, permukaan endotel pembuluh darah saling melekat satu sama lain sehingga dapat menutup pembuluh darah yang rusak. 2. Pembentukan sumbat trombosit Dalam keadaan normal, trombosit tidak melekat pada endotel pembuluh darah tetapi bila terjadi cedera pada pembuluh darah, trombosit akan melekat ke kolagen yang terpajan, yaitu protein fibrosa. Setelah terjadi akumulasi, trombosit mengeluarkan adenosin difosfat (ADP) yang menyebabkan permukaan trombosit dalma sirkulasi yang lewat menajdi lengket dan melekat ke lapisan trombosit pertama. Kemudian, akan mengeluarkan lebih banyak ADP, demikian seterusnya, dan trombosit cepat terbentuk di tempat cedera melalui mekanisme umpan balik positif. Selain itu, trombosit juga mengeluarkan tromboksan A2, secara langsung meningkatkan agregasi trombosit, dan secara tidak langsung meningkatkan proses dengan mencetuskan pengeluaran ADP. 3. Koagulasi darah Koagulasi darah atau pembekuan darah adalah transformasi darah dari cairan menjadi gel padat. Mekanisme hemostasis tubuh yang paling kuat dan diperlukan untuk menghentikan perdarahan. Proses koagulasi berlangsung dalam 3 fase : a. Fase I (Pembentukan tromboplastin) Ada tiga jalur pada pembentukan tromboplastin, yaitu : 1) Jalur intrinsik

Jalur intrinsik melibatkan perubahan enzimatik berurutan dari bentuk inaktif faktor XII, XII, dan IX. Faktor IX yang teraktivasi (faktor IXa) berinteraksi dengan faktor VIII, kalsium, dan fosfolipid mengaktifkan faktor X. Faktor Xa berinteraksi dengan faktor V, kalsium, dan fosfolipid menjadi kompleks aktif yang mengubah protrombin (faktor II) menjadi trombin. Kompleks aktif ini disebut dengan protrombinase, aktivator protrombin, dan tromboplastin. 2) Jalur ekstrinsik Jalur ekstrinsik diaktifkan oleh tissue factor (faktor jaringan) yang kontak dengan darah akibat rusaknya jaringan atau endotel. Jalur ini melibatkan perubahan faktor VII menjadi faktor VIIa oleh faktor jaringan (suatu kompleks protein fosfolipid), dimana faktor VIIa akan mengaktifkan faktor X secara langsung. 3) Jalur bersama Jalur intrinsik dan jalur ekstrinsik akan bertemu pada jalur bersama. Jalur ini dimulai dari aktivasi faktor X menjadi Xa. Kemudian faktor Xa dibantu dengan kalsium, faktor Va, dan fosfolipid yang membentuk suatu kompleks yang disebut prothrombinase complex, akan mengaktifkan protrombin menjadi trombin, disebut fase II (koagulasi). b. Fase II (Koagulasi) Pada fase koagulasi melibatkan pemecahan protrombin (faktor II) menjadi molekul yang lebih kecil, salah satu diantaranya trombin (faktor IIa). Trombin yang terbentuk akan mengubah fibrinogen menjadi fibrin melalui tiga langkah, yaitu : (i) pembentukan molekul fibrinopeptida A dan B dari fibrinogen yang menghasilkan monomer fibrin, (ii) selanjutnya, monomer fibrin akan mengalami polimerisasi spontan membentuk fibrin polimer (benang fibrin), (iii) langkah terakhir adalah pembentukan ikatan kovalen dari benang fibrin yang menghasilkan fibrin yang stabil dengan bantuan faktor XIIIa yang dibentuk oleh trombin terhadap faktor XIII. c. Fase II (Fibrinolisis) Fibronilisis merupakan respon tubuh terhadap aktivasi sistem koagulasi. Pada fase ini, penghancuran fibrin penting bagi pembentukan pembuluh darah yang baru, rekanalisasi pembuluh darah, dan penyembuhan luka.

Aktivator fibronolisis adalah tissue plasminogen aktivator (t-PA) dan urokinase type plasminogen activator (u-PA) yang dilepaskan dari endotel untuk mengubah plasminogen menjadi plasmin. Jika plasmin terbentuk akan terjadi proteolisis fibrin. 4 Selain itu, tubuh juga memiliki inhibitor fibrinolisis alamiah, yaitu plasminogen aktivator inhibitor type 1 (PAI-1), 2-antiplasmin (2-plamin inhibitor) dan trombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI). Aktivator dan inhibitor ini diperlukan untuk mempertahankan keseimbangan.

Bagan 1. Kaskade koagulasi dan fibrinolisis Sumber : http://ejournal.unud.ac.id

II.2. GANGGUAN PEMBEKUAN DARAH II.2.1. Hemofilia 1. Definisi Hemofilia berasal dari bahasa Yunani Kuno, yang terdiri dari dua kata yaitu haima yang berarti darah dan philia yang berarti cinta atau kasih sayang. Hemofilia adalah penyakit atau gangguan perdarahan yang bersifat herediter akibat kekurangan faktor pembekuan VIII atau IX. Saat ini, dikenal 2 bentuk hemofilia, yaitu : hemofilia A dan hemofilia B. Penyakit ini ditandai dengan perdarahan spontan yang berat dan kelainan seni yang nyeri dan menahun. Hemofilia lebih banyak terjadi pada laki- laki, karena mereka hanya mempunyai satu kromosom X. Sedang perempuan umumnya menjadi pembawa sifat (carrier). Namun perempuan bisa juga menderita hemofilia jika pria hemofilia menikah dengan wanita carrier hemofilia. 2. Epidemiologi Secara umum, insiden hemofilia pada populasi cukup rendah yaitu sekitar 0,091% dan 85 % nya adalah hemofilia A. Disebutkan pada sumber lain insiden pada hemofilia A 4-8 kali lebih sering dari hemofilia B. Angka kejadian hemofilia A sekitar 1:10.000 dari penduduk laki-laki yang lahir hidup, tersebar di seluruh dunia tidak tergantung ras, budaya, sosial ekonomi maupun letak geografi. Insiden hemofilia A di Indonesia belum banyak dilaporkan, sampai pertengahan 2001 disebutkan sebanyak 314 kasus hemofilia A. Sedangkan insiden hemofilia B diperkirakan 1:25.000 laki-laki lahir hidup. Hemofilia C yang diturunkan secara autosomal resesif dapat terjadi pada laki-laki maupun pada perempuan, menyerang semua ras dengan insiden terbanyak ras Yahudi. 3.MEKANISME PENURUNAN PENYAKIT HEMOFILIA Prinsip dasar dari suatu keturunan
Setiap sel di dalam tubuh memiliki struktur struktur yang di sebut kromosom (chromosomes). Didalam ilmu kimia, sebuah rantai kromosom yang panjang disebut DNA. DNA ini disusun kedalam ratusan unit yang di sebut gen yang dapat menentukan beberapa hal, seperti warna mata seseorang. Setiap sel terdiri dari 46 kromosom yang disusun dalam 23 pasang. Salah satu pasangnya dikenal sebagai kromosom seks, atau kromosom yang menentukan jenis kelamin manusia. Wanita memiliki dua kromosom X dalam satu pasang, dan pria memiliki satu kromosom X, dan satu kromosom Y dalam satu pasang. Ibu yang memiliki dua kromosom X, menghasilkan sebuah sel telur yang mengandung kromosom

X. Ayah yang menghasilkan satu kromosom X dan satu kromosom Y, menghasilkan sel sperma yang mengandung kromosom X atau Y. Jika ayah menyumbangkan kromosom X-nya, keturunan yang terjadi adalah anak perempuan. Dan jika ayah menyumbangkan kromosom Y, maka keturunan yang terjadi adalah anak laki laki. Banyak penderita hemofilia yang terkena dampaknya. (Campbell et. al, 2000) Bagaimana hemofilia diturunkan dari suatu generasi ke genarasi berikutnya ? Hemofilia terjadi akibat adanya mutasi pada gen yang menghasilkan Faktor VIII dan IX. Dan ini terjadi pada kromosom X

Gambar 2

Gambar 3

Gambar 2 Memperlihatkan apa yang akan terjadi jika seorang laki laki penderita hemofilia memiliki seorang anak dari seorang wanita normal. Semua anak perempuan akan menjadi pembawa sifat hemofilia (carrier), jika mereka mewarisi kromosom X yang membawa sifat hemofilia dari sang ayah. Dan semua anak laki laki tidak akan terkena hemofilia, jika mereka mewarisi kromosom Y normal dari sang ayah. Gambar 3 Menggambarkan keadaan keturunan, jika seorang laki- laki normal memiliki anak dari seorang wanita pembawa sifat hemofilia, Jika mereka mendapatkan anak laki -laki, maka anak tersebut 50% kemungkinan terkena hemofilia. Ini tergantung dari mana kromosom X pada anak laki laki itu didapat. Jika ia mewarisi kromoson X normal dari sang ibu, maka ia tidak akan terkena hemofilia. Jika ia mewarisi kromosom X dari sang ibu yang mengalami mutasi, maka ia akan terkena hemofilia.3,4,5 Dengan jalan yang sama, sepasang anak perempuan memiliki 50% kemungkinan pembawa sifat hemofilia. Ia akan normal jika ia mewarisi kromosom X normal dari sang ibu. Dan sebaliknya ia dapat mewarisi kromosom X dari sang ibu yang memiliki sifat hemofilia, sehingga ia akan menjadi pembawa sifat hemofilia.

4. Klasifikasi hemofilia Klasifikasi hemofilia tergantung pada kadar faktor VIII atau faktor IX dalam plasma. Dalam keadaan normal, kadar faktor VIII dan faktor IX berkisar antara 50 - 150 U/dl atau 50 - 150%. Berdasarkan kekurangan faktor, hemofilia dibagi menjadi 3, yaitu : a. Hemofilia A Hemofilia A terjadi karena kekurangan faktor VIII (anti-hemophilic factor). Hemofilia ini lebih banyak dijumpai dibandingkan dengan hemofilia B dan hemofilia C. b. Hemofilia B Hemofilia B terjadi karena kekurangan faktor IX (plasma thromboplastin component atau Christmas factor). c. Hemofilia C Hemofilia C terjadi karena kekurangan faktor XI (plasma thromboplastin antecedent). Hemofilia ini jarang terjadi. Berdasarkan tingkat keparahannya hemofilia, dibagi menjadi 3, yaitu : a. Hemofillia berat Kadar faktor VIII atau IX < 1%. Perdarahan spontan sering terjadi. Perdarahan pada sendi-sendi (hemarthrosis) sering terjadi. Perdarahan akibat luka atau trauma dapat mengancam jiwa.

b. Hemofilia sedang Kadar faktor VIII atau IX 1 - 5%. o Perdarahan terjadi karena trauma yang lebih berat. o Hemarthrosis dapat terjadi meskipun jarang, biala ada biasanya tanpa kecacatan. o Hemofilia ringan o Kadar faktor VIII atau IX 5 - 30%. o Perdarahan spontan biasanya tidak terjadi. o Hemarthrosis tidak ditemukan. Perdarahan biasanya ditemukan pada saat tindakan operasi ringan seperti cabut gigi atau sirkumsisi.

5. Etiologi 1. Faktor kongenital Bersifat resesif autosomal herediter. Kelainan timbul akibat sintesis faktor pembekuan darah menurun. Gejalanya berupa mudahnya timbul kebiruan pada kulit atau perdarahan spontan atau perdarahan yang berlebihan setelah suatu trauma. 2. Faktor didapat Biasanya disebabkan oleh defisiensi faktor II (protrombin) yang terdapat pada keadaan berikut: 1. Neonatus, karena fungsi hati belum sempurna sehingga pembekuan faktor darah khususnya faktor II mengalami gangguan. 2. Defisiensi vitamin K, hal ini dapat terjadi pada penderita ikterus obstruktif, fistula biliaris, absorbsi vitamin K dari usus yang tidak sempurna atau karena gangguan pertumbuhan bakteri usus. 3. Beberapa penyakit seperti sirosis hati, uremia, sindrom nefrotik dan lain-lain 4. Terdapatnya zat antikoagulansia (dikumarol, heparin) yang bersifat antagonistik terhadap protrombin. 5. Disseminated intravascular coagulation (DIC).

6. Patofisiologi Mekanisme terjadi hemofilia karena adanya gangguan selama proses pembekuan darah, dimana mekanisme pembekuan darah yang normal pada dasarnya dibagi menjadi 3 jalur yaitu : (i) jalur intrinsik (dimulai aktivasi faktor XII sampai faktor Xa), (ii) jalur ekstrinsik (mulai aktivasi faktor VII sampai terbentuk faktor Xa), (iii) jalur bersama (common pathway) dimulai dari aktivasi faktor X sampai terbentuk fibrin yang stabil.

Pada orang normal, proses pembekuan darah, sebagai berikut : a. Ketika mengalami perdarahan berarti terjadi luka pada pembuluh darah (yaitu saluran tempat darah mengalir keseluruh tubuh), lalu darah keluar dari pembuluh. b. Pembuluh darah mengerut/mengecil. c. Trombosit akan menutup luka pada pembuluh. d. Faktor-faktor pembekuan darah bekerja membuat benang-benang fibrin yang akan menutup luka sehingga darah berhenti mengalir keluar pembuluh.
Gambar 2. Proses pembekuan darah pada orang normal Sumber : http://www.hemofilia.or.id.hemofilia.php

Sedangkan pada penderita hemofilia, proses pembekuan darah, sebagai berikut : a. Ketika mengalami perdarahan berarti terjadi luka pada pembuluh darah (yaitu saluran tempat darah mengalir keseluruh tubuh), lalu darah keluar dari pembuluh. b. Pembuluh darah mengerut/ mengecil. c. Trombosit akan menutup luka pada pembuluh. d. Kekurangan jumlah factor pembeku darah tertentu, mengakibatkan benang-benang fibrin tidak terbentuk sempurna, sehingga darah tidak berhenti mengalir keluar pembuluh.
Gambar 3. Proses pembekuan darah pada orang hemofilia Sumber : http://www.hemofilia.or.id.hemofilia.php

Faktor VIII adalah glikoprotein yang dibentuk di sel sinusoidal hati. Produksi faktor VIII dikode oleh gen yang terletak pada kromosom X. Di dalam sirkulasi, faktor VIII akan membentuk kompleks dengan faktor von Willebrand. Faktor von Willebrand adalah protein berat molekul besar yang dibentuk disel endotel dan megakariosit. Fungsinya sebagai protein pembawa faktor VIII, melindungi dari degradai proteolisis, dan proses adhesi trombosit. Faktor VIII berfungsi pada jalur intrinsik sistem koagulasi yaitu sebagai kofaktor untuk faktor IXa dalam proses aktivasi faktor X. Pada orang normal, aktifitas faktor VIII berkisar antara 50-150%. Pada hemofilia A, aktifitas faktor VIII rendah. Faktor VIII termasuk protein fase akut yaitu protein yang

kadarnya meningkat jika terdapat kerusakan jaringan, peradangan, dan infeksi. Kadar faktor VIII yang tinggi merupakan faktor resiko trombosis. Faktor IX adalah faktor pembekuan yang dibentuk di hati dan memerlukan vitamin K untuk proses pembuatannya.

Perbandingan Hemofilia A, Hemofili B dan penyakit von Willebrand

7. Manifestasi klinis Gejala khas pada penderita hemofilia, yaitu : a. Hemarthrosis Salah satu gejala khas dari hemofilia adalah hemarthrosis yaitu perdarahan ke dalam ruang sinovia sendi, misalnya pada sendi lutut. Persendian besar lainnya seperti lengan dan bahu juga dapat terkena. Perdarahan ini bisa dimulai dengan luka kecil atau spontan dalam sendi. Darah berasal dari pembuluh darah sinovia yang mengalir dengan cepat mengisi ruangan sendi.

Penderita dapat merasakan permulaan timbulnya perdarahan pada sendi ini karena ada rasa panas. Akibat perdarahan, timbul rasa sakit yang hebat, menetap disertai dengan spasme otot, dan gerakan sendi yang terbatas. Karena perdarahan berlanjut, tekanan di dalam ruangan sendi terus meningkat dan menyebabkan iskemia sinovia dan pembuluh-pembuluh darah kondral. Keadaan ini merupakan permulaan kerusakan sendi yang permanen. Akibat perdarahan yang berulang pada sendi yang sama, sering terjadi peradangan dan penebalan pada jaringan sinovia, kemudian terdjadi atrofi otot. Keadaan kontraksi sendi yang stabil ini merupakan predisposisi kerusakan selanjutnya, dan akhirnya, kartilago dan substansi tulang hilang. b. Fenomena perdarahan yang terlambat (delayed bleeding) Fenomena ini merupakan gejala khas dari hemofilia A. Peristiwa ini biasanya ditemukan sesudah tindakan ekstraksi gigi. Pada permulaan perdarahan berhenti dan sesudah beberpa jam sampai beberapa hari kemudian perdarahan akan timbul kembali. Hal ini terjadi karena permulaan trombosit dan pembuluh darah dapat menghentikan perdarahan tetapi karena jringan fibrin tidak ada atau kurang terbentuk untuk menutup luka, maka akan timbul perdarahan kembali. c. Perdarahan bawah kulit atau di dalam otot Lesi ini biasanya dimulai akibat trauma dan menyebar mengenai suatu daerah yaneg luas dan sering tanpa ada perbedaan warna kulit di atasnya. Perdarahan jaringan lunak di daerah leher karena trauma kecil bisa menyebabkan komplikasi yang serius karena jalan napas bisa tertekan dan menyebabkan kematian. Beberapa kriteria diagnostik hemofilia, yaitu : - Kecenderungan terjadi perdarahan yang sukar berhenti setelah suatu tindakan atau timbulnya kebiruan atau hematoma setelah trauma ringan atau terjadinya hemarthrosis. - Adanya riwayat keluarga. - Masa pembekuan memanjang. - Masa protrombin normal, masa trombloplastin parsial memanjang. - Masa pembekuan tromboplastin (thromboplastin generation test) abnormal.

1. Masa bayi (untuk diagnosis) a. Perdarahan berkepanjangan setelah sirkumsisi b. Ekimosis subkutan diatas tonjolan-tonjolan tulang (saat berumur 3-4 bulan) c. Hematoma besar setelah infeksi d. Perdarahan dari mukosa oral e. Perdarahan jaringan lunak 2. Episode perdarahan (selama rentang hidup) a. Gejala awal, yaitu nyeri b. Setelah nyeri, yaitu bengkak, hangat dan penurunan mobilitas 3. Sekuela jangka panjang Perdarahan berkepanjangan dalam otot dapat menyebabkan kompresi saraf dan fibrosis otot.

Klasifikasi klinis Hemofilia A

8. Diagnosis
Diagnosis hemofilia meliputi 3 tahap, yaitu: a. Anamnesis, ditanyakan daftar riwayat kesehatan keluarga yang berkaitan dengan hemofilia, riwayat kehamilan dan riwayat kematian neonatal dini.

a.

Pemeriksaan fisik, pemeriksaan CT (masa pembekuan yangmemanjang), masa protrombin yang normal dan masa tromboplastinyang memanjang (APTT), masa pembekuan troboplastin abnormal, perdarahan yang sukar berhenti (hemarthrosis) dan pemeriksaan subkutan/intramiucular untuk mengetahui adanya hematom. Pemeriksaan penunjang :

Pemeriksaan laboratorium - Konsentrasi faktor VIII atau faktor IX di dalam plasma. - Waktu perdarahan, prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (aPTT), dan thrombin time (TT). 4,10 Pemeriksaan pencitraan - Pemeriksaan rontgen digunakan untuk menilai adanya hipertropi sinovial, deposit hemosiderin, fibrosis, dan kerusakan pada kartilago yang progresif. 4,10 - Pemeriksaan USG digunakan untuk evaluasi sendi yang berkaitan dengan efusi akut dan kronik tetapi tidak dapat digunakan untuk evaluasi tulang atau kartilago. - Peneriksaan MRI digunakan untuk evaluasi kartilago, sinovial dan hubungan antara sendi. Pemeriksaan histologis - Perdarahan sendi yang berulang dengan pemeriksaan histologis akan memperlihatkan adanya hipertrofi sinovial, deposit hemosiderin, fibrosis, dan kerusakan dari kartilago.

Diagnosis hemofilia berdasarkan riwayat perdarahan, gambaran klinik dan pemeriksaan laboratorium. Pemeriksaan laboratorium yang perlu adalah pemeriksaan penyaring hemostasis yang terdiri atas hitung trombosit, uji pembendungan, masa perdarahan, PT (prothrombin - masa protrombin plasma), aPTT (activated partial thromboplastin time - masa tromboplastin parsial teraktivasi), dan TT (trombin time - masa trombin).

Pada hemofilia A atau B akan ditemukan pemanjangan aPTT, sedangkan hitung trombosit, uji pembendungan, masa perdarahan, PT, dan TT masih dalam batas normal. Pemanjangan aPTT dan TT menunjukkan adanya gangguan pada jalur intrinsik sistem pembekuan darah. Faktor VIII dan IX berfungsi pada jalur intrinsik sehingga defisiensi salah satu dari faktor pembekuan ini akan mengakibatkana pemanjangan aPTT, yaitu tes yang menguji jalur intrinsik sistem pembekuan darah.

9. Diagnosis banding Diagnosis banding hemofilia adalah hemofilia A, hemofilia B, penyakit von Willebrand (PvW). Ketiganya sama-sama gangguan perdarahan herediter akan tetapi pola pewarisannya berbeda
Perbedaan antara Hemofilia A, Hemofilia B, dan penyakit von Willebrand. Hemofilia A Hemofilia B Penyakit von Willebrand X-linked X-linked Autosomal dominant Pewarisan VIII (coagulant) IX FvW Defisiensi faktor Otot, sendi Otot, sendi Mukokutaneus, Lokasi utama perdarahan post trauma Normal Normal Normal Hitung trombosit Normal Normal Memanjang Waktu perdarahan Normal Normal Normal PT Memanjang Memanjang Memanjang APTT Rendah Normal Rendah Faktor VIII C Normal Normal Rendah FvW Normal Rendah Normal Faktor IX Sumber : http://ejournal.unud.ac.id