Leukemia Limfositik Akut Masliana Alias 102008298, D4 Universitas Kristen Krida Wacana, UKRIDA greentreemas@yahoo.

com

PENDAHULUAN Scenario Seorang anak perempuan berusia lima tahun dibawa ibunya ke rumah sakit dengan keluhan pucat sejak satu bulan yang lalu. Pada pemeriksaan fisik anak tampak pucat dengan hematom pada kaki kanan tanpa riwayat trauma. Pada pemeriksaan tanda vital diperoleh denyut nadi 90x/menit, frekuensi nafas 24x/menit dan suhu 37.9C dan terdapat pembesaran kelenjar getah bening (KGB), kedua ketiak dan lipat paha. Limpa teraba pada Schuffner 2. Leukemia limfositik akut (LLA) merupakan keganasan yang paling sering pada anak di bawah 15 tahun terutama antara umur 3-7 tahun.6 Anak yang memiliki gejala splenomegali, adenopati dan peningkatan signifikan bilangan limfoblas pada sel darah tepi menjurus kepada diagnose LLA6. LLA didiagnosa bandingkan dengan leukemia mielogenosa akut (LMA), leukemia limfositik kronik (LLK) dan leukemia mielogenosa kronik (LMK). Leukemia merupakan kanker yang paling sering dijumpai pada anak-anak; menyerang lebih kurang lebih dari 2500 anak setiap tahun di Amerika Serikat. Dengan metode diagnostic yang lebih akurat, pemberian terapi yang lebih efektif pada uji klinis terkontrol serta perawatan suportif yang lebih baik, hasil pengobatan leukemia pada anak telah memperlihatkan kemajuan yang pesat. Sekarang lebih dari dua pertiga pasien yang diobati untuk leukemia limfoblastik akut akan berada dalam kondisi remisi komplit selam 5 tahun atau lebih setalh diagnosis dan kebanyakan kasus akan sembuh. Penemuan baru pada sitogenetika dan biologi molecular dari sel leukemia telah merangsang penyelidikan yang serupa pada jenis keganasan yang lain.

1|Page

ISI ANAMNESIS Oleh karena pasien merupakan anak berumur 5 tahun, anamnesis dilakukan adalah alloanamnesis. Pada anamnesis, perkara pertama yang perlu ditanyakan adalah nama, umur, pekerjaan, tempat tinggal, tempat bekerja/belajar ditanyakan. Insiden leukemia limfositik akut (LLA) puncaknya adalah antara 3-5 tahun. Adakah anak sudah bersekolah? Kondisi lingkungan tempat tinggal dan tempat belajar? Kondisi yang tidak baik boleh menjadi factor predisposisi terjadinya infeksi. Bagaimana pola pemakanan anak? Adakah mendapat gizi yang secukupnya? Penting bagi anak mendapat gizi secukupnya untuk perkembangan tubuh dan imun system yang baik. Keluhan utama dan penyerta ditanyakan pada pasien. Riwayat penyakit sekarang ditanyakan berdasarkan keluhan gejala/ simptom yang dinyatakan oleh pasien/wakil pasien. Sejak kapan timbul gejala tersebut (pucat, hematom, subfebris)? Adakah factor pencetus anak pucat? Adakah pucatnya berterusan? Adakah anak mudah lelah, sesak atau nyeri dada? Jika ada, onsetnya bagaimana? Adakah menghilang, membaik atau semakin buruk? Anak disyaki mengalami anemia dan keadaan sesak mungkin karena asfiksia. Adakah anak kurang nafsu makan? Berat badan meningkat atau menurun? anak mungkin terasa perut penuh desakan oleh splenomegali atau hepatomegali. Adakah teraba pembesaran di area leher, ketiak atau groin/paha? Adakah anak mengadu nyeri di tulang atau sendi? Mungkin sel leukemia telah infiltrasi tulang. Adakah badan anak panas atau banyak berkeringat di malam hari? Mungkin gejala hipermetabolisme yang merupakan gejala sering pada LLK. Sejak kapan dan adakah secara mendadak atau perlahan-lahan? Pernahkah anak mengalami perdarahan gusi, kulit atau hematom?. Perdarahan gusi sering pada LMA. Adakah anak mengalami nyeri kepala atau muntah? Leukemia serebral memiliki gejala tersebut. Pada riwayat penyakit terdahulu ditanyakan pernah terkena penyakit infeksi? Kapan terkena penyakit infeksi? Infeksi virus boleh menginduksi LLA. Pernahkah mengalami keluhan
2|Page

seperti ini? Adakah anak memiliki riwayat penyakit lain seperti penyakit defisiensi G6PD (anemia hemolitik)? Adakah anak pernah atau sedang mengalami penyakit keganasan lain dan mekonsumsi obat? Penggunaan obat kemoterapi turut menjadi factor pencetus. Riwayat penyakit keluarga seperti pertanyaan adakah ahli keluarga yang mengalami keluhan yang sama? Adakah ahli keluarga yang memiliki riwayat penyakit anemia, leukemia, defisiensi G6PD atau penyakit berkaitan darah dan keganasan? Antara factor risiko adalah memiliki saudara kandung yang menderita LLA. Factor risiko perlu ditanyakan karena menjurus kepada pencetus penyakit. Apakah ras keluarga? Hipanik memiliki risiko lebih tinggi. Adakah anak memiliki kelainan kromosom? Adakah memiliki kembar monozigot (satu telur/kembar seiras)? Adakah kembar tersebut memiliki riwayat penyakit LLA atau penyakit keganasan darah lain? Pernahkah anak terpapar sinar-X sebelum lahir? Pernahkah terpapar sinar radiasi? Adakah memiliki penyakit kelainan genetic lain seperti Sindrom Down? Pernahkah anak dirawat dengan kemoterapi atau obat yang melemahkan system imun? PEMERIKSAAN Pemeriksaan Fisik Keadaan umum perlu dilakukan pada setiap pasien yang datang. Frekuensi pernafasan, denyut nadi, suhu dan tekanan darah diperiksa. Suhu subfebris berkemungkinan merupakan gejala hipermetabolisme pada LLA atau infeksi. Pada pasien yang mengalami leukemia, anemia, hematom, petekie, ekimosis, demam, splenomegali, hepatomegali dan limfadenopati turut ditemukan. Pada pemeriksaan fisik, dinilai berdasarkan inspeksi pada kulit anak, perkusi dan palpasi pada area abdomen untuk menilai organ hati dan limpa, pembesaran KGB pada area leher, ketiak/aksila dan lipat paha. Pada inspeksi diperhatikan warna kulit. Hematom, petekie, purpura, ekimosis dan warna kulit yang pucat (anemia) antara gejala leukemia. Retina diperhatikan sama ada terjadi perdarahan, normal atau kuning. Turut diperhatikan keadaan umum pasien. Adakah anak
3|Page

mengalami kesukaran untuk bernafas atau kelihatan lemah? Adakah muka anak kelihatan menahan sakit (anak mungkin sakit tulang atau sendi), adakah kelihatan pembesaran kelenjar getah bening (KGB)? Palpasi dilakukan untuk melihat pembesaran organ terutama pada KGB, limpa/spleen dan hepar. Jika limpa teraba pada garis Schuffner; menujukkan pembesaran. Limpa/spleen merupakan tempat penyimpanan limfosit dan thrombosit, menfiltrasi dan menghancurkan SDM yang rosak, tua atau malformasi. Splenomegali dapat disebabkan pelbagai penyakit yang menyebabkan infiltrasi pada leukemia dan limfoma, hiperfungsi dan kongesti pada hipertensi portal. Pada hati, diraba untuk menilai konsistensi dan bentuknya. Normalnya lunak dan tidak irregular. Limfadenopati dinilai dengan melakukan palpasi pada area leher, lipat paha dan aksila. Pada kebiasaannya, limfadenopati dan organ yang abnormal pada infeksi lembut ( soft) dan susah mahu mencari batasnya (ill-defined)manakala pada leukemia akut lebih lunak (firm) dan berbatas tegas (discrete). Limfadenopati adalah karena peningkatan limfosit dan makrofag pada infeksi, leukemia atau limfoma. Pada perkusi, dilihat batas hati untuk mengenal pasti sama ada hati membesar atau tidak. Perkusi hati pada normal adalah kedengaran bunyi redup setinggi intercostae 5-6 Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan laboratorium Pemeriksaan penunjang penting dalam menentukan diagnosis dan terapi yang akan diberikan. Uji darah/complete blood count (CBC) dilakukan dengan menggunakan mikroskop. Pada pemeriksaan ini dapat dinilai gambaran umum sel darah merah, sel darah putih, hemoglobin dan trombosit. Stadium maturasi sel darah dan kehadiran
Figure 1: pungsi vena diunduh dari http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/ childALL/Patient/page1

atau ketiadaan sel blas leukemia turut dapat diperiksa. Dengan pemeriksaan ini turut dapat
4|Page

membantu mendiagnosa leukemia tersebut. Pada LLA ditemukan leukositosis, trombositopenia, granulositopenia dan anemia. Tes sumsum tulang penting untuk konfirmasi diagnosis dan klasifikasi. Specimen dapat diperoleh melalui dua cara yaitu dengan aspirasi (specimen cairan tempat pustule sumsum terdapat; diambil dengan menggunakan jarum halus yang dimasukkan ke dalam sumsum tulang besar) sumsum tulang dan biopsy (inti sel sumsum diambil; sampel sumsum tulng diambil bersamaan jaringan tulang) sumsum tulang. Specimen yang didapat harus diperiksa untuk analisis histology, sitogenetik dan immunophenotyping. Jika seluruh sumsum tulang digantikan sel-sel leukemia,
Figure 2: biopsi sumsum tulang diunduh dari http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/ childALL/Patient/page1

aspirasi sumsum tulang dapat tidak berhasil sehingga memerlukan biopsy sumsum tulang.

Sitokimia seperti pewarnaan Sudan black, mieloperoksidase (enzim sitoplasmik yang ditemukan pada granula primer dari precursor granulositik), pewarnaan imunoperoksidase/ flow cytmetry dan periodic acid Schiff (PAS) digunakan untuk membantu mengenal pasti LLA atau LMA. Immunophenotyping (dengan flow cytometry)membantu dalam identifikasi zat kimia pada permukaan sel dan mendiagnosa penyakit dengan meletakkan pelbagai strain dari sumsum tulang, darah atau sel nodus limfa. Pada leukemia digunakan antigen/reagen (protein) tertentu terhadap antibody pasien. Antibody akan bereaksi pada antigen, membantu mengenal pastii sel leukemia (sel limfositik atau mielogenik) dan subtype untuk penentuan terapi yang benar. Cytogenetics/ analisis kromosom menganalisa bentuk dan bilangan kromosom dari sel leukemia dan indentifikasi alterasi kromosom dan mutasi gen. Kelebihan tes ini adalah

5|Page

mengenal pasti tipe spesifik leukemia, membantu merancang terapi yang efektif dan evaluasi terapi. Tap spinal/pungsi lumbal bagi menkonfirmasi sama ada sel leukemia telah merebak ke otak, meningeal dan organ internal lain. Sampel cairan serebrospinal/ cerebrospinal fluid (CSF) diambil dari pungsi lumbal dan di cek kehadiran sel leukemia. Pemeriksaan radiologi/imaging Pemeriksaan radiografik pada dada/thoraks menunjukkan adanya massa pada mediastinum anterior pada 5-1-% pasien LLA; kebanyakannya pada kelainan sel-T. Massa yang besar merupakan kasus gawat yang memerlukan monitor dan kemungkinan kemoterapi. Efusi pleura berpotensi tinggi ganas dan lesi pada skeleton/rangka tulang. Antara tehnik-tehnik yang digunakan untuk melokalisasi massa adalah:

X-rays toraks bias menunjukkan massa sel leukemia pada thoraks dengan menggunakan sinar radiasi elektromagnetik tinggi.

Ultrasounds/USG dapat mendeteksi invasi sel leukemia pada hati, limpa dan ginjal dan selamat, tidak invasive serta cepat dalam mendeeksi massa sel leukemia. Dengan menggunakan gelombang bunyi berfrekuensi tinggi, imej dihasilkan dari echoes gelombang bunyi pada permukaan organ. Jaringan massa dan organ yang berbeda akan memantulkan gelombang bunyi yang berbeda.

Scan tulang/Gallium digunakan untuk mendeteksi sama ada nyeri pada tulang disebabkan oleh tumor. Dengan menggunakan zat radioaktif gallium yang terkumpul/terlihat pada area yang terdapat sel leukemia atau infeksi.

CT scan/ Computed Tomography (CT) menghasilkan imej cross-sectional yang lebih teliti/ detail. Untuk mendapatkan hasil diagnose yang lebih baik, kebiasaannya dilakukan CT scan sebelum dan selepas pemberian kontras.

Magnetic Resonance Imaging (MRI) menggunakan gelombang radio dan magnet yang kuat untuk member gambaran sepenuhnya imej. Tenaga dari gelombang radio

6|Page

diabsorbsi oleh jaringan dan menunjukkan corak/ bentuk yang dikenal pasti pada skrin.

Table 1: hasil pemeriksaan laboratorium pada LLA Jenis Pemeriksaan Hasil yang ditemui Complete blood count Leukositosis (N: 5.0-15.5x103/L )>10x109, anemia (N: Hb: 11.5-13.5g/dL; SDM:3.9-5.3x106/L ), trombositopenia (N:14-44x104/mm3); jarang pansitopenia. Bone Marrow Puncture Sitokimia Sudan black negatif, mieloperoksidase negatif Fosfatase asam positif (T-ALL), PAS positif (B-ALL) Imunoperoksidase peningkatan TdT (enzim nuklear yang mengatur kembali gen reseptor sel T dan Ig) Flowcytometry (imunofenotip) -precursor B: CD 10, 19, 79A, 22, cytoplasmic mheavy chain, TdT -T: CD1a, 2, 3, 4, 5, 7, 8, TdT - B: kappa atau lambda, CD19, 20, 22 Sitogenetika analisa gen dan kromosom dengan immunotyping untuk menguraikan klon maligna B: translokasi t(8;14), t(2;8), t(8;22) Pungsi lumbal keterlibatan SSP bila > 5 leukosit/mL CSF hiperselular dengan infiltrasi limfoblas, sel berinti

7|Page

DIAGNOSIS Working Diagnosis (WD) WD pada kasus anak ini LLA. Anak berumur 5 tahun, memiliki keluhan pucat (anemia), hematom (perdarahan) tanpa riwayat trauma, splenomegali, limfadenopati dan suhu subfebris antara gejala yang ada pada LLA. Pembagian LLA adalah seperti berikut: Klasifikasi Leukemia (berdasarkan patologi klinik) 1. Berdasarkan maturasi sel : akut,kronik 2. Berdasarkan jenis sel : myeloid, limfoid 3. Berdasarkan maturasi dan jenis sel Leukemia mieloblastik akut (LMA/AML) Leukemia mieloblastik kronik (LMK/CML) Leukemia limfositik akut (LLA/ALL) Leukemia limfositik kronik ( LLK/CLL)

4. Berdasarkan morfologi dan pewarnaan sitokiamai (FAB)1 Acute Lymphocytic Leukemia (ALL) dibagi menjadi : L1 : Sel kecil, homogen, sering pada anak-anak. Proliferasi uniform limfoblas kecil. L2 : Sel besar, heterogen ( limfobals besar kecil), sering pada dewasa, jarang < 5 tahun. Diagnosa banding M1 L3 : Sel besar, homogeny dengan sitoplasma bervakuola dan basofilik (Burkitt type)

5. Berdasarkan Cell surface marker (imuno-phenotyping) Acute Lymphocytic Leukemia (ALL) dibagi menjadi Common ALL : Common ALL antigen Pre B ALL : Cytoplasmic Ig B ALL : Surface Ig T ALL : Erythrocyte Rossettes Null ALL : Terminal deoxy-nucleotidyl Transferase (TdT +)
8|Page

Differential Diagnosis (DD)1,2,3,4

Table 2: differebtial diagnosis; definisi

LEUKEMIA LLA

DEFINISI Leukemia limfoblastik akut (LLA) adalah keganasan klonal dari sel-sel precursor limfoid. Lebih dari 80% kasus, sel-sel ganas berasal dari limfosit B dan sisanya merupakan leukemia sel T. Leukemia ini merupakan bentuk leukemia yang paling banyak pada anak-anak. Walau demikian, 20% dari kasus LLA adalah dewasa. Jika tidak diobati, leukemia ini bersifat fatal.4

LMA

Leukemia mieloblastik akut (LMA) adalah suatu penyakit yang ditandai dengan transformasi neoplastik dan gangguan differensiasi sel-sel progenitor dari sel myeloid.

LLK

Leukemia limfositik kronik (LLK) adalah suatu keganasan hematologic yang ditandai oleh proliferasi klonal dan penumpukan limfosit B neoplastik dalam darah, sumsum tulang, limfonodi, limpa, hati dan organ-organ lain. LLK ini termasuk dalam kelainan proliferatif.

LMK

Leukemia mieloblastik kronik (LMK) tergolong dalam penyakit mieloproliferatif, yang ditandai dengan proliferasi dari seri granulosit tanpa gangguan differensiasi, sehingga hapusan darah tepi dapat terlihat premielosit, metamielosit, mielosit sampai granulosit.

Table 3: differential diagnosis;gejala

LEUKEMIA LLA

GEJALA -anemia berat: CHF -hepatomegali, splenomegali -ekimosis, demam ringan -nyeri tekan sternum, tulang & sendi, massa di mediastinum -malaise, kelelahan

LMA

-DIC (sering), perdarahan serius (promielositik akut) -hipertrofi & perdarahan gusi & hidung, epistaksis, ekstremitas bawah, nodul
9|Page

kulit -malaise, kelelahan, nyeri tekan sternum -infeksi: tenggorokan, paru, kulit, perirektal -kadang: hepatomegali LLK -keringat malam, malaise, BB turun, cepat lelah, limfadenopati tanpa nyeri, kebanyakan asimptomatik -hepatomegali, splenomegali LMK -splenomegali (rasa penuh kerana desakan limpa ke perut) -nyeri tekan tulang -hipermetabolik, BB turun, anoreksia, tiada keluhan infeksi -demam tidak terlalu tinggi

Table 4:differential diagnosis;CBC

LEUKEMIA LLA LMA LLK LMK

PEMERIKSAAN DARAH LENGKAP/COMPLETE BLOOD COUNT (CBC) Hiperleukositosis/ leukositosis, sel blas, anemia Auer rods, anemia, trombositopenia, leukositosis limfosit N/++ (sel-B :95%), anemia, trombositopenia/ pansitopenia. Leukositosis, trombositopenia, anemia

Table 5:differential diagnosis; imunofenotip

LEUKEMIA LLA

IMUNOFENOTIP -CD2, CD3, CD4, CD8, CD10 - precursor B: CD 10, 19, 79A, 22, cytoplasmic m-heavy chain, TdT - T: CD1a, 2, 3, 4, 5, 7, 8, TdT - B: kappa atau lambda, CD19, 20, 22

LMA

Antigen cALLa kurang;kurang penentu sel B& T -CD33, CD34 (frekuensi rendahs)

LLK LMK

-sel-B: CD5,CD20, CD 19 tidak teridentifikasi

10 | P a g e

Table 6:differential diagnosis; sitogenetik

LEUKEMIA LLA

SITOGENETIK -translokasi t(12;21) -trisomi 4,10, 17

LMA

Abnormalitas: -t (8;21), t(15;17), inverse t(16;16) -trisomi kromosom 8

LLK LMK

-delesi kromosom 11, 13, 17 & trisomi 21 - Kromosom Philadelphia

Table 7:differential diagnosis; insiden umur

LEUKEMIA LLA LMA LLK LMK

INSIDEN UMUR Anak <15 tahun; uncak 3-7 tahun Dewasa, 10% anak Median: 60 tahun 20-60 tahun: puncak 40 tahun, anak: dapat timbul

Table 8:differential diagnosis; komplikasi

LEUKEMIA LLA LMA LLK LMK

KOMPLIKASI Perdarahan, sepsis, SSP Perdarahan, sepsis, DIC Pansitopenia, anemia hemolitik, ITP Mielofibrosis, pansitopenia, transformasi blas, infark lien.

Table 9: differential diagnosis; terapi

LEUKEMIA LLA

TERAPI -Kombinasi kemoterapi termasuk vinkristin & prednisone, metotreksat, Lasparaginase, -transplantasi sumsum tulang

11 | P a g e

LMA

- kemoterapi termasuk sitosin arabinosid, daunorubisin, idarubisin/ mitoxantron, totpotecan, mylotarg -transplantasi sumsum tulang & transplantasi sel induk.

LLK

-bila agen pengalkilasi simptomatik, kortikosteroid, radiasi, fludarabin, Rituximab, Campath-1H

LMK

-umum: agen pengalkalisasi tunggal, melfalan, hidroksiuria, Gleevec -transplantasi sumsum tulang &sel induk -alfa-interneuron

Table 10: differential diagnosis: sitokimia

SITOKIMIA (membedakan LLA dengan LMA) Sudan black Mieloperoxidase Periodic acidSchiff (PAS)

LLA

LMA

Negative Negative Positif

Positif Positif Negative

LMA Pembagian LMA/ Acute Non-Lymphocytic Leukemia (ANLL) berdasarkan morfologi dan pewarnaan sitokiamai (FAB)1: M0 : Undifferentiated AML. Mieloperoksidase (-) sulit dibedakan dengan ALL. M1 : AML tanpa maturasi. Dominasi blas, blas tanpa granula, sejumalh kecil granula azurofil, Auer bodies ( paling sering) M2 : AML dengan maturasi. Terjadi differensiasi, promielosit dan seterusnya. M3 : APL ( Acute promyelocytic leukemia). Granula azurofil besar, Auer rods bundle (Faggot cell). Sering disertai DIC M4 : AMMoL (Acute myelomonocytic leukemia)
12 | P a g e

M5a : AMoL ( Acute monoblastic leukemia) poor differentiation. M5b : AMoL good differentiation M6 : Erythroleukemia. Eritrobals sering PAS (+) M7 : AMgL (Acute megakaryoblastic leukemia)

ETIOLOGI Belum dapat dipastikan, ddiduga merupakan interaksi beberapa factor. Penyebab LLA pada orang dewasa sebagian tidak diketahui. Penyebab pastinya tidak diketahui. Faktor keturunan dan sindrom predisposisi genetik lebih berhubungan dengan onset pada anak. Beberapa faktor lingkungan dan kondisi klinis yang berkaitan adalah radiasi ionik, paparan benzene kadar tinggi, merokok, kemoterapi, infeksi virus Epstein Barr, Down syndrome, dan Wiskott-Aldrich syndrome.

EPIDEMIOLOGI6,9 Di Amerika Serikat, rata-rata pada setiap tahun sebanyak 2500-3500 anak didiagnosa LLA. 80% penderita LLA bias sembuh dan 65% pasien berisiko tinggi event-free survival selama 4 tahun. Anak yang berkulit putih lebih cenderung untuk mendapat LLA bebanding dengan anak berkulit hitam. Namun, survival rate lebih tinggi pada penderita yang berkulit putih daripada yang berkulit hitam dan Hispanik. LLA juga terjadi sedikit lebih tinggi pada anak laki-laki daripada perempuan pada LLA sel-T. Insidens LLA tinggi pada umur sekitar 2-5 tahun dan semkain berkurang dengan bertambahnya usia. Insidens di Indonesia mencapai 1/60.000 orang per tahun dengan 75%nya berusia < 15 tahun dengan puncak insidens pada usia 3-5 tahun dan lebih banyak terjadi pada pria.1 Saudara kandung dari pasien LLA mempunyai risiko empat kali lebih besar untuk berkembang menjadi LLA, sedangkan kembar monozigot dari pasien LLA mempunyai risiko 20% untuk berkembang menjadi LLA.5

13 | P a g e

Factor Risiko Faktor keturunan dan sindroma predisposisi genetik lebih berhubungan dengan LLA yang terjadi pada anak-anak. Beberapa faktor lingkungan dan kondisi klinis yang berhubungan dengan LLA adalah : 1,4 1. Host 2. Familial : Dilaporkan ada kasus yang terjadi pada 1 keluarga atau pada anak kembar 3. Kelainan kromosom : Kromosom Philadelphia. Berbagai kelainan kromosom ditemui pada 50% kasus LGA. Pada Sindroma Down, Sindroma Turner risiko leukemia akut meningakt 30 kali lipat. 4. Disfungsi sumsum tulang : Anemia aplastik, polisitemia vera, paroksismal nokturnal hemoglobinuria (PNH). 5. Lingkungan 6. Radiasi ionic (misalnya orang-orang yang selamat dari ledakan bom atom di Hiroshima dan Nagasaki mempunyai risiko relatif keseluruhan 9,1 untuk berkembang menjadi LLA) 7. Bahan kimia atau obat misalnya kloramfenikol, fenilbutazon, sulfonamisa, alkylating agents, benzene, insektisida. 8. Virus ( retrovirus-onkogenik) seperti Epstein-Barr virus

PATOFISIOLOGI Leukemia merupakan proliferasi dari sel pembuat darah yang bersifat sistemik dan biasanya berakhir fatal. Leukemia dikatakan penyakit darah yang disebabkan karena terjadinya kerusakan pada pabrik pembuat sel darah yaitu sumsum tulang. Penyakit ini sering disebut kanker darah. Keadaan yang sebenarnya sumsum tulang bekerja aktif membuat sel-sel darah tetapi yang dihasilkan adalah sel darah yang tidak normal dan sel ini mendesak pertumbuhan sel darah normal.2 Terdapat dua mis-konsepsi yang harus diluruskan mengenai leukemia, yaitu:

14 | P a g e

1. Leukemia merupakan overproduksi dari sel darah putih, tetapi sering ditemukan pada leukemia akut bahwa jumlah leukosit rendah. Hal ini diakibatkan karena produksi yang dihasilkan adalah sel yang immatur. 2. Sel immatur tersebut tidak menyerang dan menghancurkan sel darah normal atau jaringan vaskuler. Destruksi seluler diakibatkan proses infiltrasi dan sebagai bagian dari konsekuensi kompetisi untuk mendapatkan elemen makanan metabolik.2

Figure 3:Gambar 1. Pathogenesis LLA (diunduh dari http://antyass.wordpress.com/2009/10/12/acute-lymphoblasticleukemia-atau-leukemia-limfositik-akut/ )3

Kelainan sitogenetik yang sering ditemukan pada kasus dewasa ialah t(9;22)/BCR-ABL (20-30%) dan t(4;11)/ALL1-AF4 (6%) yang prognosisnya buruk. ABL adalah nonreceptor tyrosine protein kinase yang secara enzimatik mentransfer molekul fosfat ke substrat protein sehingga terjadi aktivasi jalur transduksi sinyal yang penting dalam regulasi proliferasi dan pertumbuhan sel. Mekanisme umum lain dari pembentukan kanker adalah inaktivasi gen supresor tumor Rb dan p53 yang berperan mengontrol progresi siklus sel. Kelainan yang lain meliputi delesi, mikrodelesi, dan penyusunan kembali gen yang melibatkan p16.1 Mekanisma umum dari pembentukan kanker adalah hilangnya atau inaktivasi gen supresor tumor yang mempunyai peran penting dalam mengontrol progresi siklus sel.5
15 | P a g e

MEKANISME KLINIK Manifestasi leukemia limfositik akut menyerupai leukemia granulositik akut dengan tanda dan gejala dikaitkan dengan penekanan unsur sumsum tulang normal (kegagalan sumsum tulang) atau keterlibatan ekstramedular oleh sel leukemia. Akumulasi sel-sel limfoblas ganas di sumsum tulang menyebabkan berkurangnya sel-sel normal di darah perifer dengan manifestasi utama berupa infeksi, perdarahan, dan anemia. Gejala lain yang dapat ditemukan yaitu:

Anemia: mudah lelah, letargi, pusing, sesak, nyeri dada Anoreksia, kehilangan berat badan, malaise Limfadenopati: terutama di bagian leher, axial (ketiak), abdomen dan groin (paha). Nyeri tulang dan sendi (karena infiltrasi sumsum tulang oleh sel leukemia), biasanya terjadi pada anak

Demam, banyak berkeringat pada malam hari(hipermetabolisme) Infeksi mulut, saluran napas, selulitis, atau sepsis. Penyebab tersering adalah gram negatif usus,

stafilokokus, streptokokus, serta jamur Perdarahan kulit, gusi, otak, saluran cerna, retina, hematuria, hematom,petekie dan ekimosis pada kulit atau membrane mukosa,

Organomegali: Hepatomegali, splenomegali, biasanya akan menyebabkan anak hilang selera makan atau nyeri abdominal.

Massa di mediastinum (T-ALL) Leukemia SSP (Leukemia cerebral); nyeri kepala, tekanan intrakranial naik, muntah, kelumpuhan saraf otak (VI dan VII), kelainan neurologik fokal, dan perubahan status mental.

Keterlibatan organ lain : testis, retina, kulit, pleura, pericardium, tonsil.

16 | P a g e

KOMPLIKASI4 Komplikasi metabolic pada anak dapat disebabkan lisi leukemik akibat kemoterapi atau secara spontan dan dapat mengancam nyaw jika pasien memiliki beban sel leukemia yang besar. Terlepasnya komponen intraseluler dapat menyebabkan heiperurisemia, hieprkalsemia dan hiperfosfatemia dengan hipokalsemia sekunder. Infiltrasi leukemik pada ginjal juga dapat menyebabkan gagal ginjal. Efek mielosupresif dan imunosupresif serta kemoterapi menyebabkan anak rentan terhadap infeksi. Infeksi yang paling awal adalah bakteri yang dimanifestasikan oleh sepsis, pneumonia, selulitis dan otitis media. Infeksi jamu juga sering terjadi keran kemoterapi dan penggunaan antibiotic jangka panjang. Manifestasi pendarahan adalah umu karena leukemia atau pengobatannya namun biasanya terbatas pada kulit dan membrane mukosa. Koagilopati akibat koagulasi intravascular diseminata (DIC), gangguan fungsi hati pada LLA biasanya ringan. Nekrosis avaskular pada tulang terjadi pada anak yang sembuh selepas kemoterapi atau transplantasi sumsum. Penggunaan glukokortikoid seperti prednisone turut menjadi penyebab. Komplikasi ini dapat mengurangkan kualitas hidup jika terkena pada sendi penyokong seperti pada sendi pinggul.

PENATALAKSANAAN2,3,7 o Terapi suportif 1. Transfuse trombosit, eritrosit dan granulosit diberikan pada pasien yang mengalmi perdarahan, anemia dan neutropenia. Transfuse trombosit diberikan apabila nilai trombosit <10000/L (<20000/ L pada pasien triad demam,DIC dan mukositis kerana kemoterapi). Apabila Hb ,8g/dL, pasien ditransfusi packed red blood cell. 2. Antimikroba sering diberi karena infeksi boleh menjadi berat pada neutropenia dan imunosupresi pasien. Selepas kultur dan pemeriksaan, pasien dengan neutrofil <500/L perlu diberikan antibiotic spectrum luas yang efektif pada bakteri Gram positif dan

17 | P a g e

negative sperti seftazidim dan silastatin. Antifungal seperti amfoterisin-B diberikan jika dengan antibiotic tidak efektif setelah diberikan rawatan selama 3 hari. 3. Hidrasi, alkalinisasi urin dan monitor elektrolit dapat mencegah hiperurisemia, hiperfosfatemia dan hiperkalemia (akibat sindrom lisis tumor yang melepaskan fosfat, asam nucleic purin dan kalium). 4. Sokongan psikologi dapat membantu pasien dan keluarga menghadapi kejutan/ shock akibat penyakit dan terapi yang diberikan kepada pasien.

o Program terapi Pengobatan terutama ditunjukkan untuk 2 hal (Netty Tejawinata, 1996) yaitu: 1. Memperbaiki keadaan umum dengan tindakan: - Tranfusi sel darah merah padat (Pocket Red Cell-PRC) untuk mengatasi anemi. Apabila terjadi perdarahan hebat dan jumlah trombosit kurang dari 10.000/mm, maka diperlukan transfusi trombosit. - Pemberian antibiotik profilaksis untuk mencegah infeksi. 2. Pengobatan spesifik -Terutama ditunjukkan untuk mengatasi sel-sel yang abnormal. Pelaksanaannya tergantung pada kebijaksanaan masing-masing rumah sakit, tetapi prinsip dasar

pelaksanaannya adalah sebagai berikut: - Induksi untuk mencapai remisi: obat yang diberikan untuk mengatasi kanker sering disebut sitostatika (kemoterapi). Obat diberikan secara kombinasi dengan maksud untuk mengurangi sel-sel blastosit sampai 5% baik secara sistemik maupun intratekal sehingga dapat mengurangi gejala-gajala yang tampak. - Intensifikasi, yaitu pengobatan secara intensif agar sel-sel yang tersisa tidak memperbanyak diri lagi. - Mencegah penyebaran sel-sel abnormal ke sistem saraf pusat - Terapi rumatan (pemeliharaan) dimaksudkan untuk mempertahankan masa remisi1

18 | P a g e

3 fase Pelaksanaan Kemoterapi: 1. Fase Induksi Dimulai 4-6 minggu setelah diagnosa ditegakkan. Fase induksi dinyatakan berhasil jika tanda-tanda penyakit berkurang atau tidak ada dan di dalam sumsum tulang ditemukan jumlah sel muda kuurang dari 5%.Terapi bertujuan mencapai remisi komplit hematologik yaitu eradikasi sel leukemia yang dapat dideteksi secara morfologi dalam darah dan sumsum dan kembalinya hematopoiesis normal. Pemberian filgastrim pada awal terapi (hari kedua) sebanyak 5g/kg/hari dapat memendekkan periode neutropenia. Table 11: obat, dosis dan toksisitas Obat Vincristine Prednisone Asparaginase Daunorubisin Methotrexate 6-mercaptopurine Cyclophosphamide Cytosine arabinose Dosis kebiasaan 2mg/m2 /minggu IV 40mg/m2/hari PO 500IU/m2/hari IV x 10 hari 30-60mg/m2/hari IV x 3 hari 15-25mg/m2 : jadwal bervariasi 90mg/ m2/hari PO 100mg/ m2/hari PO 100mg/ m2/hari PO/SK Major toksisitas Neuropati Psikosis, hipertensi, ulkus Reaksi alergi Mielosupresi, kardiotoksik Mielosupresi Mielosupresi Mielosupresi Mielosupresi

2. Fase profilaksis sistem saraf pusat Pada fase ini diberikan terapi methotrexate, cytarabine, dan hydrocortisone (bioavailabilitas SSP yang tinggi) melalui intratekal untuk mencegah invasi sel leukemia ke otak. Terapi irradiasi kranial dilakukan hanya pada pasien leukemia yang mengalami gangguan sistem saraf pusat.

19 | P a g e

3. Konsolidasi Pada fase ini, kombinasi pengobatan dilakukan untuk mempertahankan remisi dan mengurangi jumlah sel-sel leukemia yang beredar dalam tubuh. Secara berkala, dilakukan pemeriksaan darah lengkap untuk menilai respon sumsum tulang terhadap pengobatan. Jika terjadi supresi sumsum tulang, maka pengobatan dihentikan sementara atau dosis obat dikurangi.1Terapi juga ini dilakukan 6 bulan kemudian. 4. Pemeliharaan jangka panjang Terapi yang terdiri dari 6-merkaptopurin tiap hari dan metotreksat seminggu sekali selama 2-3 tahun. Ini terbukti meningkatkan disease free survival pada anak. Lama terapi bervariasi antara 1,5-3 tahun dengan tujuan eradikasi populasi sel leukemia. Untuk kasus berat atau berisiko tinggi untuk relaps, perlu dipertimbangkan untuk melakukan transplantasi sumsum tulang alogenik (pada kasus kromosom Philadelphia, hiperleukositosis, gagal mencapai remisi komplit dalam 4 minggu). o Transplantasi sumsum Pada pasien yang megalami relaps, transplantasi sumsum tulang perlu dipikirkan sebaik sahaja mengalami remisi kedua. Jika donor padan dengan pasien, dilakukan transplantasi allogenik namun jika donor tidak dijumpai, transplantasi autologus digunakan yaitu mengambil sumsum ulang yang masih sehat pada pasien itu sendiri. PROGNOSIS Karena onset biasanya mendadak, maka dapat disertai perkembangan dan kematian yang cepat bila tidak diobati. 80% pasien yang diobati menjadi sembuh dan mengalami harapan hidup yang meningkat dengan kemoterapi agresif selama 2-3 tahun yang diarahkan pada sumsum tulang serta SSP. Harapan sembuh pasien dewasa tergantung dari intensifnya terapi. Secara umum, overall disease free survival rate kira-kira 30% pada dewasa. Namun, pada pasien yang mengalami relaps, prognosis menjadi jelek; tergantung panjang waktu untuk

20 | P a g e

relaps. Relaps selepas 6 bulan dari remisi pertama mempunyai prognosis lebih jelek dari relaps selepas 12 bulan dari remisi pertama.

PENUTUP Dengan pengobatan dini dan pengawalan ketat serta pemantauan teratur dapat memberi prognosis yang baik. Namun antara masalah yang masih dipikirkan adalah merancang dan mencari terapi yang lebih baik pada pasien LLA anak yang relaps. Walaupun mutu terapi semakin baik namun pada anak yang relaps masih membimbangkan; dengan 20% kematian pada kasus anak LLA.

DAFTAR PUSTAKA 1. H nancy H. Buku pegangan uji diagnostic. Penerbit buku kedokteran EGC. Jakarta: 2003; 139,145,240,354,362,435,475,620,863. 2. James A W, Paul S G. acute lymphoblastic leukemia in children, acute myelogenous leukemia in children. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, USA: 2009; 1889-94, 1918-19. 3. Panji I F. Leukemia limfoblastik akut. Pusat Penerbitan IPD FKUI. Jakarta: 2007; 728-43. 4. Ching-Hon P, William M C. Leukemia; buku ajar pediatric Rudolph vol 2. EGC. Jakarta: 2002; 1395-1406. 5. Price SA, Wilson LM. Patofisiologi : Konsep klinis proses-proses penyakit. ed.6. vol.1. cet.1. Jakarta:EGC;2006.p.272-277. 6. Aru W.S, Bambang S., Idrus A dkk. Leukemia Limfositok Akut. Ilmu Penyakit Dalam. Jilid 2,ed 4, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta 2007
21 | P a g e

7. Robert S H, Kenneth A A, Henry M R. Hematology in clinical practice. McGraw-Hill Companies, Inc. USA: 2005; 206-219, 263-262, 293-299. 8. Dr Herawati Sudiono, Dr Ign Iskandar, SpPK, Dr Harny Edward SpPK, Dr Sanarko Lukman Halim, SpPK, Dr Regie Santoso. Leukemia. Penuntun Patologi Klinik Hematologi. 2009 hal : 142-52. 9. Theresia Yinski. Leukemia Limfositik Akut. Terakhir dikemaskini Oktober 2010. Diunduh dari http://www.exomedindonesia.com/referensi-kedokteran/2010/10/13/leukemia-

limfoblastik-akut/ pada 21 April 2011.

22 | P a g e