PENYAKIT ADDISON

ETIOLOGI Penyakit Addison disebabkan oleh kegagalan korteks adrenal untuk memproduksi hormone adrenokortikal, dan keadaan ini sebaliknya sering kali disebabkan oleh atrofi primer pada korteks adrenal. Pada kira-kira 80% kasus, atrofi disebabkan oleh autoimunitas terhadap korteks. EPIDEMIOLOGI Penyakit Addison sangat jarang ditemukan. Dari hasil penelitian di Inggris didapatkan hasil dari satu juta orang hanya terjadi 8 kasus saja. Kebanyakan kasus terjadi antara umur 20 sampai 50 tahun, tetapi dapat pula terjadi pada semua umur. Pada sumber yang lain menyebutkan bahwa laju frekuensi dari penyakit Addison pada populasi manusia terkadang dapat dikatakan mendekati 100.000. Beberapa penelitian dan situs informasi, menyatakan jumlahnya itu mendekati 40-60 kasus/1 juta populasi (1/25.0001/16.600). Addison dapat terjadi pada semua orang pada usia berapapun, jenis kelamin, dan etnik apapun, tetapi khasnya terdapat pada orang dewasa usia 30 sampai 50 tahun. PATOFISIOLOGI Pada dasarnya gangguan penyakit Addison adalah: Defisiensi Mineralokortikoid. Kekurangan sekresi aldosteron sangat mengurangi reabsorbsi natrium dan akibatnya memungkinkan ion natrium, ion klorida, dan air hilang ke dalam urin dalam jumlah yang besar. Akibat bersihnya pengurangan hebat volume cairan ekstrasel, selanjutnya seseorang tersebut akan menderita hiperkalemia dan asidosis karena kegagalan menyekresi ion kalium dan ion hidrogen untuk penukaran dalam reabsorbsi natrium. Bila cairan ekstrasel berkurang, volume plasma berkurang, konsentrasi sel darah merah meningkat nyata, curah jantung turun, dan penderita dapat mati karena syok. Kematian biasanya terjadi pada penderita yang tidak diobati empat hari sampai dua minggu setelah penghentian total sekresi mineralokortikoid.

Defisiensi Glukokortikoid. Kehilangan sekresi kortisol tidak memungkinkan orang dengan penyakit Addison mempertahankan konsentrasi glukosa darah normal antara makan karena ia tidak dapat mensintesis glukosa dalam jumlah bermakna dengan glukoneogenesis. Selanjutnya, kekuranagn kortisol mengurangi mobilisasi protein dan lemak dari jaringan, karena itu menekan banyak fungsi metabolisme tubuh lainnya. Kelambanan mobilisasi energi bila kortisol tidak ada merupakan salah satu efek utama yang mengganggu dari kekurangan glukokortikoid. Akan tetapi, walaupun terdapat glukosa dan zat gizi lain tersedia dalam jumlah berlebihan, otot orang tersebut tetap lemah, menunjukkan bahwa glukokortikoid juga dibutuhkan untuk mempertahankan fungsi metabolisme jaringan lainnya disamping metabolisme energi. Kekurangan sekresi glukokortikoid dalam jumlah yang cukup juga membuat orang dengan penyakit Addison sangat peka terhadap efek gangguan berbagai jenis stress, dan malahan infeksi saluran pernafasan ringan kadang-kadang menyebabkan kematian. MANIFESTASI KLINIS Pasien biasanya menunjukkan tampakan defisiensi glukokortikoid dan mineralkortikoid. Gejala yang predominan sangat bergantung pada durasi penyakit. A. Presentasi Akut Pasien pada keadaan krisis adrenal sering terjadi mual yang mencolok, muntah, dan kolaps vaskuler. Hal ini memungkinkan terjadinya sianotik dan syok. Gejala pada abdomen biasanya berupa mirip dengan gejala akut abdomen. Pada keadaan hemoragi adrenal akut pasien merasakan nyeri panggul dan mual yang disertai hiperpireksia atau tanpa hiperpireksia. B. Presentasi Kronis Onset dari gejala sering didapatkan nonspesifik. Temuan yang dikeluhkan pasien antara lain berupa merasa lemah serta adanya hiperpigmentasi pada kulit dan membrane mukosa. Hiperpigmentasi disebabkan oleh efek ekses stimulasi hormone ACTH

(adrenokortikotropik) pada melanosit untuk menghasilkan melanin.

Hiperpigmentasi sering terjadi pada kulit yang sering terpajan sinar matahari seperti permukaan ekstensor, permukaan tangan, lengan, siku, lutut, dan jaringan parut setelah onset penyakit. Jaringan parut sebelum onset penyakit biasanya tiddak terkena efek karena belum ada peningkatan ACTH.

Selain kulit yang sering terpajan matahari, hiperpigmentasi juga terjadi pada pada membrane mukosa oral (area bukkal dan dentogingival), dan mukosa vagina juga terjadi.

Hiperpigmentasi tidak hanya terjadi pada kasus-kasus jangka panjang, tapi juga terjadi pada kasus-kasus jangka pendek.

Temuan kulit lainnya seperti vitiligo paling sering terlihat pada hiperpigmentasi pada Addison yang idiopatik. Hal ini meruoakan akibat dampak destruksi autoimun pada melanosit.

Hiperpigmentasi di dentogingival

Hiperpigmentasi pada jaringan parut

Hiperpigmentasi pada membrane mukosa bibir

Kebanyakan pasien mengeluhkan lemah, fatigue, kehilangan nafsu makan dan penurunan berat badan.

Dizziness dan ortostatik disebabkan oleh hipotensi menjadi sinkop. Hipotensi sendiri diakibatkan oleh efek deplesi volume karena kehilangan mineralkortikosteroid karena aldosteron dan kehilangan efek permisif dari kortisol dalam mengubah efek vasopresor katekolamin.

Mialgia dan paralisis terjadi karena hiperkalemia. Pasien pernah mengalami riwayat penggunaan obat-obatan yang berefek pada fungsi adrenokortikal atau untuk meningkatkan metabolism kortisol.

Pasien dengan diabetes yang terkontrol, bisa berkembang menjadi penurunan kadar insulin dan terjadinya episode hipoglikemia karena peningkatan sensitivitas insulin.

Impotensi dan penurunan libido terjadi pada pasien pria terutama pasien dengan penurunan fungsi testikuler.

Pada pasien wanita, biasanya mengeluhkan riwayat amenorea karena efek kombinasi penurunan berat badan dan penyakit autoimun kronis yang menyebabkan ovarian failure. Hiperprolaktinemia dapat terjadi karena respon steroid yang mengkontribusi pada kerusakan fungsi gonad sehingga terjadi amenorea.

PEMERIKSAAN PENUNJANG

A. Temuan Laboratorium Jumlah sel darah merah biasanya menunjukkan neutroprnia moderate, lymphocytosis, dan jumlah total eusinofil lebih dari 300/mcl. Diantara pasien penyakit Addison kronis , serum sodiumnya biasanya rendah (90%) sedangkan potassium meningkat (65%). Pasien dengan diare mungkin tidak hiperkalemi. Gula darah puasa mungkin rendah. Plasma kortisol rendah (< 3 mcg/dl) pada Diagnosisnya dibuat lebih sederhana dengan ditunjukkan sebagai berikut: 1. Synthetic ACTH 1-24 (consytropin), 0,25 mg yang diberikan parenteral 2. Serum diperoleh untuk kortisol diantara 30 dan 60 menit setelah consytropin diatur. Normalnya serum kortisol meningkat paling sedikit 20 mcg/dl. Serum DHEA levels dibawah 1000 ng/dl pada 100% pasien dengan penyakit Addison dan serum DHEA diatas 1000 ng/dl menyingkirkan diagnosis. Antiadrenal antibody juga ditemukan dalam serum pada 50% kasus penyakit Addison autoimun. B. Pencitraan Ketika penyakit Addison tidak jelas autoimun, radiografi dada dilakukan untuk melihat tuberculosis, infeksi jamur atau kanker sebagai kemungkinan penyebab. CT scan abdomen akan menunjukkan adrenal nonkalsifikasi kecil pada penyakit Addison autoimun. Pembesaran adrenal sekitar 85% dari kasus karena metastasis atau penyakit granulomatosa. Kalsifikasi dicatat sekitar 50% dari penyakit Addison tuberkulosa tetapi dapat juga terlihat perdarahan, infeksi jamur, pheochromocytoma, dan melanoma. PENEGAKAN DIAGNOSIS Penegakan diagnosa sangat bergantung dari tampakan klinis dan keluhan-keluhan yang dialami oleh pasien. A. Anamnesis jam 8 pagi di diagnosis, khususnya Consytropin Stimulation Test yang

dihubungkan dengan peningkatan plasma level ACTH (biasanya diatas >200 pg/ml).

Penyakit Addison bisa timbul dengan keluhan lelah, pingsan, mual, muntah, depresi, pusing postural, mialgia, intoleransi dingin, penurunan berat badan atau jika berat terdapat krisis addisonian yaitu, syok, takikardi, vasokontriksi, bingung. Riwayat Penyakit Dahulu 1. Adakah riwayat terapi kortikosteroid? Jika ya, apakah dihentikan mendadak? 2. Adakah riwayat keganasan? (metastasis adrenal?) 3. Adakah riwayat TB? 4. Adakah riwayat penyakit autoimun lain? 5. Adakah bukti penyakit hipofisis (hipopituitarisme)?

B. Pemeriksaan Fisik Pemeriksaan fisik pada kasus-kasus yang sudah lama, sering ditemukan peningkatan pigmentasi pada kulit dan membrane mukosa dengan atau tanpa vitiligo. Pasien menunjukkan dehidrasi, hipotensi, dan ortostatis. Pasien wanita menunjukkan tidak adanya rambut di aksila dan rambut-rambut di pubis serta berkurangnya rambut-rambut halus di sekujur badan. Hal ini disebabkan karena kehilangan hormone androgen adrenal sebagai sumber utama androgen pada wanita. Penyakit Addison disebabkan karena penyakit spesifik lainnya bisa menyebabkan hal yang sama pada manifestasi klinis penyakit ini. Kalsifikasi pada telinga dan kostokondral junction juga bisa saja terjadi, tetapi jarang ditemukan pada pemeriksaan fisik.

DIAGNOSIS BANDING

Penurunan berat badan dan kelemahan juga ditemukan dengan anorexia nervousa, myasthenia gravis, thyrotoxicosis, polymyalgia, alkoholisme, tuberculosis, diabetes mellitus (insulin defisiensi), celiac disease, atau kanker. Abnormalitas pigmen dapat dilihat pada keadaan seperti kehamilan, dengan kontrasepsi oral, hemokromatosis, sirosis hepar, nefritis interstisial kronis dari NSAID, atau mielofibrosis. PRINSIP TATALAKSANA Pada penderita Addhison, kelenjar pituitary memproduksi kortikotropin dalam jumlah yang berlebih. Kelebihan kortikotropin akan meningkatkan produksi melanin sehingga kulit berwarna gelap. Pemberian kortikosteroid dapat menekan kortikotropin sehingga akan mengurangi pembentukan melanin. Kortikosteroid pada Addhison disease merupakan obat pilihan utama, karena penyakit ini disebabkan oleh disfungsi korteks adrenal. Kortikosteroid yang identik dengan kortisol alami dapat memperbaiki defisiensi ini. Pemberian kortikosteroid dibagi dengan dosis perhari diberikan pada pagi hari dan sisanya diberikan pada sore hari dengan tujuan untuk mencapai produksi dan ritme normal. Kortoikosteroid bertujuan untuk meningkatkan aktivitas antiinflamasi dan mengurangi efek samping metabolic. Namun jika digunakan dalam jangka waktu yang lama dan dalam dosis yang cukup tinggi, sksn mengakibatkan sindrom Cushing dan penekanan secara terus menerus pada hipotalamus-hipofisis-adrenal endogen. Untuk mengurangi efek samping dari terapi kortikosteroid dapat diberikan dosis dua kali lebih besar tetapi diminum dua hari sekali, daripada memberikan dosis terbagi setiap hari. Misalnya, jika pasien memerlukan prednisolon 20mg sehari, maka daripada memberikan 5 mg setiap 6 jam, lebih baik sekaligus 40 mg dua hari sekali. Pada penderita yang mengalami kerusakan total pada kelenjar adrenal dalam jangka waktu yang cukup lama pasien dapat meninggal akibat menderita kelemahan, hal ini dapat dicegah dengan pemberian mineralokortikoid dan glukokortikoid sedikit setiap hari. Untuk penderita krisis addison yaitu penderita yang mengalami kritis glukokortikoid dalam jumlah yang besar dan yang mengalami kelemahan yang parah pada waktu penderita stress, segera

memerlukan glukokortikoid dalam jumlah yang banyak dan untuk mencegah kematian, penderita diberikan glukokortikoid 10 kali lipat atau lebih dari jumlah normal Perawatan Lebih Lanjut Pasien Inap Dengan pengecualian penyebab yang belum dapat disembuhkan, dimana perawatan yang adekuat dan sesuai dengan waktu dapat mengembalikan fungsi adrenal seperti normal, dari itulah pasien membutuhkan menyokong kehidupannya. Terapi Sulih Fludrokortison : o Beberapa pasien tidak membutuhkan terapi sulih fludrokortison. o Dosis terapi harian fludrokortison harus mempertahankan tekanan darah yang normal dan level sodium dan potassium yang normal. Tidak ada pengaturan dosis dalam situasi pasien yang stress. o Monitoring secara periodic dibutuhkan untuk melihat keadaan pasien secara umum, tekanan darahnya, kadar elektrolit, adanya edema, dan lain-lain. Terapi Sulih Hidrokortison : o Pasien yang lebih kurus diberikan dosis yang lebih kecil, dan sebaliknya yang mengalami obesitas diberikan dosis yang lebih besar. o Pasien dengan medikasi yang meningkatkan efek sitokrom enzim P450 dibutuhkan dosis yang lebih tinggi. Pasien dengan penurunan klirens kortisol diberikan pengurangan dosis. o Insufisiensi adrenal diberikan dosis yang individual karena keadaannya menunjukkan presentasi klinisnya. o Biasanya yang digunakan adalah steroid yang intermediate-acting sebagai terapi sulih hidrokortison dengan dosis harian 5 7,5 mg. sulih glukokortikoid dan mineralkortikoid untuk

Perawatan Lanjutan untuk Pasien Rawat Jalan Pasien dengan terapi sulih hormon harus dikontrol. Monitoring dekat untuk setiap gejala terapi yang inadekuat (seperti sakit kepala, lemah) dan tanda-tanda kelebihan pemberian dosis (gambaran cushingoid), harus dilakukan pengaturan dosis agar tidak terjadi gejala-gejala seperti itu. Pasien tidak boleh diberikan injeksi dalam keadaan yang stressful.

PROGNOSIS Addison disease yang kronik biasanya memiliki prognosis yang buruk. Kadang dapat terjadi hipoglikemia akibat defisiensi glukokortikoid dan gangguan glukoneogenesis. Stress, seperti infeksi, trauma, atau pembedahan pada para pasien ini dapat memicu suatu krisis adrenal akut, yang bermanifestasi sebagai muntah-muntah hebat, nyeri abdomen, hipotensi, koma, dan kolaps vascular. Kematian cepat terjadi, kecuali jika pasien segera diberi kortikosteroid.