KETERLIBATAN GINJAL

EPIDEMIOLOGI

Di negara maju, leptospirosis adalah penyebab umum dari cedera ginjal akut (AKI) .11 Namun, di negara-negara tropis, di mana penyakit ini endemik, leptospirosis merupakan penyebab penting dari AKI. Insiden AKI bervariasi dari 10% sampai 60%, tergantung pada tingkat keparahan penyakit, usia, dan definisi AKI.12 Di beberapa negara, seperti Thailand dan Singapura, rekening leptospirosis selama lebih dari 20% dari kasus AKI .13 Di negara bagian So Paulo, Brasil, 7374 kasus diberitahu dalam sepuluh tahun terakhir, sesuai dengan 22,3% dari semua kasus di Brasil (http://www.cve.saude.sp.gov.br, diakses 10 Januari , 2008). Di Rumah Sakit das Clnicas dari kota So Paulo, dari 6.777 kasus AKI parah dirawat di periode yang sama, hanya 60 memiliki leptospirosis, prevalensi 0,89% (Abdulkader RCRM, data tidak dipublikasikan). Persentase yang dapat diamati di rumah sakit yang sama di negara-negara maju.

KLINIS

Keterlibatan ginjal dalam leptospirosis dapat bervariasi dari kursus subklinis, dengan proteinuria ringan dan kelainan sedimen urin, untuk AKI parah. Leukosit dan sel-sel darah merah yang terlihat di sedimen urin. Proteinuria, ketika hadir, biasanya lebih rendah dari 1 g/24h. Pigmen empedu dan gips granular juga bisa seen.12

Cedera ginjal akut biasanya menyajikan dengan elevasi cepat dalam urea dan kreatinin serum, dan dapat dihubungkan dengan penyakit kuning. Cedera ginjal pada pasien dengan hiperbilirubinemia merupakan bentuk parah, sering disertai dengan oliguria-anuria.12

Cedera ginjal akut akibat leptospirosis biasanya menyajikan dalam bentuk nonoliguri dengan hipokalemia, yang dapat dideteksi pada 41% sampai 45% dari pasien dengan leptospirosis terkait dengan AKI.14

Dalam penelitian terbaru, 58 pasien dengan leptospirosis dan AKI memiliki diatesis hemoragik (80%), gagal hati (72%), gagal nafas (38%), kegagalan sirkulasi (33%), pankreatitis (25%), dan rhabdomyolysis (5 %) .15 hipotensi arteri adalah common16, 17. Status hemodinamik dan perubahan pada kebanyakan pasien dengan leptospirosis berat yang serupa dengan yang diamati pada pasien dengan sepsis. Karena vasodilatasi sistemik, tingkat plasma aldosteron dan hormon antidiuretik yang tinggi. Vasokonstriksi ginjal dan penurunan diuresis occur.18

Disfungsi tubular, terutama dari tubulus proksimal, sangat umum, bahkan tanpa adanya AKI. Perubahan, seperti bicarbonaturia, glikosuria, dan penurunan reabsorpsi natrium proksimal dan asam urat dan ekskresi fosfat, telah diamati, dan defisit dalam konsentrasi urin dapat bertahan selama periods.19 berkepanjangan

Hipokalemia merupakan temuan yang sering di AKI leptospirosis, dan dapat diamati pada 45% sampai 74% dari pasien masuk rumah sakit, membutuhkan intravena kalium pengganti dalam 80% kasus. Dalam AKI leptospirosis, bahkan pasien oliguria biasanya tidak memiliki hiperkalemia. Hipokalemia adalah laboratorium yang paling karakteristik temuan AKI leptospirosis. Seguro et al.14 telah menunjukkan bahwa AKI leptospirosis biasanya non-oliguri dan telah dibuktikan hipokalemia di 45% kasus. Dengan demikian, AKI leptospirosis, terlepas dari keparahan nya, hiperkatabolisme, rhabdomyolysis, asidosis, dan oliguria, ditandai dengan normo-atau hipokalemia. Itu adalah karakteristik yang relevan dari AKI akibat leptospirosis pada saat diagnosis.

Karakteristik lain awal cedera ginjal adalah USG menemukan ginjal membesar, dengan echogenicity parenkim yang relatif normal, menunjukkan nephritis.20 tubulointerstitial Ginjal kembali ukuran normal setelah pengobatan yang efektif leptospirosis.

ACUTE INTERSTITIAL NEPHRITIS Penelitian eksperimental telah menunjukkan bahwa AKI dikaitkan dengan kehadiran leptospira dalam jaringan ginjal, yang memicu proses nefritis interstitial akut (AIN), yang merupakan mekanisme yang menyebabkan utama AKI dalam disease.22 Beberapa studi telah menyarankan bahwa AIN terjadi setelah kerusakan tubular. Pasien yang meninggal dalam minggu pertama penyakit memiliki nekrosis tubular akut (ATN) dan edema sel, sementara mereka yang meninggal dalam waktu dua sampai tiga minggu penyakit memiliki ATN

dan edema interstitial, dan orang-orang sekarat setelah tiga minggu memiliki parah dan menyebar nefritis interstitial .22 Kedua lesi berhubungan dengan kehadiran leptospira antigen dalam jaringan ginjal. Kehadiran bahwa bakteri dalam mesangium dan ginjal interstitium telah diamati dalam studi eksperimental, tiga sampai enam jam setelah inokulasi L. icterohaemorrhagiae. Bagian dari leptospira melalui kapiler glomerular menyebabkan proliferasi ringan dan sementara dari mesangium tersebut. Perubahan glomerulus sangat diskrit, terdiri dari proliferasi mesangial ringan.

Studi ginjal setelah inokulasi leptospira pada tikus telah menunjukkan bahwa masuknya mikroorganisme terjadi melalui penetrasi lumen kapiler pada hari kedua, sementara masuk dalam jaringan

interstitial menyebabkan edema dan infiltrasi sel terjadi antara hari keempat dan kedelapan. Leptospira dapat diidentifikasi melekat ke permukaan epitel tubulus ginjal setelah minggu pertama dan dalam lumen tubulus di minggu kedua.

Leptospira antigen yang ditemukan dalam sel-sel tubulus proksimal dan sebagai kelompok ekstraseluler besar di interstitium.24 Foci dari ATN juga bisa dilihat.

Membran luar leptospira mengandung komponen antigenik termasuk lipoprotein, lipopolisakarida dan peptidoglikan, endotoksin yang dapat menjelaskan cedera ginjal, menyebabkan disfungsi tubular dan peradangan. Beberapa protein membran luar (OMPs) spesies patogen telah diidentifikasi dan terletak di tubulus proksimal dan interstitium binatang yang terinfeksi.

Yang paling penting OMP dinyatakan selama infeksi adalah LipL32, yang mempengaruhi langsung sel-sel tubulus proksimal, jauh meningkatkan ekspresi gen dan protein pro-inflamasi, seperti diinduksi nitrat oksida sintase (iNOS), monosit chemotactic protein-1 (CCL2/MCP -1), sel T (RANTES), dan tumor necrosis factor (TNF-). The CCL2/MCP-1 kemokin merupakan salah satu faktor yang paling penting pada awal infiltrasi monosit di nefritis interstisial, sedangkan TNF-, sebuah sitokin inflamasi, adalah mediator endotoksemia.

Stimulasi iNOS dan CCL2/MCP-1 oleh OMP, LipL32 khususnya, tergantung pada kehadiran dalam sel tubulus proksimal dari toll-like receptor (TLR), protein spesifik yang mengakui pola molekul patogen bertindak sebagai baris pertama dari pertahanan imunitas bawaan, menghasilkan respon inflamasi awal, dalam kasus khusus ini, TLR2.26

Secara singkat, OMP mengikat TLR2 dalam sel tubulus proksimal, yang menyebabkan aktivasi faktor nuklir NF-k, yang merangsang produksi CCL2/MCP-1 dan CXCL2/MIP-2 untuk merekrut sel-sel inflamasi. NF-k juga berhubungan dengan peningkatan iNOS dan TNF-a dalam sel tubulus proksimal (Gambar 2).

Prerenal AKI DAN PERUBAHAN hemodinamik

Cedera ginjal akut pada leptospirosis juga dapat memiliki komponen prerenal. Hipotensi dapat diamati, karena penurunan resistensi pembuluh darah sistemik dan dehydration.18 Dehidrasi adalah temuan sering, sekunder untuk demam, muntah, dan diarrhea.14, 28,2 9 Hipotensi dapat diperburuk oleh penurunan reabsorpsi natrium di tubulus proksimal, karakteristik leptospirosis. Setelah penggantian volume darah, temuan klinis membaik. Penelitian telah menunjukkan bahwa lebih dari 50% dari pasien dengan leptospirosis dan AKI menanggapi vena hidrasi, meningkatkan uremia dan oliguria. Hipovolemia dapat menginduksi peningkatan aldosteron dan kortisol, meskipun hypokalemia.30 fenomena Dengue terutama disebabkan lesi endotel juga berkontribusi terhadap hipovolemia. Trombositopenia dapat memperburuk kecenderungan untuk bleeding.31 Sebuah studi yang dilakukan di Thailand dengan pasien dengan bentuk parah dari Leptospirosis telah mengidentifikasi tiga pola hemodinamik alterations.18 Pola pertama, diamati pada 60% kasus, ditandai dengan peningkatan jantung output dan penurunan resistensi pembuluh darah sistemik, sehingga hipotensi (pola yang sama dengan yang terjadi pada sepsis dan malaria). Perubahannya hemodinamik pola yang dimulai dengan vasodilatasi perifer, yang disebabkan oleh sitokin dan mediator lainnya, terutama nitrat oxide.18 Pola kedua, diamati pada 20% kasus, ditandai dengan output normal jantung, resistensi pembuluh darah sistemik, dan tekanan darah, tetapi meningkatkan resistensi pembuluh darah paru. Peningkatan resistensi vaskuler paru dapat disebabkan oleh beberapa faktor, termasuk edema perivaskular dan faktor humoral, seperti leukotrien dan tromboksan A2.18 Pola ketiga ditandai dengan peningkatan resistensi vaskuler sistemik, resistensi vaskuler paru normal, dan relatif penurunan curah jantung, bila dibandingkan dengan orangorang dari pasien lain. Cardiac output relatif rendah dapat disebabkan oleh hipovolemia atau miokarditis, yang digambarkan dalam bentuk parah leptospirosis.1

Hiperbilirubinemia

Penyakit kuning hadir dalam hampir semua kasus leptospirosis berat, dan juga berkontribusi terhadap AKI. Kadar bilirubin yang tinggi menyebabkan perubahan dalam fungsi ginjal. Sitprija et al.1, menganalisis pasien dengan ikterus obstruktif karena cholangiocarcinoma, telah melaporkan bahwa mereka dengan jumlah bilirubin serum lebih besar dari 26 mg / dL mengalami penurunan filtrasi glomerulus dan kemampuan untuk berkonsentrasi urin. Kadar bilirubin tinggi yang umum dalam bentuk parah leptospirosis dan berkaitan dengan keberadaan dan tingkat keparahan AKI.

Rhabdomyolysis

Mialgia telah diamati di hampir semua kasus leptospirosis, tetapi rhabdomyolysis, terdeteksi melalui elevasi di creatine kinase (CK) tingkat, telah dilaporkan pada 45% sampai 62% dari cases.10, 19,33 Hubungan antara rhabdomyolysis dan AKI telah baik established.34, 3 5 Mekanisme utama kegagalan ginjal sekunder untuk rhabdomyolysis adalah vasokonstriksi ginjal, obstruksi tubulus, dan toksisitas langsung myoglobin.34 Peran yang dimainkan oleh rhabdomyolysis dalam genesis AKI leptospirosis tidak begitu jelas. Tingginya kadar CK lebih sering ditemukan pada pasien dengan AKI parah dibandingkan pada mereka dengan ringan AKI, menunjukkan rhabdomyolysis yang dapat berkontribusi pada keparahan AKI.19

PERUBAHAN TUBULAR

AKI leptospirosis ditandai dengan adanya oliguria, dan leveis serum kalium normal atau berkurang, berbeda dengan AKI penyebab menular lainnya, seperti malaria, difteri, dan meningococcemia. 36,37,38 studi eksperimental dan klinis telah menunjukkan bahwa mereka temuan hasil dari cedera pada tubulus proksimal dan ketahanan tubulus mengumpulkan medula untuk vasopressin.14, 30,39 Cedera dari tubulus proksimal menyebabkan penurunan reabsorpsi proksimal natrium. Daya tahan medula mengumpulkan tubulus ke vasopressin menyebabkan cacat dalam konsentrasi urin, menyebabkan poliuria. Peningkatan sekresi kalium di tubulus distal tampaknya ditentukan oleh peningkatan aliran urin dan dengan peningkatan natrium ditawarkan di tubulus distal, dan tampaknya akan potentialized oleh tingginya tingkat aldosteron dan cortisol.30 Penemuan itu menunjukkan dominasi tubulus proksimal disfungsi dan integritas relatif dari segmen distal nefron mengenai manipulasi tubular natrium dan kalium. Para OMPs dari leptospira, seperti LipL32, mengaktifkan kaskade tergantung pada pulsa seperti reseptor, yang mengarah pada aktivasi NF-k, kinase dan sitokin, dengan cedera saluran berikutnya. Aktivasi mekanisme tersebut menjelaskan disregulasi natrium transporter pada ginjal leptospira yang terinfeksi patients.40, 4 1 perubahan Tubular mendahului penurunan laju filtrasi glomerulus pada leptospirosis. Sebuah studi eksperimental terbaru telah meneliti perubahan dalam natrium transporter di ginjal dan paru-paru tikus dengan leptospirosis. Hewan yang terinfeksi menunjukkan penurunan yang signifikan dalam ekspresi dari Na + / H + exchanger isoform 3 (NHE3) di tubulus proksimal, peningkatan ekspresi dari Na + K +2 Cl cotransporter (NKCC2), dan penurunan ekspresi aquaporin 2 (AQP2) dalam medulla.41 Paru-paru hewan yang sama menunjukkan penurunan yang signifikan dalam ekspresi subunit alpha saluran natrium epitel (-ENaC), menunjukkan peran sentral perubahan bahwa dalam edema paru diamati pada leptospirosis, karena transportasi natrium memainkan peran sentral dalam mengendalikan alveolar edema.41 klinis, perubahan

tersebut dijabarkan sebagai manifestasi dari gagal ginjal non-oliguri, dengan peningkatan natrium dan ekskresi fraksional kalium, selain kongesti paru.

Penelitian eksperimental telah menunjukkan bahwa, bahkan tanpa adanya cedera ginjal, disfungsi tubular dapat terjadi pada leptospirosis. Sebuah studi dengan babi Guinea leptospira yang terinfeksi telah menunjukkan tinggi eksresi kalium dan osmolaritas urin rendah. Tubulus pengumpulan hewan-hewan terbukti tahan terhadap vasopresin action.39 baru ini, sebuah studi klinis dengan 20 pasien yang terinfeksi leptospirosis telah menunjukkan adanya proteinuria pada semua kasus, hypermagnesuria di 75%, dikurangi tubular reabsorpsi di 50%, dan mengurangi reabsorpsi fosfat di 45% dari patients.43 PENGOBATAN

TERAPI ANTIBIOTIKA

Diagnosis dini dan lembaga terapi yang tepat adalah poin yang paling penting dalam mengelola leptospirosis. Konsensus tentang penggunaan antibiotik untuk mengobati leptospirosis masih lacks.44-48 A meta-analisis belum menemukan bukti yang cukup untuk menunjukkan penggunaan antibiotik pada leptospirosis, namun menyimpulkan bahwa terapi antibiotik pada penyakit yang tampaknya memiliki manfaat lebih dari drawbacks.44 Sebuah studi eksperimental baru-baru ini telah menilai ekspresi NHE3 dari tubulus proksimal dan dari NKCC2 pada hamster dengan leptospirosis dirawat atau tidak dengan ampisilin. Para leptospira antigen dan ekspresi transporter ginjal dinilai dengan menggunakan imunohistokimia dan kuantifikasi asam thiobarbituric (TBARS). Terapi antibiotik dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam leptospira antigen, ekspresi normal NHE3 dan NKCC2 transporter, dan menurunnya tingkat TBARS.42

Namun, penelitian klinis telah menunjukkan bahwa terapi antibiotik efisien dalam fase awal dan akhir dari disease.49 Berdasarkan rekomendasi dari Organisasi Kesehatan Dunia tahun 2003, leptospirosis berat harus ditangani dengan intravena penisilin (1.500.000 U setiap 6h), ceftriaxone (1g sekali sehari), atau cefotaxime (1g setiap 6h), semua sama-sama effective.50, 51 Terapi antibiotik harus dipertahankan selama tujuh hari. Antibiotik oral, seperti doxycycline, amoksisilin, ampisilin, eritromisin, atau azythromycin efektif dalam kasus-kasus yang kurang parah leptospirosis sebagai alternatif untuk pasien tanpa keterlibatan organ vital dan yang dapat diobati pada pasien rawat jalan basis.51, 52 Doxycycline telah digunakan terutama untuk profilaksis pada beings.51 manusia

Jarisch-Herxheimer (JH) reaksi, demam dan hipotensi dapat terjadi karena penggunaan penisilin. Racun dirilis selama lisis leptospira dengan antibiotik dapat menginduksi produksi dan pelepasan sitokin. Munculnya reaksi JH tidak kontraindikasi antibiotik therapy.53, 54

PERAWATAN INTENSIF

Bentuk parah leptospirosis (penyakit Weil) memerlukan perawatan intensif, terutama mengenai fungsi ginjal, termasuk kemungkinan dialisis. Hipotensi dan hipovolemia merupakan faktor penting yang menyebabkan AKI dan hadir pada kebanyakan pasien. Kondisi tersebut harus segera dikembalikan. Hidrasi oral merupakan pilihan pertama. Dalam kasus yang lebih parah, larutan garam intravena harus hati-hati diberikan untuk menghindari hypervolemia dan komplikasi paru. Pasien yang diduga menderita perdarahan paru harus dirawat di unit perawatan intensif (ICU) dan menjalani ventilasi mekanis pada volume tidal yang rendah dan tekanan positif akhir ekspirasi tinggi (PEEP) setelah manuver perekrutan.

GINJAL PENGGANTIAN TERAPI

Studi terbaru menunjukkan manfaat dari dialisis awal leptospirosis, dengan penurunan mortalitas rate.5 5 Dalam sebuah penelitian yang dilakukan di So Paulo, dengan 33 pasien dengan leptospirosis dirawat di ICU, penurunan yang signifikan dalam mortalitas diamati dalam Kelompok menjalani dialisis awal (saat masuk) dan harian, dibandingkan dengan kelompok yang menerima dialisis akhir onset setiap hari (16,7% vs 66,7%). 55

Tidak ada konsensus tentang yang terbaik dialisis modalitas untuk leptospirosis, dan semua modalitas telah digunakan, termasuk hemodialisis, peritoneal dialisis, dan hemoperfusion.56 Sebuah studi terkini tentang kasus leptospirosis yang terkait dengan AKI di Thailand telah menunjukkan bahwa terapi seperti hemodialisis dan hemofiltration, bila dibandingkan dengan dialisis peritoneal standar, asosiasi dengan kematian yang lebih rendah, waktu yang lebih pendek pemulihan, dan penurunan cepat dalam tingkat serum bilirubin, urea, dan creatinine.57 PEMULIHAN FUNGSI GINJAL

Dalam bentuk anicteric, fungsi ginjal pulih secara spontan dalam beberapa hari atau satu minggu. Normalisasi dari urea dan tingkat kreatinin serum biasanya terjadi pada minggu kedua penyakit bersamaan dengan peningkatan jumlah trombosit dan penurunan bilirubin levels.2 Sebuah penelitian prospektif menilai fungsi ginjal jangka panjang 35 pasien dengan AKI dan leptospirosis memiliki menunjukkan bahwa bersihan kreatinin, reabsorpsi natrium proksimal, pengasaman urin, dan proteinuria normal pada bulan ketiga setelah penyakit, tetapi konsentrasi urin tetap menurun pada akhir masa tindak lanjut, di keenam month.19

Prognosis AKI di leptospirosis biasanya menguntungkan, kecuali rumit oleh keterlibatan beberapa organ. Komplikasi paru, hiperbilirubinemia, oliguriaanuria, diare, hiperkalemia, usia lanjut, dan infeksi yang terkait atau penyakit yang mendasari memperburuk prognosis, dengan angka kematian berkisar antara 12% sampai 36%. 10,58-60

KEMATIAN

Sebuah tinjauan studi di berbagai negara (Brazil, Thailand, Turki, dan Antillen Perancis), menggunakan regresi logistik untuk mengidentifikasi faktor-faktor prognostik untuk kematian pada leptospirosis, telah menunjukkan angka kematian antara 15% dan 18%. 61-63 Kematian jarang dalam bentuk leptospirosis tanpa AKI. Faktor independen terkait terutama komplikasi paru dan ginjal. Faktor-faktor lain, seperti status diubah mental, jumlah sel darah putih, trombositopenia, dan kelainan elektrokardiografi juga telah dikaitkan dengan tinggi mortality.61-63 Umur belum dilaporkan sebagai faktor prognostik independen. Di Brazil, analisis 42 pasien dengan perdarahan paru, 66% di antaranya memiliki AKI, telah mengungkapkan tingkat kematian 55%. Sebuah studi retrospektif dilakukan di Brasil dengan 110 pasien dengan leptospirosis melaporkan faktor-faktor risiko berikut untuk kematian: oliguria, aritmia jantung, dyspnea, dan paru impairment.10