Disusun oleh : Kelompok DI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS KRISTEN KRIDA WACANA JAKARTA

Kelompok Blok Tutor Ketua Sekretaris 1 Sekretaris 2 Anggota

: : : : : : :

D-1 Blok 19 Kardiovaskular 2 dr. Eva Ahmad Akmal Verdiana Wilistyanita Alain Raymond Chandra Resthu Andrie Yohie Christian Kenneth Helen. A. Heretringgi Ahmad Fadhli Bin Berohan Amira Binti Kamarrudin Azmil 102007-233 102007-188 102007-212 102007-106 102007-129 102007-166 102007-169 10-2007-250 102007-284 102007-267

PENDAHULUAN Trombosis vena dalam adalah kondisi dimana terbentuk bekuan dalam vena sekunder akibat inflamasi atau trauma dinding vena atau karena obstruksi vena sebagian. Trombosis vena dalam (DVT) menyerang pembuluh-pembuluh darah system vena dalam. Serangan awalnya disebut trombosis vena dalam akut. Emboli paru-pariu merupakan resiko yang cukup bermakna pada trombosis vena dalam. Kebanyakan trombosis vena dalam berasal dari ekstrimitas bawah. Banyak yang sembuh spontan, dan sebagian lainnya berpotensi membentuk emboli. Penyakit ini dapat menyerang satu vena bahkan lebih. Vena-vena di betis adalah vena-vena yang paling sering terserang. Trombosis pada vena poplitea, femoralis super fisialis, dan segmen-segmen vena ileofemoralis juga sering terjadi.

DAFTAR ISI 1- PENDAHULUAN 2- DAFTAR ISI 3- ISI 3.1 PEMERIKSAAN 3.1.1 Anamnesis 3.1.2 Pemeriksaan Fisik 3.2 DIAGNOSIS 3.2.1 Diagnosis Kerja 3.2.2 Diagnosis Banding 3.4 MANIFESTASI KLINIS 3.5 ETIOLOGI 3.6 PATOGENESIS 3.7 EPIDEMIOLOGI .... ..... ... ...... ... .. 7 7 10 11 12 15 .... 4 ... 4 4 . . 2 3

3.1.3 Pemeriksaan Penunjang ...

3.8 PENATALAKSANAAN.. 15 3.9 KOMPLIKASI 3.10 PROGNOSIS 3.11 PENCEGAHAN 4- PENUTUP 5- DAFTAR PUSTAKA ...... 19

..... 20 .... 20 .. ... 22 23

ISI

Pemeriksaaan Anamnesis Anamnesis mencakup identitas penderita, keluhan utama dan perjalanan penyakit. Yang harus ditanyakan pada anamnesis, yaitu identitas, keluhan utama pasien, perjalanan penyakit, dan riwayat keluarga. Identitas mencakup: nama, umur, pekerjaan, agama, alamat, pendidikan terakhir. Keluhan utama pasien merupakan alasan yang menyebabkan pasien datang ke dokter. Perjalanan penyakit mencakup: apakah bengkak hanya pada salah satu tungkai, apakah terasa nyeri bila disentuh, apakah ada perubahan warna kulit, apakah kulit terasa hangat sewaktu dipegang, apakah ada riwayat merokok, apakah ada riwayat bepergian jauh, riwayat penyakit sebelumnya 1 Pemeriksaan Fisik Pemeriksaan fisik ditujukan untuk menemukan adanya tanda dan gejala trombosis vena dalam. Pemeriksaan fisik meliputi inspeksi dan palpasi. Pada pemeriksaan fisik, tandatanda klinis yang pasti tidak dapat selalu ditemukan. Gambaran trombosis vena antara lain tungkai yang memerah (eritema), edema tungkai unilateral, kenaikan suhu kulit dengan dilatasi superfisial, nyeri, dapat diraba pembuluh darah superfisial, dan tanda Homan (nyeri tekan pada betis sewaktu dorsofleksi kaki) dan tanda Lowenburg (nyeri di paha atau betis sewaktu pengembungan manset) positif. Untuk menegakan diagnosis dapat pula dilakukan Pratts sign dengan cara menekan otot betis posterior yang akan menimbulkan rasa nyeri.1-4 Pemeriksaan Laboratorium 5

Pemeriksaan laboratorium yang dapat dilakukan untuk menegakkan diagnosis trombosis vena dalam yaitu pemeriksaan Ultrasound Doppler pada tungkai, pemeriksan pemindai ultrasonografi dupleks pada vena tungkai, uji darah D-dimer, plentismografi pada tungkai, dan venografi. Adapula beberapa tes darah yang dapat dilakukan bila terdapat peningkatan laju endap darah, yaitu kadar antitrombin III, resistensi protein C teraktivasi, lupus antikoagulan, anti-fosfolipid antibody, kadar protein C, kadar protein S, dan skrining terhadap penyakit disseminated intravascular coagulation. 2-7 Saat ini pemeriksaan dengan ultrasound menjadi metode standar untuk mendiagnosis trombosis vena dalam. Dengan ultrasound dapat ditentukan ada atau tidaknya bekuan darah, lokasi, dan besarnya bekuan darah tersebut. Teknik Doppler dipakai untuk menentukan kecepatan aliran darah dan pola aliran darah dalam sistem vena superfisialis dan profunda. Aliran vena dapat dibedakan dari aliran arteri karena aliran vena tidak berpulsasi dan berubah-ubah pada saat respirasi. Pola aliran vena normal ditandai dengan peningkatan aliran eksteremitas bawah selama ekspirasi dan menurun saat inspirasi. Pada vena dengan obstruksi lumen total karena thrombus, tidak terdapat sinyal. Pada vena trombosis sebagian, puncak sinyal lebih tinggi karena peningkatan kecepatan aliran melalui segmen yang menyempit. Trombosis akan menurunkan aliran fasik. Teknik Doppler memungkinkan penilaian kualitatif terhadap kemampuan katup pada vena profunda, vena penghubung, dan vena yang mengalami perforasi. Teknik ini tidak mahal dan sederhana, tetapi memerlukan kemampuan teknik tingkat tinggi dan pengalaman untuk menjamin keakuratan. Dengan ultrasound Doppler dapat dideteksi beberapa penyakit, seperti arteriosclerosis pada ekstremitas, trombosis vena dalam, tromboflebitis superficial, tromboangitis obliterans, tumor vascular pada lengan ataupun tungkai, dan insufisiensi vena. 2-4 D-dimer adalah uji darah yang dapat dilakukan sebagai skrining untuk menentukan adanya bekuan darah. Uji laboratorium yang terkait dengan D-dimer adalah produk degradasi fibrin (FDP, fibrin degradation products), waktu protrombin (PT, prothrombin time), waktu tromboplastin parsial (PTT, partial thromboplastin time atau aPTT), fibrinogen dan hitung plasma. Tes ini digunakan sebagai indikator positif ataupun negatif. Hasil negatif menunjukkan tidak adanya bekuan darah. Pemeriksaan ini sensitif tetapi tidak spesifik dan sebenarnya lebih berperan untuk menyingkirkan adanya trombosis jika hasilnya negatif. Pemeriksaan ini mempunyai sensitivitas 93%, spesifitas 77% dan nilai 6

predileksi negatif 98% pada DVT proksimal sedangkan pada DVT daerah betis sensitivitasnya 70%. Hasil positif atau adanya peningkatan D-dimer dapat menunjukkan adanya trombosis vena dalam. Namun tes ini tidak spesifik dan membutuhkan waktu terlalu lama. 2,3,7,8 Pemindai ultrasonik dupleks digunakan untuk mendapat gambaran vena. Dengan teknik ini, obstruksi vena dan refluks katup dapat dideteksi dan dilokalisasi, dan dapat dilihat diagram-diagram vena penghubung yang tidak kompeten. Bila vena terlihat dalam keadaan sebenarnya, akan melewati lumen pembuluh darah. Pemeriksaan ini sekarang menjadi pemeriksaan pilihan karena tidak invasif, pasien tidak terekspos radiasi, dan memiliki spesifitas dan sensitifitas lebih dari 95%.
2,7,8

Venografi atau flebografi merupakan teknik standar untuk mendiagnosis trombosis vena dalam, baik pada betis, paha, maupun sistem ileofemoral. Bahan kontras disuntikkan secara bolus ke dalam sistem vena untuk memberikan gambaran opak pada vena-vena di ekstremitas bawah dan pelvis. Venografi dianggap sebagai teknik yang paling dipercaya untuk mengevaluasi lokasi dan perluasan penyakit vena. Kontras disuntikkan ke dalam vena kaki untuk memvisualisasi sirkulasi tungkai bawah. Torniquet yang dipasang pada pergelangan kaki dan diatas lutut akan mendorong kontras ke vena dalam, sehingga trombus akan terlihat sebagai defek pengisian pada lumen vena. Uji ini dapat digunakan untuk mengidentifikasi dan melokalisasi bekuan darah pada vena. Kerugian venografi adalah pemasangan kateter vena, beresiko untuk orang yang alergi dengan kontras dan gagal ginjal. Venografi dapat tetap digunakan pada kasus-kasus noninvasif yang tidak jelas atau pembedahan vena cava yang direncanakan dalam kasus emboli paru. Saat ini ada pemeriksaan magnetic resonance venografi yang memiliki sensitifitas dan spesifisitas 100% dan 96%. Penyuntikan gadolinium berguna untuk menentukan usia thrombus. 2,3,8,9 Plentismografi vena mendeteksi perubahan dalam volume darah vena di tungkai. Obstruksi vena dan refluks katup mengubah pola normal pengisian dan pengosongan vena ke ekstremitas. Plentismografi digunakan untuk mengukur perubahan aliran darah atau volume udara dalam bagian berbeda dari tubuh. Plentismografi dapat digunakan untuk memeriksa bekuan darah yang ada pada lengan ataupun tungkai atau mengukur berapa banyak udara yang dapat mencapai paru. Teknik plentismografi yang paling sering dipakai adalah impedance plenthysmography, arus listrik lemah ditransmisikan melalui ekstremitas, dan tahanan atau resistensi yang melewati arus ini diukur. Karena darah

adalah penghantar listrik yang baik, tahanan akan turun bila volume darah di ekstremitas meningkat sewaktu pengisian vena. Elektroda-elektroda pada suatu sabuk yang mengelilingi anggota gerak digunakan untuk mengukur tahanan. 2,3

Diagnosis Diagnosis Kerja

Gambar 1. Trombosis vena (6) Trombosis Vena Dalam (Deep Vein Thrombosis (DVT)) adalah suatu keadaan yang ditandai dengan ditemukannya bekuan darah di dalam vena dalam. Bekuan yang terbentuk di dalam suatu pembuluh darah disebut trombus. Trombus boleh terjadi baik di vena superfisial (vena permukaan) maupun di vena dalam, tetapi yang berbahaya adalah yang terbentuk di vena dalam. Trombosis vena dalam sangat berbahaya karena seluruh atau sebagian dari trombus bisa pecah, mengikuti aliran darah dan tersangkut di dalam arteri yang sempit di paru-paru sehingga menyumbat aliran darah. Trombus yang berpindahpindah disebut emboli. Semakin sedikit peradangan di sekitar suatu trombus, semakin longgar trombus melekat ke dinding vena dan semakin mudah membentuk emboli. 10,11 Kebanyakan thrombus vena profunda berasal dari ekstremitas bawah. Penyakit ini dapat menyerang satu vena atau lebih; vena-vena di betis adalah vena-vena yang paling sering terserang. Trombosis pada vena poplitea, femoralis superfisialis, dan segmensegmen vena ileofemoralis juga sering terjadi. 2 Diagnosis Banding 8

Otot yang tegang atau memar, maupun rupture tendon Achilles sering serupa dengan trombosis vena dalam. Sellulitis dapat menyebabkan edema, nyeri, dan eritema seperti trombosis vena dalam. Pembengkakan kaki unilateral dapat disebabkan oleh limfedema, obstruksi vena poplitea karena Bakers cyst, atau obstruksi vena iliaca karena massa retroperitoneal atau trombosis yang idiopatik. Selain itu, trombosis vena dalam serupa dengan penyakit tromboflebitis superfisial dan penyakit oklusi arteri perifer. 2,8

Gambar 2. Tromboflebitis superfisialis Menyerang pembuluh darah subkutan di ektremitas atas dan bawah. Pada kasus ini emboli paru jarang terjadi tetapi dapat terjadi perluasan trombus ke sistem vena profunda, terutama jika thrombus berada dekat saluran penghubung utama atau pada pertemuan antara vena safena dan poplitea atau V.femoralis. Tromboflebitis superfisialis terdapat nyeri yang disertai rasa terbakar yang biasanya lebih nyeri daripada trombosis vena profunda karena ujung-ujung saraf kulit berdekatan dengan letak proses peradangannya. Kulit di sepanjang vena tersebut mungkin menjadi eritea\matosa dan hangat. Mungking kulit juga terlihat sedikit bengkak. Dapat timbul manifestasi sistemik berupa demam dan malaise. Tromboflebitis superfisialis ini dapat disebabkan oleh infus intravena, terutama jika memasukkan larutan asam atau hipertonik, pada ekstremitas bawah dapat disebabkan oleh varises vena atau trauma. Selulitis adalah suatu penyebaran infeksi bakteri ke dalam kulit dan jaringan di bawah kulit. Infeksi segera menyebar dan dapat masuk ke dalam 9

pembuluh getah bening dan aliran darah. Jika hal ini terjadi, infeksi bisa menyebar ke seluruh tubuh. Jaringan kulit yang terinfeksi menjadi merah, panas dan nyeri. Selulitis sering terjadi pada tungkai (tibia dan kaki), lengan, kepala dan leher. Gejala awal berupa kemerahan dan nyeri tekan yang terasa di suatu daerah yang kecil di kulit. Kulit yang terinfeksi menjadi panas dan bengkak, dan tampak seperti kulit jeruk yang mengelupas (peau d'orange). Pada kulit yang terinfeksi bisa ditemukan lepuhan kecil berisi cairan (vesikel) atau lepuhan besar berisi cairan (bula), yang bisa pecah. Karena infeksi menyebar ke daerah yang lebih luas, maka kelenjar getah bening di dekatnya bisa membengkak dan teraba lunak. Kelenjar getah bening di lipat paha membesar karena infeksi di tungkai, kelenjar getah bening di ketiak membesar karena infeksi di lengan. Penderita bisa mengalami demam, menggigil, peningkatan denyut jantung, sakit kepala dan tekanan darah rendah. Kadang-kadang gejala-gejala ini timbul beberapa jam sebelum gejala lainnya muncul di kulit. Tetapi pada beberapa kasus gejala-gejala ini sama sekali tidak ada. Selulitis dapat disebabkan oleh bakteri Staphylococcus dan Streptococcus. Pada sellulitis terdapat peningkatan jumlah sel darah putih, terkadang pada kultur bakteri hanya ditemukan sedikit bakteri. Selulitis dapat sembuh bila diberikan antibiotik penisilin. 2,12-14 Kista Baker merupakan massa yang sering terdapat pada fossa popliteal. Kista baker (kista popliteal) adalah kantung yang sangat kecil berisi cairan sendi (synovial) yang terbentuk dari perpanjangan kapsul sendi di belakang lutut. Perkembangan yang cepat dalam hal banyaknya dan tekanan dari cairan dalam kista bisa membuatnya pecah. Cairan yang dilepaskan dari kista bisa membuat jaringan sekitarnya menjadi meradang, menghasilkan gejala yang mungkin seperti thrombophlebitis. Selain itu, Kista baker menonjol atau pecah bisa menyebabkan thrombophlebitis di vena popliteal (yang terletak di belakang lutut) dengan menekan vena. Ultrasound, magnetic resonance imaging (MRI), atau arthrography, kadang-kadang bisa membantu dalam diagnosa dan mendokumentasi sejauh mana kista berkembang. Kista baker diakibatkan oleh penumpukan cairan sendi yang terjebak, yang menonjol dari kapsul sendi di belakang lutut sebagai kantung yang menonjol. Penyebab dari penumpukan cairan sendi termasuk radang sendi rheumatoid, osteoarthritis, dan terlalu banyak menggunakan lutut. 15,16 Penyakit oklusi arteri perifer memiliki gambaran seperti trombosis vena dalam. Arteri di tungkai merupakan percabangan dari 2 cabang utama arteri abdominalis yang menuju ke tungkai (arteri iliaka). Penyakit pada arteri tungkai dan lengan bisa merupakan suatu penyempitan atau penyumbatan arteri (aterosklerosis) atau penyakit pembuluh darah

10

perifer. Pada penyempitan arteri tungkai yang terjadi secara perlahan, gejala pertamanya adalah nyeri, sakit, kram atau rasa lelah pada otot kaki selama melakukan aktivitas; atau disebut dengan klaudikasio intermiten. Bila berjalan, otot terasa sakit dan rasa nyeri lebih cepat timbul dan lebih berat jika penderita berjalan cepat atau mendaki. Yang paling sering terasa nyeri adalah betis, tetapi juga bisa mengenai kaki, paha, pinggul atau bokong, tergantung kepada lokasi penyempitan. Nyeri bisa dikurangi dengan istirahat. Biasanya setelah 1-5 menit duduk atau berdiri, penderita bisa menempuh jarak yang sama dengan seperti sebelumnya, sebelum kemudian akan merasa sakit lagi. Nyeri yang sama pada saat melakukan aktivitas juga bisa disebabkan oleh penyempitan arteri di lengan. Sejalan dengan bertambah buruknya penyakit, jarak yang dapat ditempuh oleh penderita dalam keadaan tidak nyeri, menjadi lebih pendek. Pada akhirnya otot terasa sakit meskipun dalam keadaan istirahat. Nyeri biasanya dimulai di tungkai bawah atau kaki, sifatnya berat dan menetap, dan akan memburuk jika penderita mengangkat tungkainya. Karena nyerinya penderita sering tidak dapat tidur. Untuk mengurangi nyeri, penderita bisa menggantung kakinya di samping tempat tidur atau istirahat duduk dengan kaki tergantung ke bawah. Kaki yang sangat kekurangan aliran darah biasanya dingin dan mati rasa. Kulitnya mungkin kering dan bersisik dan kuku serta rambut tidak tumbuh dengan baik. Sejalan dengan bertambah buruknya penyumbatan, bisa timbul luka terbuka, terutama di jari kaki atau tumit dan kadang di tungkai bawah, terutama setelah mengalami cedera. Tungkai juga bisa mengecil. Penyumbatan yang sangat parah bisa menyebabkan kematian jaringan (gangren). Penyumbatan total yang terjadi secara tiba-tiba pada arteri tungkai atau lengan, menimbulkan nyeri yang hebat, kedinginan dan mati rasa. Tungkai penderita tampak pucat atau kebiruan (sianotik). Denyut nadi di bawah bagian yang tersumbat tidak teraba. Manifestasi Klinis Sekitar 50% penderita tidak menunjukkan gejala sama sekali. Keluhan utama pasien dengan trombosis vena dalam adalah tungkai yang bengkak dan nyeri. Selain itu dapat pula ditemukan adanya kemerahan pada kulit (eritema) yang pada tahap lanjut kulit tersebut dapat menjadi berwarna kecokelatan, bila diraba kulit akan terasa hangat. Nyeri tumpul pada pasien berhubungan dengan adanya edema. 1-6 DVT merupakan masalah yang terutama bersembunyi karena biasa tanpa gejala; emboli paru dapat menjadi indikasi klinis pertama dari thrombosis. Edema tungkai unilateral disebabkan oleh peningkatkan volume intravaskular akibat bendungan darah

11

vena. Edema menujukkan adanya perembesan darah di sepanjang membran kapiler memasuki jaringan interstisial yang terjadi karena peningkatan tekanan hidrostatik. Nyeri merupakan gejala tersering. Berjalan dapat memperberat nyeri. Dua teknik untuk menimbulkan nyeri tekan adalah dorsofleksi kaki (disebut tanda Homan) dan menggembungkan manset udara di sekitar ektremitas tersebut (disebut tanda Lowenburg). Jika trombosis menyebabkan peradangan hebat dan penyumbatan aliran darah, otot betis akan membengkak dan bisa timbul rasa nyeri, nyeri tumpul jika disentuh dan teraba hangat. Pergelangan kaki, kaki atau paha juga bisa membengkak, tergantung kepada vena mana yang terkena. Beberapa trombus mengalami penyembuhan dan berubah menjadi jaringan parut, yang bisa merusak katup dalam vena. Sebagai akibatnya terjadi pengumpulan cairan (edema) yang menyebabkan pembengkakan pada pergelangan kaki. Jika penyumbatannya tinggi, edema bisa menjalar ke tungkai dan bahkan sampai ke paha. Pagi sampai sore hari edema akan memburuk karena efek dari gaya gravitasi ketika duduk atau berdiri. Sepanjang malam edema akan menghilang karena jika kaki berada dalam posisi mendatar, maka pengosongan vena akan berlangsung dengan baik. Gejala lanjut dari trombosis adalah pewarnaan coklat pada kulit, biasanya diatas pergelangan kaki. Hal ini disebabkan oleh keluarnya sel darah merah dari vena yang teregang ke dalam kulit. Kulit yang berubah warnanya ini sangat peka, cedera ringanpun (misalnya garukan atau benturan), bisa merobek kulit dan menyebabkan timbulnya luka terbuka (ulkus, borok).2,3 Terdapat dua trombosis yang jarang terjadi, namun penting untuk dipelajari karena sangat berbahaya. Pertama adalah phlegmasia alba dolens, yaitu suatu trombosis iliofemoral. Trombosis ini menyebabkan reaksi peradangan antarvena yang berat dan juga menyerang serat saraf antararteri, yang menyebabkan spasme arteri distal. Hal tersebut ditandai dengan adanya sianosis tungkai karena penurunan aliran arteri, denyut nadi sistem arteri tidak teraba, pucat, terlihat membengkak, dan dingin karena adanya spasme arteri. Trombosis kedua adalah phlegmasia cruela dolens, ini merupakan oklusi iliofemoral yang lebih serius. Pada kasus ini, oklusi mendadak pada aliran vena anggota gerak menimbulkan kelainan tekanan dalam ekstremitas sehingga aliran arteri terhenti, dan dapat menyebabkan gangren pada ekstremitas. 2,8 Etiologi Terdapat tiga faktor yang berperan dalam terjadinya trombosis vena dalam yang dikenal dengan trias Virchow. 1-4,7,8

12

Faktor pertama adalah terdapat kelainan dinding dan lapisan pembuluh darah yang menyebabkan prokoagulan, kelainan tersebut dapat berupa cidera pada pembuluh darah. Kerusakan pada endotel menyebabkan agregrasi platelet, degranulasi, dan formasi thrombus seperti vasokonstriksi dan aktivasi koagulasi. Cidera pada pembuluh darah yang mengakibatkan trombosis vena dalam ini dapat disebabkan oleh karena fraktur pada tungkai, kaki yang memar, komplikasi dari tindakan invasif pada vena. 1-8 Faktor kedua yang dapat menyebabkan trombosis vena dalam. ialah adanya kelainan aliran darah yang menyebabkan stasis, kelainan tersebut berupa melambatnya aliran darah di dalam vena. Hal ini dapat disebabkan oleh tirah baring yang lama, duduk terlalu lama (penerbangan yang lama), pembedahan, trauma pada tungkai bawah dengan atau tanpa pembedahan kehamilan (termasuk 6-8 bulan post partum), dan obesitas. 1-7,17 Faktor ketiga adalah peningkatan daya koagulasi darah (hiperkoagulan) yaitu adanya gangguan pada keseimbangan antara prokoagulan dan antikoagulan yang menyebabkan aktivasi faktor pembekuan. Hal ini dapat terjadi karena beberapa kanker (pancreas, prostate, mamae, dan ovarium), obat-obatan (estrogen, pil KB), cidera atau pembedahan mayor, merokok, predisposisi genetik (defisiensi antitrombin 3, protein C dan S, dan polisitemia vera. Keganasan berhubungan dengan meningkatnya fibrinogen atau trombositosis. 1-8 Patogenesis Trombosis terjadi jika keseimbangan antara faktor trombogenik dan mekanisme protektif terganggu. Faktor trombogenik meliputi gangguan sel endotel, terpaparnya subendotel akibat hilangnya sel endotel, aktivasi trombosit atau interaksinya dengan kolagen subendotel atau faktor von Willebrand, aktivasi koagulasi, terganggunya fibrinolisis, dan stasis. Mekanisme protektif terdiri dari faktor antitrombotik yang dilepaskan oleh sel endotel yang utuh, netralisasi faktor pembekuan yang aktif oleh komponen sel endotel, hambatan faktor pembekuan yang aktif oleh inhibitor, pemecahan faktor pembekuan oleh protease, pengenceran faktor pembekuan yang aktif dan trombosit yang beragregasi oleh aliran darah, dan lisisnya trombus oleh sistem fibrinolisis. Sistem pembuluh normal memiliki lapisan endotel yang lunak dan licin sehingga trombosit dan fibrin tidak mudah melekat. Aliran darah normal dalam sistem pembuluh merupakan aliran cukup deras sehingga trombosit tidak terlempar ke permukaan dinding pembuluh.

13

Mekanisme pembekuan mempunyai sejumlah pengaturan dan keseimbangan kimia untuk mengatur pembentukan bekuan. 1,2 Normalnya, darah yang mengalir tetap cair karena terdapat keseimbangan tertentu yang sangat kompleks. Pada keadaan tertentu, keseimbangan ini dapat terganggu sehingga terjadi trombosis.Pembentukan trombus dimulai dengan melekatnya trombosit-trombosit pada permukaan endotel pembuluh darah atau jantung. Darah yang mengalir menyebabkan makin banyak trombosit tertimbun pada daerah tersebut. Oleh karena sifat trombosit ini, trombosis dapat saling melekat sehingga terbentuk massa yang menonjol ke dalam lumen. Pada saat tertentu, terutama jika aliran darah cepat seperti dalam arteri, massa yang terbentuk dari trombosit akan terlepas dari dinding pembuluh, tetapi kemudian diganti lagi oleh trombosit lain. Jika terjadi suatu kerusakan pada trombosit, akan dilepaskan suatu zat tromboplastin. Zat inilah yang merangsang proses pembentukan beku darah.

Gambar 3. Pembentukan bekuan darah (4)

14

Trombus awalnya dibentuk pada aliran darah yang lambat atau terganggu. Sering dimulai dari deposit pada vena besar besar di betis pada kantung vena di vena betis dan paha. Aktivasi melalui jalur intrinsik dapat terjadi karena kontak FXII dengan kolagen pada subendotelium pembuluh darah yang rusak. Aktivisi melalui jalan intrinsi yang rusak masuk aliran darah mengaktifkan FVII. Baik melalui jalur intrinsic maupun ektrinsik akhirnya dapat membentuk fibrin. Pada penyakit kanker FX langsung diaktifkan oleh system yang dikeluarkan oleh sel kanker. Pada kelainan herediter pula dapat terjadi peningkatan koagulasi dan menjadi predisposisi thrombosis. Kehamilan dapat menyebabkan peningkatan dari F II, F V II, dan FX. Golongan darah bukan O pada sebahagian populasi tertentu di sertai peningkatan FVIII. Mutsi gen protrombin terjadi 1-4% pada populasi . Statis juga dapat diakibatkan oleh imobilitas obstruksi vena dilatasi vena dan meningkatnya viskositas darah. Imobilitas dapat diakibatkan stroke atau berbaring lama. Obstruksi pula didapatkan dari luar atau sekunder karena trombosis vena sebelumnya..Viskositas darah meningkat karena fibrinogen meningkat. Vasodilatasi vena juga terjadi jika berbaring lama dan kehamilan. Trauma pada pasien merupakan faktor resiko trombosis vena. Trauma pada pembuluh darah menyebabkan kerusakan endotel sebagai respon terhadap inflamasi akan diproduksi sitokin. Sitokin akan menstimulasi sintesis PAI 1 dan menyebabkan aktivitas fibrinolisis berkurang. Aktivitas koagulasi dapat terjadi melalui jalan intrinsil yaitu kontak FXII dengan kolagen pada subendotelium atau melalui jalan ektrinsik yaitu tromboplastin masuk dalam darah akibat dari kerusakkan sel. Aktivasi koagulasi baik melalui jalan intrinsic maupun ektrinsik akan mengaktifkan Fx. FX akan menjadi aktif dan selanjutnya menyebabkan terbentuknya fibrin. Kerusakkan endotel vena menyebabkan thrombosis menempel pada subendotelium dan trombosit beragregasi pada lokai akumulasi leukosit. Kolagen akan mengaktifkan FXII, sedang trombosit mengaktifkan FXII dan FXI . Trombus terdiri dari fibrin dan sel-sel darah. Trombus arteri, karena alirannya yang cepat, terdiri dari trombosit yang diikat oleh fibrin yang tipis. Sedangkan vena memiliki aliran darah yang bertekanan rendah dengan kecepatan yang relatif rendah, serta memiliki dinding cukup tipis sehingga mudah berubah bentuk oleh tekanan dari luar. Oleh karena itu penyebab tersering trombosis vena adalah berkurangnya aliran darah, serta thrombus vena terbentuk di daerah yang stasis dan terdiri dari eritrosit dengan fibrin dalam jumlah yang besar dan sedikit trombosit. 1,2

15

Trombosis vena (apapun penyebabnya) akan meningkatkan resistensi aliran vena dari ekstremitas bawah. Dengan meningkatnya resistensi, pengosongan vena terganggu, menyebabkan meningkatnya volume dan tekanan darah vena. Trombosis dapat melibatkan kantong katup dan merusak katup. Katup yang tidak berfungsi mempermudah terjadinya stasis dan penimbunan darah di ekstremitas. Trombus akan menjadi semakin terorganisir dan melekat pada dinding pembuluh darah apabila trombus semakin matang. Sebagai akibatnya, resiko embolisasi menjadi lebih besar pada fase-fase awal trombosis, namun demikian ujung bekuan tetap dapat terlepas dan menjadi emboli sewaktu fase organisasi. Selain itu, perluasan trombus dapat membentuk ujung yang panjang dan bebas, dan dapat lepas menjadi emboli menuju sirkulasi paru. Perluasan progresif juga meningkatkan derajat obstruksi vena dan melibatkan daerah-daerah tambahan dari sistem vena. Pada akhirnya, patensi lumen mungkin dapat distabilkan dalam derajat tertentu dengan retraksi bekuan dan lisis melalui sistem fibrinolitik endogen. Sebagian besar pasien memiliki lumen yang terbuka tapi dengan daun katup terbuka dan jaringan parut, yang menyebabkan aliran vena dua arah. 1 Epidemiologi Penyakit trombosis vena dalam terjadi sekurang-kurangnya 1 per 1000 orang per tahun. Ia diperkirakan mendekati 350,000 hingga 600,000 kematian yang secara lansung atau tidak lansung disebabkan penyakit ini. Penyakit trombosis vena dalam jarang pada populasi anak-anak. Kira-kira hanya 1 dalam 100,000 orang yang dibawah usia 18 tahun pernah menderita penyakit ini, mungkin karena kadar denyut jantung anak lebih tinggi per menit dibanding orang dewasa. Ia juga berkait dengan gaya hidup yang aktif dan kurang menghidap penyakit-penyakit kronis seperti sakit jantung dan keganasan. Penatalaksanaan Tujuan penatalaksanaan trombosis vena dalam pada fase akut adalah mengehentikan bertambahnya trombus, membatasi bengkak yang progresif pada tungkai, melisiskan atau membuang bekuan darah (trombektomi) dan mencegah disfungsi vena atau sindrom pasca trombosis di kemudian hari, serta mencegahnya emboli, varikosis, ataupun rekurensi trombosis vena dalam. 1,2,5,8 Pengobatan pertama pada trombosis vena dalam adalah dengan menggunakan antikoagulan. Pemberian antikoagulan dapat mengurangi resiko terjadinya emboli paru

16

dan mencegah perluasan trombus, propagasi serta dapat menurunkan rekurensi trombosis vena dalam sebesar 80%. Pemberian antikoagulan secara sistemik tidak secara langsung melisis trombus, tetapi menghentikan propagasi dan mendorong terjadinya fibrinolisis secara alami. Heparin merupakan antikoagulan yang sudah lama digunakan untuk penatalaksanaan trombosis vena dalam. Pemberian heparin dalam 24 jam pertama setelah diagnosis dapat mengurangi rekurensi trombosis vena dalam. Mekanisme kerja utama heparin adalah meningkatkan kerja antitrombin III sebagai inhibitor faktor pembekuan dan melepaskan tissue factor pathway inhibitor (TFPI) dari dinding pembuluh darah. Heparin diberikan secara infus intravena dengan dosis 80 unit/kg dan kemudian dilanjutkan dengan infuse 18 unit/kg disesuaikan dengan keadaan pasien. Heparin BM rendah (LMWH) dapat diberikan 1 atau 2 kali sehari secara subkutan. Heparin diberi perentral dan tidak diabsorbsi usus dan bekerja melalui kompleks thrombin antitrombin dan kompleks antitrombin factor Xa, IXa dan Xia dan mampu untuk mengikat thrombin. Heparin berat molekul rendah mampu menghambat factor Xa lebih kuat, interaksi dengan thrombin yang rendah sehingga menurunkan bahaya pendarahan, dan memiliki bioavailibilitas yang baik sehingga masa paruhnya lebh panjang. Heparin dapat diberikan bersama dengan warfarin dan jika terjadi pendarahan sebagai efek sampingnya maka diatasi dengan pemberian protamin. Keuntungan pemberian LMWH adalah resiko perdarahan mayor yang lebih kecil. 1-3,5,8 Pemberian heparin dilanjutkan dengan antikoagulan oral yang bekerja dengan menghambat faktor pembekuan yang memerlukan vitamin K, seperti warfarin ataupun coumarin. Warfarin adalah antikoagulan oral yang merupakan derivat caumarin dan indandione. Warfarin menghambat factor XII, IX,X dan protein C dan S sehingga menghambat trombin. Dosis dari warfarin dimonitor dengan tes-tes darah yang mengukur waktu prothrombin karena PT mengukur aktiviti VII, X dan protrombin atau INR (international normalized ratio). Untuk trombosis vena dalam yang tidak rumit (menyulitkan), lamanya terapi dengan warfarin yang direkomendasikan adalah tiga sampai enam bulan. Pendarahan terjadi jika dikombinasi dengan antiplatet maka warfarin harus dihenti pemakaiannya. Warfarin (Coumadin) adalah obat pilihan untuk antikoagulasi. Sayangnya mungkin warfarin memerlukan waktu satu minggu atau lebih untuk mengencerkan darah secara tepat. Oleh karena itu, heparin berat molekul rendah (enoxaparin (Lovenox)) digunakan pada saat yang bersamaan. Enoxparin mengencerkan darah melalui mekanisme yang berbeda dan digunakan sebagai terapi penghubung hingga warfarin telah mencapai efek terapinya. Suntikan-suntikan enoxaparin dapat diberikan

17

pada pasien rawat jalan. Obat tersebut diberikan bersama saat awal terapi heparin. Heparin diberikan selama minimal 5 hari dan dapat dihentikan bila antikoagulan oral ini mencapai target INR yaitu 2:3 selama dua hari berturut-turut. Pengobatan antikoagulasi oral berlanjut selama 3 minggu hingga 6 bulan pada pasien dengan resiko sementara (setelah operasi). Pada pasien dengan trombosis vena dalam berulang, pengobatan dapat dilanjutkan selama 12 bulan atau seumur hidup. Dosis warfarin harus dimonitor menggunakan pemeriksaan masa protrombin dan INR. Beberapa pasien memiliki kontraindikasi terapi warfarin antara lain pasien dengan perdarahan otak, trauma mayor, atau baru saja mengalami pembedahan.
1-8

Pemberian

obat-obat

trombolitik/fibrinolitik

(streptokinase

dan

urokinase)

bertujuan untuk melisiskan trombus secara cepat dengan cara mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin. Obat yang diberikan adalah streptokinase sanagt bekerja optimal dalam 6 jam terjadi thrombosis. Terapi ini umumnya hanya efektif pada fase awal (karena bekuan matur sulit lisis) dan beresiko perdarahan tiga kali lipat dibandingkan dengan terapi antikoagulan saja. Pada umumnya terapi ini hanya dilakukan pada trombosis vena dalam dengan oklusi total, terutama pada iliofemoral. Kontraindikasi pengobatan fibrinolitik adalah baru mengalami operasi atau perdarahan saluran cerna. 1,2,7,8 Tindakan operasi pada trombosis vena dalam dapat berupa trombektomi atau pemotongan vena cava untuk mencegah emboli paru. Trombektomi terutama dengan fistula arteriovena sementara, harus dipertimbangkan pada trombosis vena ileofemoral akut yang kurang dari 7 hari dengan harapan hidup lebih dari 10 tahun. Proses trombektomi melibatkan insersi sebuah kateter Fogarty berujung balon melalui venotomi. Balon tersebut dikembangkan dan kateter ditarik untuk mengeluarkan bekuan. 1,2,7 Filter vena kava inferior digunakan pada trombosis di atas lutut pada kasus di mana antikoagulan merupakan kontraindikasi atau gagal mencegah emboli berulang.Filter vena cava diindikasikan untuk pasien yang memilki kontraindikasi obat antikoagulan pada trombosis vena dalam proksimal, pasien dengan komplikasi obat antikoagulan (perdarahan), kegagalan obat antikoagulan mencegah emboli paru, setelah pengangkatan emboli paru, untuk mencegah emboli paru pada pasien dengan resiko tinggi (fraktur pelvis ataupun tulang panjang). 1,2,4,7 Pembengkakan dapat dikurangi dengan cara berbaring dan menaikkan tungkai atau dengan menggunakan perban kompresi. Tirah baring merupakan indikasi tahap awal untuk memberikan kesempatan terbentuk bekuan dan menempel pada dinding pembuluh darah,

18

dengan tirah baring diharapkan akan meminimalkan resiko emboli paru. Kaki tempat tidur harus diangkat untuk meminimalkan pengosongan vena. Perban ini harus dipasang oleh dokter atau perawat dan dipakai selama beberapa hari. Selama pemasangan perban, penderita harus tetap berjalan. Jika pembengkakan belum seluruhnya hilang, perban harus kembali digunakan. 1,6

Gambar 4. Perban kompresi Jika perban kompresi sudah tidak dikenakan lagi, maka untuk mencegah kambuhnya pembengkakan penderita diharuskan menggunakan stoking elastis setiap hari. Stoking tidak harus digunakan diatas lutut, karena pembengkakan diatas lutut tidak menyebabkan komplikasi Jika timbul ulkus (luka terbuka, borok) di kulit yang terasa nyeri, gunakan perban kompresi 1-2 kali/minggu karena bisa memperbaiki aliran darah dalam vena. 6 Ulkus hampir selalu mengalami infeksi dan mengeluarkan nanah berbau. Jika aliran darah di dalam vena sudah membaik, ulkus akan sembuh dengan sendirinya. Untuk mencegah kekambuhan, setelah ulkus sembuh, gunakan stoking elastis setiap hari. Meskipun jarang terjadi, pada ulkus yang tidak kunjung sembuh, kadang perlu dilakukan pencangkokan kulit. 6 Selain terapi di atas, trombosis vena dalam juga dapat diatasi dengan terapi komplemen dan alternatif. Salah satu pengobatan komplemen dan alternatif yang efektif dan aman untuk trombosis vena dalam adalah dengan nattokinase. Nattokinase adalah salah satu jenis pangan fungsional yang dibuat dari natto, suatu makanan hasil dari

19

fermentasi kedelai dengan bantuan bakteri Bacillus subtilis natto. Natto merupakan makanan populer di Jepang, dan sudah dikonsumsi selama lebih dari 1000 tahun. Dari suatu penelitian yang dilakukan oleh Dr.Hiroyuki Sumi dari Department of Physiology, Miyazaki Medical College, Jepang, ternyata lendir dari natto mengandung enzim nattokinase, yang dapat meningkatkan kemampuan tubuh secara natural untuk memecah bekuan darah. Penggunaan untuk mencegah terjadinya tombosis vena dalam telah dibuktikan dalam salah satu penelitian yang dilakukan oleh Cesanore MR, et al, yang diterbitkan dalam jurnal Angiology tahun 2003. Penelitian tersebut melibatkan 186 orang yang akan menjalani penerbangan jarak jauh selama kurang lebih 7 jam. Dari 186 orang tersebut, 94 orang diberikan 2 kapsul nattokinase 2jam sebelum penerbangan dan 6 jam setelah mendarat. Komplikasi Trombus pada vena profunda dalam dapat lepas dan berjalan ke paru sehingga menimbulkan emboli paru yang dapat mengancam nyawa. Emboli paru dapat ditandai dengan nyeri dada dan nafas pendek. Lebih dari 90% emboli paru berasal dari tungkai. Penatalaksanaan trombosis vena dalam segera dapat mencegah terjadinya emboli paru. Emboli pulmonal dapat terjadi apabila terdapat seluruh atau sebagian dari trombus bisa pecah, mengikuti aliran darah dan tersangkut di dalam arteri yang sempit di paru-paru sehingga menyumbat aliran darah. Trombus yang berpindah-pindah disebut emboli. Darah di dalam vena tungkai akan mengalir ke jantung lalu ke paru-paru, karena itu emboli yang berasal dari vena tungkai bisa menyumbat satu atau lebih arteri di paru-paru. Keadaan ini disebut emboli paru. Emboli pulmonal yang kecil mungkin tidak memberikan apa-apa gejala. Emboli pulmonal yang sederhana dapat menyebabkan gangguan dalam proses pernafasan dan nyeri dada. Emboli pulmonal yang besar pula dapat mengakibatkan pingsan dan kematian secara tiba-tiba. .3,4,7,17 Trombosis vena dalam juga dapat mengakibatkan varises vena akibat dari kerusakan pada katup vena. Pasien dengan varises vena mungkin menunjukkan komplikasi varises akut berupa perdarahan varises, dermatitis, tromboplebitis, selulitis, dan ulkus. Gejala subjektif biasanya lebih berat pada awal perjalanan penyakit, lebih ringan pada pertengahan dan menjadi berat lagi seiring berjalannya waktu. Beratnya gejala tidak berkorelasi dengan ukuran pelebaran vena yang terlihat atau dengan jumlah volume refluks yang terjadi. Gejala yang muncul umumnya berupa kaki terasa berat, nyeri atau kedengan

20

sepanjang vena, gatal, rasa terbakar, kram pada malam hari, edema, perubahan kulit dan kesemutan. Nyeri biasanya tidak terlalu berat namun dirasakan terus-menerus dan memberat setelah berdiri terlalu lama.

Gambar 5. Emboli Paru (6) Prognosis Dengan terapi yang tepat dan adekuat, prognosis selalunya baik. Namun begitu risiko untuk terjadinya emboli paru akan meningkat. 20% pasien yang tidak mendapat terapi yang adekuat akan mengalami risiko terjadinya emboli paru dan 10-20% darinya adalah fatal. Dengan terapi antikoagulan, tingkat kematian menurun sebanyak 5 hingga 10 kali. Trombosis vena dalam dapat muncul tanpa gejala, namun penyakit tersebut dapat berulang. Beberapa orang mungkin memiliki nyeri yang berlangsung lama dan bengkak pada tungkai (sindrom post-flebitis). Menggunakan stoking yang ketat selama dan setelah trombosis vena dalam dapat mencegah terjadinya hal tersebut. 3

21

Pencegahan Meskipun resiko dari trombosis vena dalam tidak dapat dihilangkan seluruhnya, tetapi dapat dikurangi melalui beberapa cara, yaitu orang-orang yang beresiko menderita trombosis vena dalam (misalnya baru saja menjalani pembedahan mayor atau baru saja melakukan perjalanan panjang), sebaiknya melakukan gerakan menekuk dan meregangkan pergelangan kakinya sebanyak 10 kali setiap 30 menit. Terus menerus menggunakan stoking elastis akan membuat vena sedikit menyempit dan darah mengalir lebih cepat, sehingga bekuan darah tidak mudah terbentuk. Tetapi stoking elastis memberikan sedikit perlindungan dan jika tidak digunakan dengan benar, bisa memperburuk keadaan dengan menimbulkan menyumbat aliran darah di tungkai. Yang lebih efektif dalam mengurangi pembentukan bekuan darah adalah pemberian obat antikoagulan sebelum, selama dan kadang setelah pembedahan. Stoking pneumatik merupakan cara lainnya untuk mencegah pembentukan bekuan darah. Stoking ini terbuat dari plastik, secara otomatis memompa dan mengosongkan melalui suatu pompa listrik, karena itu secara berulang-ulang akan meremas betis dan mengosongkan vena serta mencegah terbentuknya bekuan darah. Stoking digunakan sebelum, selama dan sesudah pembedahan sampai penderita bisa berjalan kembali. Sering menggerakan kaki selama melakukan perjalanan dengan pesawat maupun mobil, dan situasi lain di mana paien duduk dalam waktu yang lama. Beberapa dokter merekomendasikan untuk menggunakan stoking kompresi selama perjalanan lebih dari 8 jam. Dalam penerbangan yang lama, berjalan naik dan turun lorong setiap jam, melenturkan kaki setiap 20 menit selama duduk, minum banyak air, serta hindari alkohol dan minuman dengan kafein. Bagi pasien tirah baring lama menggunakan heparin subkutan dengan dosis kecil. 3-6,8 Profilaksis dengan pemberian antikoagulan harus diberikan pada pasien yang memiliki risiko sangat tinggi, termasuk pasien tirah baring yang dirawat minimal 3 hari. Misalnya pada pasien stroke, karena 56% pasien stroke akan mengalami VTE jika tidak diberi terapi pencegahan. Profilaksis diberikan 24 jam sebelum operasi dan dilanjutkan hingga 7 hari setelah operasi. " Ditambahkan Tapson, profilaksis bisa mengurangi insiden DVT hingga 66% dan mencegah emboli paru hingga 50%. Studi EXCLAIM (Extended Clinical prophylaxis in Acutely Ill Medical patients) menunjukkan masa profilaksis yang lebih panjang lebih bermanfaat pada pasien medis akut (mobilitas berkurang). Dalam studi ini, profilaksis menggunakan enoxaparin sodium injeksi yang diberikan selama 5 minggu

22

dibandingkan dengan 10 hari. Ternyata profilaksis selama 5 minggu secara signifikan mengurangi VTE (DVT maupun PE) hingga 44%. Penelitian lain, PREVAIL (Prevention of VTE after Acute Ischemic Stroke with LMVH Enoxaparin) menunjukkan pencegahan sekali sehari dengan enoxaparin 40 mg hasilnya lebih efektif daripada unfractioned Heparin (UFH) 5.000 IU dua kali sehari untuk pencegahan VTE. PENUTUP Trombosis vena dalam adalah suatu keadaan yang ditandai dengan adanya bekuan di dalam vena profunda. Trombosis dapat disebabkan oleh karena cidera pada pembuluh darah, stasis pada pembuluh darah, dan hiperkoagualitas pembuluh darah. Keadaan tersebut memiliki beberapa faktor resiko seperti merokok, penerbangan jauh, penggunaan kontrasepsi oral, dan trauma pada pembuluh darah. Trombosis vena dalam dapat pula menyebabkan komplikasi yang dapat mengancam nyawa, yaitu emboli paru. Resiko trombosis vena dalam dapat berkurang bila kita menghindari faktor resiko. Pencegahan timbulnya trombosis vena dalam lebih baik dalam menurunkan morbiditas dan mortalitas daripada penatalaksanaan medis/bedah.

23

DAFTAR PUSTAKA 1. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Jilid II. Jakarta: FKUI; 2007. 2. Price SA, Wilson LM. Patofisiologi: konsep klinis proses penyakit. Vol 1. Jakarta: Penerbit buku kedokteran EGC; 2006. 3. Dugdale DC, Chen Yin Bin, Zieve David. Deep venous thrombosis. Diunduh dari www.nlm.nih.gov, 2 Oktober 2009. 4. Deep vein thrombosis. Diunduh dari http://www.medicinenet.com, 2 Oktober 2009. 5. Deep vein thrombosis. Diunduh dari http://www.webmd.com, 2 Oktober 2009. 6. Trombosis vena dalam. Diunduh dari http://medicastore.com, 2 Oktober 2009. 7. Townsend CM, Beauchamp RD, Evers BM, Mattox K. Sabiston textbook of surgery: the biological basic of modern surgical practice. Philadelphia: WB Saunders Company; 2001. 8. Way LW, Dohorety GM. Current surgical diagnosis and treatment. India: The McGraw-Hill Companies; 2003. 9. Patel Pradip R. Radiologi. Jakarta: Penerbit Erlangga; 2007. 10. R. Sjamsuhidajat. WD Jong. Buku Ajar Ilmu Bedah Edisi 2 . Penerbitan ECG. 2008. Hal 168-74 11. I.M.Bakta. Thrombosis .Hematologi Klinis Ringkas.Penerbitan ECG. 2007. Hal 255-69 12. Micali Giuseppe. Cellulitis. Diunduh dari http://emedicine.medscape.com, 4 Oktober 2009. 13. Selulitis. Diunduh dari www.merck.com, 4 Oktober 2009. 14. Selulitis. Diunduh dari http://medicastore.com, 4 Oktober 2009. 15. Bui-Mansfield LT. Baker cyst. Diunduh dari http://emedicine.medscape.com, 4 Oktober 2009. 16. Kista baker. Diunduh dari http://medicastore.com, 4 Oktober 2009.

24

17. Kumar V, Cotran RS. Robbins SL. Buku ajar patologi. Volume 2. Jakarta: Penerbit buku kedokteran EGC; 2007.

25