BAB I PENDAHULUAN Obat-obat ototoksis adalah obat-obat atau bahan kimia yang merusak telinga dalam atau nervus

vestibulo-koklea yang mengirimkan informasi keseimbangan dan pendengaran dari telinga dalam ke otak. Ototoksisitas dapat menimbulkan gangguan pendengaran dan atau keseimbangan baik bersifat sementara ataupun permanen. Obat-obat yang dapat menyebabkan ketulian contohnya ialah golongan aminoglikosida, beberapa obat antimalaria atau anti -rematik, tuberkulostatik, anti kanker dan sebagainya. Obat-obat tersebut di atas hendaknya diberikan hati-hati pada penderita dewasa, anak-anak, pada bayi, bahkan juga pada ibu hamil yang dapat mengakibatkan efek teratogenik. Gejala mula-mula ialah timbulnya tinitus atau kadang-kadang disertai dengan gangguan keseimbangan, sehingga bila obat diteruskan pemberiannya akan mengakibatkan ketulian. Sifat ketulian tersebut dapat reversibel atau irreversibel bila pemberian obat dihentikan Pada abad ke ! "ina, Salisilat dan Oleum chenopodium telah diketahui dapat menimbulkan tinnitus, kurang pendengaran dan gangguan vestibuler # Schwabach 1889, North1880$. Pada tahun !!% Werner melakukan tinjauan pustaka yang terdahulu dan menerangkan efek ototoksik dari berbagai macam &at termasuk arsen , etil dan metil alcohol, nikotin, toksin bakteri dan senyawa-senyawa logam berat. 'engan ditemukannya antibiotika sterptomisin, kemoterapi pertama yang efektif terhadap kuman tuberkulosis, menjadi kenyataan juga terjadinya penyebab gangguan pendengaran dan vestibuler #Hinshaw dan Feldman 1945). (ntibiotika golongan (minoglikosida lain yang kemudian digunakan di klinik memperkuat efek ototoksik seperti yang diakibatkan Streptomisin #Lemer dkk 1981). "erentanan yang tidak biasa dari telinga dalam terhadap cedera oleh golongan-golongan obet tertentu kemudian setelah pemberian loo! di"retics dapat diperlihatkan, yang ternyata pengaruhnya terhadap ototoksisitas dengan mekanisme yang berbeda dibandingkan dengan antibiotika aminoglikosida.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA II.1 MACAM-MACAM OBAT-OBAT OTOTOKSIK AMINOGLIKOSID Obat-obat yang termasuk ke dalam golongan aminoglikosid antara lain Streptomisin, )eomisin, "anamisin, Gentamisin, *obramisin, (mikasin dan yang baru adalah netilmisin dan Sisomisin yang dapat masuk melalui pembuluh darah, inhalasi atau melalui difusi dari telinga tengah ke telinga dalam. *uli yang diakibatkan obat-obat ini bersifat bilateral dan bernada tinggi, sesuai dengan kehilangan sel-sel rambut pada putaran basal koklea. 'apat juga terjadi tuli unilateral dan dapat disertai gangguan vestibular. )etilmisin mempunyai efek seperti gentamisin tetapi sifat ototoksisitasnya jauh lebih kecil, begitu juga dengan Sisomisin. +ekanisme kerja (ktivitas tergantung pada kadarnya, pada kadar rendah bersifat bakteriostatik, dan kadar tinggi bersifat bakterisid terhadap mikroba yang sensitif. ,uga aktivitas potensinya lebih kuat pada suasana alkali daripada suasana asam. Pada keadaan anaerobik akan menurunkan potensi aktivitas. Golongan ini mengikatkan diri pada subunit -%S ribosom yang sensitif dari mikroba tersebut. 'i samping ,efek terhadap ribosom tersebut juga menimbulkan berbagai efek sekunder terhadap fungsi sel mikroba, yaitu terhadap respirasi, adaptasi en&im, keuntungan membran dan keutuhan .)(. Perbedaan antar sesama aminoglikosida bersifat kuantitatif. Pada "anamisin, (mikasin dan Gentamisin, potensi antimikrobanya melebihi Streptomisin. S!ektr"m Pada umumnya menunjukkan banyak persamaan dengan Streptomisin, antara lain terhadap /rucella. 0. ducreyi, (ctinobacilles, P. pestis dan Shigella, juga terhadap 1. coli,+. tuberculosis., )ocardia, Proteus.

Farmakokinetika Sangat sukar diabsorpsi melalui saluran cerna. Pada pemberian peroral tujuannya hanya untuk mendapatkan khasiat lokal dalam saluran cerna saja, umpamanya pada infeksi saluran cerna. 2ntuk mendapatkan kadar sistemik yang efektif, aminoglikosida perlu diberikarl secara perenatal dan biasanya dalam bentuk garam sulfat. "adar puncak dalam darah dicapai dalam waktu 34 sampai 4 jam. Peningkatan oleh protein plasma darah jelas terlihat pada Streptomisin yang berjumlah 5 3- dari seluruh aminoglikosida dalam darah. 'istribusi cukup meluas ke dalam seluruh cairan tubuh, kecuali ke dalam cairan otak. #kskresi *erutama melalui ginjal dengan filtrasi glomeruler. (minoglikosida yang diberikan dalam dosis tunggal, menunjukkan jumlah ekskresi renal yang kurang dari dosis yang diberikan. "arena ekskresi hampir seluruhnya berlangsung melalui ginjal, keadaan ini menunjukkan adanya sekuestrasi ke dalam jaringan terutama pada Gentamisin. Schentag ,usko, !66, menunjukkan adanya kumulasi tertinggi dalam jaringan hati, media ginjal, otot skelet dan kelenjar 5 78. (danya hambatan fungsi ginjal akan menghambat ekskresi aminoglikosida yang berakibat terjadinya kumulasi dan cepat meningkatnya kadar dalam darah sampai lebih cepat mencapai kadar toksik. ,uga pada bayi yang baru lahir3prematur dan penderita usia lanjut, dengan adanya gangguan ekskresi, masa paruh akan cepat meningkat. Efek samping 'apat dibagi - kelompok 9 $ alergi 4$ reaksi iritasi dan toksik -$ perubahan biologik. .eaksi alergi .eaksi alergi yang timbul dengan intensitas beragam mulaidari pruritis, urtikaria, eritema, ruam morbiliform dan makulopapular. Pada yang berat ialah dermatitis eksfoliativa. *erhadap komponen darah ialah eosinofilia, trombopenia. Gejala lain ialah

stomatitis dan demam. .eaksi hipersensitivitas jarang terjadi pada *obramisin, "anamisin, dan Gentamisin. .eaksi iritasi dan toksik *imbulnya reaksi iritasi dan rasa nyeri terjadi ditempat suntik. 1fek ototoksik: terutama terhadap saraf ) ;<<< mengenai vestibuler dan akustik. Streptomisin dan Gentamisin lebih mempengaruhi komponen vestibuler, sedangkan pada )eomisin, "anamisin dan (mikasin lebih mempengaruhi komponen akustik. Ototoksisitas arninoglikosida dapat ditingkatkan oleh pelbagai faktor, antara lain besarnya dosis, gangguan faal ginjal, usia lanjut. Pada penderita yang pernah mendapat suatu obat ototoksik dan juga bila diberikan asam etakrinat #diuretika kuat$. Gangguan vestibular gejala dininya ialah sakit kepala yang kemudian diikuti fase akut dengan gejala pusing, mual, muntah dan gangguan keseimbangan. Pada fase kronik, gejala nyata waktu berjalan. Pada fase kompensasi, gejala bersifat laten dan hanya menjadi nyata bila menutup mata. Gejala =gejala ini bersifat reversibel dan kadang-kadang juga pada beberapa penderita timbul sekuele. Pemulihan sempuma 4 sampai > bulan. Secara patologis, kerusakan terdapat pada nuklei koklearis ventrikuler di batang otak yang meluas ke ujung serabut saraf di koklea. 'engan dosis 4 gram per hari selama ?% sampai 4% hari, gejala terlihat pada 678 penderita. 'an dengan dosis gram per hari, gejala terlihat pada 478 penderita. Gentamisin mempunyai angka ototoksisitas 48, dan ??8 di antaranya berupa gangguan vestibuler, sedangkan untuk "anamisin sekitar 68. Pada gangguan akustik, tidak selalu terjadi pada kedua telinga sekaligus. Pada mulanya kepekaan terhadap golongan frekuensi tinggi akan berkurang dan ini tidak disadari oleh penderita. Gejala dini berupa tinitus bernada tinggi. Patologi kerusakan akustik terutama berupa degenerasi berat sel-sel rambut luar pada telinga dalam. Sel organ @orti juga mengalami kerusakan. Arekuensi gangguan akustik akibat Streptomisin B sampai 78, bila terapi lebih dari minggu. Gentamisin -B8 dari 48 ototoksisitas. "anamisin -%8. )eomisin paling mudah menimbulkan tuli saraf. Penggunaan topikal atau irigasi luka dengan larutan )eomisin 78 pada penderita dengan ginjal normal, juga dapat menimbulkan tuli saraf. Pada *obramisin

terjadinya gangguan vestibuler dan akustik masing -masing sebanyak %,B8. (mikasin bila diberikan lebih dari B hari juga akan menimbulkan gangguan pendengaran. Selain efek ototoksik, juga timbul efek nefrotoksik dan neurotoksik. Perubahan biologik (danya pola mikroflora tubuh dan gangguan absorpsi di usus. (danya interaksi obat yang perlu diperhatikan ialah, golongan aminoglikosida dengan suatu diuretika kuat akan menaikkan ototosik dan nefrotoksik ERITROMISIN Gejala pemberian eritromisin intravena terhadap telinga adalah kurang pendengaran subjektif tinitus yang meniup dan kadang-kadang disertai vertigo. Pernah dilaporkan bahwa terjadi tuli sensorineural nada tinggi bilateral dan tinnitus setelah pemberian intravena dosis tinggi atau oral. /iasanya gangguan pendengaran dapat pulih setelah pengobatan dihentikan. (ntibiotika lain seperti vankomisin, ;iomisin, @apreomisin, +inosiklin dapat mengakibatkan ototoksisitas bila diberikan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. LOOP DIURETICS 1thycrynic acid #edecrin$, furosemid #lasiC$, torsemide #demadeC$ dan bumetamid #bumeC$ adalah loop diuretik yang dapat menghambat reabsorbsi elektrolitelektrolit dan air pada cabang naik dari lengkungan henle. Dalaupun diuretik tersebut hanya memberikan sedikit efek samping tetapi menunjukkan derajat potensi ototoksisitas, terutama bila diberikan pada pasien dengan insufisiensi ginjal secara intravena. /iasanya gangguan pendengaran yang terjadi ringan seperti tinitus, dan dapat sembuh bila obat dihentikan tetapi pada kasus-kasus tertentu dapat menyebabkan tuli permanen. OBAT-OBAT ANTIINFLAMASI Salisilat termasuk aspirin dapat mengakibatkan tuli sensorineural berfrekuensi tinggi dan tinitus. *etapi bila pengobatan dihentikan pendengaran akan pulih dan tinitus akan hilang. Golongan Salisilat

Pemakaiannya secara sistemik, dan asam salisilat sendiri bersifat iritatif sehingga digunakan sebagai obat luar. Farmakodinamika $ +empunyai efek analgesik, antipiretik dan anti-inflamasi. ,uga adanya efek urikosurik tergantung dari dosis, efek pada saluran cerna pada pemberian per oral dapat mengakibatkan gangguan epigastrium, mual dan muntah. 1fek pada pernapasan sangat penting, karena gejala =gejala yang terdapat pada pernapasan dapat mencerminkan betapa seriusnya gangguan keseimbangan asam basa dalam darah. 1fek pada sistem kardiovaskuler dapat menimbulkan vasodilatasi pembuluh darah perifer. 1fek terhadap darah dapat mengakibatkan hemolisis ringan. 1fek terhadap metabolisme karbohidrat sangat kompleks, dengan dosis besar meyebabkan hiperglikemia dan glikosuri. ,uga dapat mengaktifkan pusat saraf simpatik dan dapat menyebabkan pelepasan epinefrin dari medula adrenal sehingga terjadi hiperglikemia. Farmakokinetika $ Pada pemberian oral diserap cepat. "onsentrasi tertinggi dicapai kira-kira 4 jam setelah pemberian. 'istribusi ke seluruhan jaringan tubuh dan cairan antar sel dan mudah menembus sawar otak dan sawar uri. 7% - !%8 terikat oleh protein plasma terutama albumin. #%ek sam!in&$ Sering timbul, dan gejala pada salisilat dinamakanEsalisilismusE, berupaya nyeri kepala, pusing, tinitus, pandangan kabur, rasa bingung, badan terasa lemah, mengantuk, keringat banyak, mual, muntah dan diare. Pada intoksikasi yang lebih berat ialah gangguan susunan saraf pusat, erupsi kulit, gangguan keseimbangan dan pendengaran berupa ketulian. Gangguan tersebut bersifat reversibel bila obat dihentikan. OBAT ANTI MALARIA 1fek ototoksisitas dari kina dan klorokuin berupa gangguan pendengaran dan tinitus. *etapi bila pengobatan dihentikan biasanya pendengaran akan pulih dan tinitusnya hilang. "ina dan klorokuin ini dapat melalui plasenta. Pernah ada laporan kasus tentang tuli kongenital dan hipoplasia koklea karena pengobtan malaria pada ibu hamil.

Fuinine 9 +erupakan alkaloid penting dari sinkona. Semua alkaloid sinkona dan derivatnya memiliki sifat farmakologik yang kualitatif sama. Farmakodinamika' "hasiat khusus Sinkona tergantung pada kadar kina yang terdapat di dalamnya. +empunyai beberapa efek lokal ialah racun protoplasma dan menghambat proses en&imatik, mengganggu fagositosis dan menghambat pertumbuhan fibroblas dalam pembiakan. Sebagai antimalaria terhadap Plasmodium vivaC dan Plasmodium malariae berkhasiat gametosid. 1fek sentral pada susunan saraf pusat, effek analgetik dan antipiretika. 1fek kardiovaskuler dengan dosis tunggal 7 gram langsung menyebabkan depresi miokard. *erhadap otot polos, sebagai abortivum terhadap kontaksi uterus dan dosis tinggi membahayakan fetus. 1fek, terhadap darah dapat mengakibat kan hemolisis: *erhadap saluran cerna mengakibatkan iritasi lambung. Farmakokinetika (bsorpsi per oral baik, konsentrasi dalam plasma dicapai dalam sampai B jam setelah pemberian oral, sama dengan pemberian intravena. "urang lebih 6%8 kina dalam plasma terikat dengan protein dan hal ini yang menyebabkan rendahnya kadar kina dalam plasma. 'istribusi luas dalam hati, tetapi kurang dalam paru-paru, ginjal dan limpa. #kskresi *erutama dalam win dan sebagian kecil dengan tinja, getah lambung, empedu dan liur. 1kskresi lengkap dalam waktu 4B jam. #(ek sam!in& "eracunan kina disebabkan kelebihan dosis atau reaksi kepekaan. 'osis fatal kina untuk dewasa kurang lebih > gram. Gejala keracunanEsinkonismE, bila ringan yang terkena dahulu ialah sistem pendengaran berupa tinitus dan sistem penglihatan. +ula-mula penderita merasa mual, muntah, kabur dan telinga berdenging. Pada yang berat dapat terjadi perangsangan susunan saraf ialah bingung, gelisah dan delirium. .eaksi idiosinkrasi pada penggunaan kina berupa kemerahan pada kulit, gatal-gatal dan bercak merah, demam, gangguan pada lambung, sesak napas, ketulian dan gangguan penglihatan. Gejala-gejala ini akan hilang bila obat dihentikan.

"lorokuin9 Selain sebagai obat anti malaria, anti radang dan juga sebagai amebesid, merupakan derivat B-aminoGuinoline. +ekanisme kerja obat ini diduga berhubungan dengan sintesa asam nukleat dan nukleoprotein. (bsorpsi melalui oral baik, dan kurang lebih >8 dikeluarkan melalui tinja. 1fek samping yang mula-mula timbul seperti juga pada penggunaan Fuinine, tetapi pada efek toksik yang kronik dapat mengakibatkan diare, nausea, pusing, ketulian, porfiria, badan merasa lemah, penglihatan kabur, adanya lesi pada kornea dan adanya kerusakan pada retina. "etulian terjadi karena kerusakan organ @orti baik pada penggunaan Fuinine dan @hloroGuine, hal ini belum ada penelitian lebih lanjut. "erusakan yang terjadi pada retina biasanya irreversibel. ,uga pemberian obat ini pada ibu hamil, dapat mengakibatkan efek teratogenik pada fetus. OBAT ANTI TUMOR Obat yang dapat menyebabkan ketulian ialah 9 @is-diamine dichloro platinum #''P$, merupakan suatu derivat yang terdiri dari Platinum dengan aktivitas anti-tumor. 'iterangkan bahwa bagian sel tersebut dihambat oleh elektroda Platinum dan dikatakan bahwa yang bentuk @is lebih efektif. "hasiatnya terutama terhadap jenis tumor sarkoma dan leukemia, dan juga pada tumor testis yang biasanya dikombinasi dengan ;inblastin dan /leomisin. (kan terjadi remisi pada 5 6B8 dari penderita. Gejala yang ditimbulkan @<S platinum, sebagai ototoksisitas adalah tuli subjektif, tinitus dan otalgia, tetapi dapat juga disertai dengan gangguan keseimbangan. *uli biasanya bilateral dimulai dengan frekuensi antara ? "0& dan > "0&, kemudian terkena frekuensi yang lebih rendah. "urang pendengaran biasanya mengakibatkan menurunnya hasil s!eech discrimination score. *initus biasanya samar-samar. /ila tuli ringan pada penghentian pengobatan pendengaran akan pulih, tetapi bila tulinya berat biasanya bersifat menetap. +engenai hal ini mekanismenya belum jelas. Pemberian obat tersebut pada wanita hamil akan mengakibatkan efek teratogenik berupa malformasi janin, dan juga terjadi ketulian.

OBAT TETES TELINGA LOKAL /eberapa obat tetes telinga mengandung antibiotika golongan aminoglikosida seperti9 )eomisin dan Polimiksin /. *erjadinya ketulian oleh karena obat tersebut dapat menembus membran tingkap bundar #ro"nd window membran). Dalaupun membran tersebut pada manusia lebih tebal -H dibandingkan pada baboon #semacam monyet besar$ #I ?7 mikron$, tetapi dari hasil penelitian masih dapat ditembus obat-obatan tersebut. Sebetulnya obat tetes telingan yang mengandung antibiotika aminoglikosida diperuntukkan untuk infeksi telinga luar. /ahan kimia lain termasuk butil nitrit, merkuri, karbon disulfida, styren, karbon monoksida, tin, heCan, toluen, lead, tricloroethylen, mangan, dan Cylen banyak dihubungkan dengan gangguan pendengaran dan keseimbangan. II.2 DIAGNOSIS 'iagnosa ototoksis ditegakkan berdasarkan anamnesa terhadap pasien, gejala dan hasil pemeriksaan. *idak ada pemeriksaan spesifik, diagnosa biasanya ditegakkan dari anamnesis pasien yang menceritakan riwayat penggunaan obat-obat ototoksis . II.3 PENATALAKSANAAN *uli yang diakibatkan oleh obat-obat ototoksiktidak dapat diobati. /ila pada waktu pemberian obat-obat ototoksik terjadi gangguan pada telinga dalam #dapat diketahui secara audiometrik$, maka pengobatan dengan obat-obatantersebut harus segera dihentikan. /erat ringannya ketulian yang terjadi tergantung kepada jenis obat, jumlah dan lamanya pengobatan. "erentanan pasien termasuk yang menderita insufisiensi ginjal dan sifat obat itu sendiri. (pabila ketulian sudah terjadi dapat dicoba melakukan rehabilitasi antara lain dengan alat bantu dengar, psikoterapi, a"ditor) trainin& termasuk cara menggunakan sisa pendengaran dengan alat bantu dengar, belajar komunikasi total dengan belajar membaca bahasa isyarat. Pada tuli total bilateral mungkin dapat dipertimbangkan pemasangan implan koklea. /erhubung tidak ada pengobatan untuk tuli akibat obat ototoksik, maka pencegahan menjadi sangat penting. 'alam melakukan pencegahan ini termasuk

mempertimbangkan penggunaan obat-obat ototoksik , menilai kerentanan pasien, memonitor efek samping secara dini, yaitu dengan memperhatikan gejala-gejala keracunan telinga dalam yang timbul seperti tinitus, kurang poendengaran dan vertigo. Pada pasien yang menunjukkan mulai ada gejala-gejala tersebut harus dilakukan evaluasi audilogik dan menghentikan pengobatan. II.4 PROGNOSIS Prognosis sangat tergantung kepada jenis obat jumlah dan lamaya pengobatan, kerentanan pasien. Pada umumnya prognosis tidak begitu baik bahkan mungkin buruk.

BAB III KESIMPULAN Obat-obat ototoksis adalah obat-obat atau bahan kimia yang merusak telinga dalam atau nervus vestibulo-koklea yang mengirimkan informasi keseimbangan dan pendengaran dari telinga dalam ke otak. Ototoksisitas dapat menimbulkan gangguan pendengaran dan atau keseimbangan baik bersifat sementara ataupun permanen. 'ari tiap-tiap macam antobiotika dapat disimpulkan # $ Gentamisisn masih merupakan aminoglikosida utama yang digunakan pada pusat-pusat kesehatan. Obat-obat baru seperti tobramisin, amikasin dan netilmisin telah beredar sebagai usaha untuk mengatasi resisten pseudomonas.#4$ Pseudomonas aeruginosa dalah kuman patogen yang bisa menginfeksi otitis eksterna maligna. #-$ )etilmisin secara aktif bersifat sinergis dengan antibiotika beta-laktam setara atau lebih kuat dari aminoglikosida yang lain. #B$ 'ata yang ada menunjukkan bahwa gentamisin, netilmisin dan tobramisin mempunyai tempat yang sama dalam hal toksisitasnya terhadap ginjal. #7$ Pada manusia tidak dapat terlihat perbedaan ototoksisitas bila gentamisin dibandingkan dengan amikasin atau netilmisin. #?$ /anyak penyelidikan menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna dalam derajat toksisitas terhadap telinga atau ginjal antara pasien anak yang diobati dengan aminoglikosida dan kontrol yang tidak mendapatkan pengobatan. #6$ 0anya -8 dosis oral dari suatu amino glikosida yang diabsorbsi di saluran cerna. #>$ Ginjal yang menurun fuingsinya, menurun pula derajat ekskresinya dan dapat mengakibatkan akumulasi dari suatu aminoglikosida di dalam darah dan jaringan yang cukup untuk menyebabkan keracunan pada telinga dan ginjal. #!$ 1fek toksis aminoglikosida lebih mungkin terjadi pada pasien yang fungsi ginjalnya diragukan. # %$ "erusakan akut pada sistem pendengaran biasanya didahului oleh tinitus. "ehilangan pendengaran sebagai akibat penggunaan aminoglikosida mempengaruhi frekuensifrekuensi tinggi. /ila terjadi kerusakan frekuensi-frekuensi rendah juga akan terkena. # $ 1fek utama yang dapat dilihat adalah hilangnya sel-sel rambut yang timbulnya dari putaran basal koklea. # 4$ Pada penelitian randomi&ed blind studies, tentang ototoklsisitas gentamisin dan tobramisin terlihat derajat toksisitas antara % 8 sampai 78. # -$ Pengobatan bersama-sama antara aminoglikosida dengan loop inhibiting

diuretics seperti ethacrynic acid dan furosemide mengakibatkan otottoksisitas aminoglikosida. # B$ 1thacrynic acid menyebabkan kerusakan seluler pada stria vaskularis , limbus spiralis dan sel-sel rambut koklea dan vestibuler pada binatang percobaan. # 7$ /ukti secara anekdot menunjukkan bahwa penggunaan obat-obat ototoksis topikal dapat merupakan faktor penyebab ototoksisitas dan dapat mengakibatkan tuli sensorineural yang berat dan atua menetap.