BAB III PEMBAHASAN 3.1.

1 Pengertian Penyakit autoimun merupakan penyakit sistem imun, baik secara humoral (antibodi) maupun imutas sel perantara, yang menghasilkan kerusakan jaringan oleh reaksi terhadap antigen sendiri. perbedaan pengenalan antigen dalam sistem sangat besar sehingga mempu mengenali antigen sendiri dan menggadakan reaksi melawan antigen tersebut. pada individu normal, walaupun pengenalan antigen sendiri oleh klon limfosit tidak terjadi, suatu respon autoimun yang merugikan tetap diawasi oleh mekanisme kontrol yang aktif dalam sistem imun. penyakit autoimun terjadi ketika mekanisme kontrol ini mengalami kerusakan. Autoimunitas, suatu proses kompleks dimana sistem imun pasien menyerang selnya sendiri. Pada penyakit autoimun, sel-T menganggap sel tubuhnya sendiri sebagai antigen asing dan berusaha mengeluarkannya dari tubuh. Diantara kejadian tersebut terjadi stimulasi limfosit sel B untuk menghasilkan antibodi, suatu molekul yang dibentuk untuk menyerang antigen spesifik. Ketika antibodi tersebut menyerang sel tubuhnya sendiri, maka disebut autoantibodi. Sel B menghasilkan sitokin. Sitokin tertentu disebut interleukin, seperti IL 10 dan IL 6, memegang peranan penting dalam pengatur sekresi autoantibodi oleh sel B. Pada sebagian penyakit autoimun, antinuklear antibodi (ANA) adalah antibodi spesifik yang menyerang nukleus dan DNA sel yang sehat. Terdapat dua tipe ANA, yaitu antidoule stranded DNA (anti-ds DNA) yang memegang peranan penting pada proses autoimun dan anti-Sm antibodies yang hanya spesifik untuk pasien SLE.Dengan antigen yang spesifik, ANA membentuk kompleks imun yang beredar dalam sirkulasi sehingga pengaturan sistem imun terganggu yaitu berupa gangguan klirens kompleks imun besar yang larut, gangguan pemrosesan kompleks imun dalam hati, dan penurunan uptake kompleks imun oleh ginjal. Sehingga menyebabkan terbentuknya deposit kompleks imun di luar sistem fagosit mononuklear. Kompleks ini akan mengendap pada berbagai macam organ dan menyebabkan terjadinya fiksasi komplemen pada organ tersebut dan aktivasinya menghasilkan substansi yang menyebabkan radang. Reaksi radang inilah yang menyebabkan keluhan pada organ yang bersangkutan. Auto-antibodi Auto-imunisasi tampaknya cukup sering terjadi, sejak diketahui bahwa banyak orang mempunyai kadar antibodi yang rendah yang bersirkulasi dalam DNA inti, sel ventrikel parietalis , dan tiroglobulin. bagaimanapun, konsentrasi antibodi yangtinggi dari autoantibodi tersebut sangat erat hubunganya dengan terjadinya penyakit autoimun. sebagai contoh, penderita dengan konsentrasi antibodi yang tinggi pada tiroglobulin dan sel epitel tiroid sering mempunyai hipotiroidisme yang disebabkan oleh tiroiditis hashimoto. Pada beberapa kasus, infeksi mikrobial menyebabkan sistem imun memproduksi antibodi yang bereaksi silang dengan antigen sendiri. sebagai contoh, streptococcus piogenes mengandung antigen tertentu yang serupa dengan antigen dalam miokardium normal.. jadi, antibodi yang timbul untuk pertahanan melawan infeksi streptococcus dapat mengadakan reaksi silang dengan miokardium sehingga demam reumatik. Autoimunitas sel perantara Dari tes invitro ditemukan suatu bukti bahwa pada penyakit autoimun tertentu, klon limfosit T yang muncul mengenal antigen sendiri. tampaknya imunitas sel perantara ikut berperan dalam terjadinya kerusakan jaringan pada penyakit, seperti serangan diabetes melitus juvenil; limfosit tertimbun dalam pulau langerhans suatu terjadi penyakit (underwood,1996). 3.1.2 Klasifikasi - Auto antibody/sel T autoreaktif dengan spesifitas untuk orang yang terkena ditemukan pada penyakit - Autoantibodi dan sel T ditemukan di jaringan dengan cedera

- Ambang autoantibody atau respon sel T menggambarkan aktifitas penyakit - Penurunan respon autoimun memberikan perbaikan penyakit - Transfer antibody atau sel T ke pejamu sekunder menimbulkan penyakit autoimun pada resipienImunitas dengan autoantigen dan kemudian induksi respon autoimun menimbulkan penyakit 3.1.3 Faktor penyebab autoimun - Infeksi dan kemiripan molekuler - Sequestered antigen Adalah antigen sendiri yang karena letak anatominya, tidak terpajan dengan sistem imun. Pada keadaan normal sequestered antigen tidak ditemukan sistem imun. Perubahan anatomik dalam jarinagn seperti inflamasi (sekunder oleh infeksi, kerusakan iskemia atau trauma) dapat memajankan sequestered antigen dengan sistem imun yang tidak terjadi pada keadaan normal. - Kegagalan autoregulasi. Regulasi imun berfungsi untuk mempertahankan homeostasis. Gangguan dapat terjadi pada presentasi antigen, infeksi yang meningkatkan respons MHC, kadar sitokin yang rendah (misalnya TGF-beta) dan gangguan respons imun terhadap IL-2. Pengawasan beberapa sel autoreaktif diduga bergantung pd sel Ts atau Tr. Bila terjadi kegagalan sel Ts atau Tr, maka sel Th dapat dirangsang sehingga menimbulkan autoimunitas. - Aktivasi Sel B poliklonal. Autoimunitas dapat terajdi oleh karena aktivasi sel B poliklonal oleh virus (EBV), LPS (Lipopolisakarida) dan parasit malaria yang dapat merangsang sel B secara langsung yang menimbulkan autoimunitas. Antibodi yang terbentuk terdiri dari berbagai autoantibodi. - Obat-obatan Antigen asing dapat diikat oleh permukaan sel dan menimbulkan reaksi kimia dengan antigen permukaan sel tersebut yang dapat mengubah imunogenitasnya. Trombositopenia dan anemia merupakan contoh penyakit umum dari penyakit autoimun yang dicetuskan obat - Faktor keturunan Penyakit autoimun mempunyai persamaan predisposisi genetik. Bagaimana hal tersebut diturunkan,umumnya kompleks dan diduga terjadi atas pengaruh beberapa gen. (Imunologi Dasar FKUI) 3.1.4 Mekanisme penyakit autoimun Karena sel T-helper mengendalikan imunitas selular maupun humoral, sel T regulator (Treg) sangat penting untuk menghambat terjadinya autoreaktif dari sel-sel yang lolos dari negative selection. toleransi sel T-helper dianggap sangat penting bagi pencegahan penyakit autoimun. Ada lebih dari satu jalur yang memungkinkan toleransi dapat dipintas, dan semua jalur tersebut meliputi kombinasi gen suseptibilitas serta pemicu dari lingkungan (khususnya infeksi). - Peranan gen suseptibilitas. meskipun penyakit autoimun yang multipel sangat berkaitan dengan alel HLA yang spesifik, tetapi ekspresi molekul HLA tertentu tidak dengan sendirinya menjadi penyebab autoimunitas. Defek pada jalur yang secara normal akan mengatur toleransi sentral atau perifer juga ikut terlibat; jadi, defek pada jalur Fas-fasL atau molekul-molekul lain yang terlibat dalam proses kematian yang ditimbulkan oleh aktivasi dapat mencegah apoptosis sel T autoreactif. Perkembangan sel T regulator yang cacat atau ekspresi antigen sendiri yang cacat oleh epitelium kelenjar timus juga merupakan jalur yang dapat dipintas toleransi. sebagian besar penyakit autoimun pada manusia memiliki pola suseptibilitas / kerentanan yang kompleks, multigenik, dan tidak dapat dikaitkan hanya dengan mutasi gen yang tunggal.

- Peranan infeksi. Onset banyak penyakit autoimun secara temporer berkaitan dengan infeksi. Hal ini dapat terjadi karena infeksi meningkatkan ekspresi molekul kostimulator pada APCs dan mengatasi jalur toleransi perifer. infeksi dapat pula mengganggu toleransi lewat mimikri molekular di tempat agen penyebab infeksi berbagai epitop dengan anigen sendi; karena itu, respons imun terhadap epitop tersebut dapat pula merusak jaringan tubuh yang normal. Jejas jaringan yang terjadi dalam proses respons terhadap infeksi dapat mengubah struktur antigen sendiri atau melepaskan antigen sendiri yang normal; molekul-molekul ini dapat mengaktifkan sel-sel T yang tidak toleran terhadap antigen yang sudah berubah atau terhadap antigen tersembunyi sebelumnya. Begitu terinduksi, penyakit autoimun cenderung bersifat progresif (sekalipun dalam perjalanannya akan terjadi beberapa relaps atau remisi). Mekanisme yang penting untuk terjadinya persistensi dan evolusi autoimunitas adalah fenomena penyebaran epitop. Struktur molekuler antigen sendiri tertentu normalnya mencegah pemajanan beberapa epitop sendiri terhadap sel-sel T yang berkembang. Dengan demikian, sel-sel T tidak dibuat toleran terhadap epitop yang bersifat kriptic tersebut. Akan tetapi, jika epitop tersebut dapat dikenali dalam kehidupan pascanatal akibat perubahan molekuler pada antigen sendiri, sel T yang reaktif terhadap epitop semacam ini dapat menimbulkan autoimunitas yang persisten. Fenomena tersebut dinamakan penyebaran epitop karena respons imun menyebar kepada determinan yang pada awalnya tidak dikenali (mitchel et al, 2006). Kerusakan pada penyakit autoimun terjadi melalui antibodi (tipe II dan III), Tipe IV yangmengaktifkan sel CD4+ atau sel CD8+ . Kerusakan organ dapat juga terjadi melalui autoantibody yang mengikat tempat fungsional self antigen seperti reseptor hormon, reseptor neurotransmitor dan protein plasma. (Karnen dan Iris, Imunologi Dasar Edisi Kedepalan, FKUI) - Karena kegagalan toleransi - Sistem Toleransi diri sendiri (self tolerance ) : Kemampuan untuk mengenal yang mana yang harus diserang. - Forbiden Clon Theory (Teori clon terlarang) - Sequesterred. Sequestered antigen merupakan self-antigen yang terlindungi dari respon imun karena letak anatominya dalam tubuh yang terlindungi. Perubahan antomik seperti inflamasi (sekunder oleh infeksi, kerusakan iskemia,atau trauma) dapat memajankan sequestered antigen ini dengn system imun yang tidak terjadi pada keadaan normal.Contoh: protein lensa intraocular, sperma, dan MBP - Antigen Theory -> Teori antigen terasing, jaringan pada masa embrional dipaparkan pada system imun sehingga dikenal sebagai diri sendiri. - Toleransi Central (di timus) - Toleransi Perifer -> anergi (apoptosis, tapi lama ) , kematian sel yg diinduksi oleh ligan fasfas, penekanan perifer oleh sel T. Toleransi perifer gagal menyebabkan autoimun. - Gangguan presentasi. Kesalahan utama ada pada pengawasan stimulasi Th1 oleh sel Ts dan Tr sehingga memicu respon Th1 yang berlebihan dan mengakibatkan autoimunitas. Ekspresi MHC-II yang tidak benar Sel sehat hanya mengekspresikan MHC-I dalam kadar rendah dan tidak mengekspresikan MHC-II sama sekali. Ekspresi MHC-II yang tidak pada tempatnya akan dapat mensensitasi sel Th terhadap self-antigen. - Aktivasi sel B poliklonal (Abnormalitas dalam regulasi respon imun dan Pelepasan antigen yang terasing). Aktivasi sel B poliklonal biasanya dihasilkan oleh virus, bakteri, atau parasit yang mensensitasi sel B secara langsung dan menimbulkan autoimunitas. - Peran CD4 dan reseptor MHC. Penyakit autoimun dapat dipindahkan melalui sel T CD 4 yang ditransfusikan ke tubuh oranglain. Sel T mengenal self-antigen melalui TCR dan MHC .

Untuk seseorang dapat rentan dengan self-antigen maka ia harus memiliki MHC dan TCR yang mengikat self-antigen. - Keseimbangan Th1 dan Th2. Th1 menunjukkan peran terhadap autoimunitas sedang Th 2 melindungi terhadap induksi dan progress penyakit. - Sitokin pada autoimunitas . IL-1 dan TNF paling dominan. Autoimunitas terjadi akibat gagalnya mekanisme normal yang berperan untuk mempertahankan self-tolerance sel B, sel T atau keduanya. Potensi untuk autoimunitas ditemukan pada semua individu oleh karena selama perkembanganya, limfosit dapat mengekspresikan reseptor spesifik untuk banyak self-antigen yang mudah terpajan dengan system imun. Autoimunitas terjadi oleh karena dikenalnya self-antigen yang menimbulkan aktivasi, proliferasi serta differensiasi sel autoreaktif menjadi sel efektor yang menimbulkan kerusakan jaringan (Baratawidjaja Karnen Garna, 2006). Kerusakan satu atau lebih mekanisme toleransi diri dapat membuka kesempatan serangan imunologis terhadap jaringan yang menimbulkan perkembangan penyakit autoimun. - Kehilangan toleransi diri. Sering dihubungkan dengan tidak adanya respon sel T helper spesifik dan tergantung penuh kepada sel B spesifik terhadap hapten. - Modifikasi molekul. - Reaksi silang - Faktor genetik. Besar-kecilnya respon imun diatur oleh gen Ir. Bila gen Ir terpaut HLA. - Respon berlebihan terhadap berbagai alergen umum. Gen Ir di dalam regional HLA-D mungkin mengatur pengadaan autoantibodi, karena berbagai penyakit autoimun memang menunjukkan keterpautan yang erat dengan alel-alel di regional HLA-D. (Buku Ajar Patologi I Robin Kumar edisi 4, FKUNAIR)

3.1.5 Macam - macam penyakit autoimun. 1. Penyakit autoimun menurut organ

Penyakit autoimun organ spesifik. Contoh organ yang terkena penyakit autoimun adalah kelenjar tiroid, lambung dan pankreas. Penyakit autoimun non organ spesifik. Penyakit autoimun non organ spesifik terjadi karena dibentuknya antibodi terhadap autoantigen yang tersebar luas didalam tubuh misalnya anti DNA

2. Penyakit autoimun menurut mekanisme 1. Penyakit autoimun melalui antibody - Anemia hemolitik autoimun(AHA) - Miastenia gravis A dalah penyakit kronis yang disebabkan gangguan dalam transmisi neuromuskuler. Timbulnya miastenia gravis berhubungan dengan timus, Umumnya penderita ini menunjukkan timoma atau hipertrofi timus dan bila kelenjar timus diangkat, penyakit kadang-kadang dapat menghilang. - Tirotoksikosis (penyakit grave, hipertiroidism) ditimbulkan oleh produksi hormon tiroid (tiroxin) yang berlebihan. Gambaran klinik dan patologinya adalah lemas, gelisah, keringat berlebihan, palpitasi, berat badan menurun dan tidak tahan panas (heat intolerance). - Anemia pernisiosa ditimbulkan defek pematangan sel darah merah karena gangguan absorbs vitamin B12 dengan keluhan lemas, pucat, tidak nafsu makan dan berat badan menurun.

1. Penyakit autoimun menurut antigen antibody - Lupus eritematosus sistemik(SLE) - Artritis reumatoid - Sicca complex. Penyakit inflamasi kromis yang menyerang kelenjar eksokrin. Organ sasaran adalah epitel duktus kelenjar lakrimal dan ludah.ciri dari penyakit ini adalah matakering (keratokonjungtiva sicca) dan kulit kering( xerostomia). - Sindrom good pastured adalah penyakit paru dan ginjal yang jarang tetapi progresif. - Demam reuma adalah gejala sisa nonsupuratif dari penyakit streptokok A, biasanya berupa faringitis yang bermanifestasi 2-4 minggu pasca infeksi akut. Gambaran klinis yaitu artritis, karditis, chorea ( gerakan tidak terkontrol, tidak teratur dari otot muka, lengandan tungkai). - Sindrom pasca perikardiotomi dan sindrom pasca infark miokard (penyakit dressler) berupa inflamasi akut yang terjadi sesudah terjadi kerusakan pada jaringan jantung. - Skleroderma penyakit yang kronis, proresif, menimbulkan cacat. Cirinya ialah peningkatan endapan kolagen dikulit dan kadang diorgan internal. - Trombositopenia idoplastik (TSI) ditimbulkan oleh antibody yang merusak trombosit. Gambaran klinis adalah perdarahan pada gusi dan saluran gastrointestinal dan kencing. - Penyakit bulosa( vesikuler) penyakit kulit kronis yang terjadi karena dekstruksi jembatanjembatan interselular (dermosom) yang menggangu kohesi epidermis.

1. Penyakit autoimun menurut reaksi selular - Sklerosis multipel adalah penyakit neuromuskuler yang sering menunjukkan relaps dengan periode eksaserbasi dan remisi yang terjadi lebih sering pada wanita dibanding pria. - Ensefalomielitis diseminasi akut (EMDA), dapat terjadi setelah diberikan vaksinasi (rabies, campak dan influenza) - Sindrom gullian barre( polineuritis idiopatik akut) - Goiter (pembesaran kelenjar tiroid) 1. Penyakit autoimun melalui mekanisme selular dan humoral - Diabetes melitus tipe I ( insulin dependent diabetes melitus/IDDM,juvenile DM), terjadi akibat detruksi imunologik sel beta dari sel langerhans pangkreas yang memproduksi insulin. - Tiroiditis kronis ( tiroiditis hashimoto) adalah penyakit tiroid yang terutama mengenai wanita pada usia 30-50 tahun. - Polimiositis-dermatomiositis merupakan penyakit inflamsi akut dan kronis dari otot-otot (polimiositis) yang sering mengenai kulit (dermatomiositis).(IMUNOLOGI DASAR,FK UI)

Daftar pustaka : mitchell,kumar,abbas, fausto. 2006. robbins & cotran. penyakit autoimun. buku saku dasar patologis penyakit. edisi 7. EGC:jakarta underwood, J.C.E.1996.autoimun. patologi umum dan sistemik edisi2. vol 1. EGC:jakarta