Dosis Profilaksis

Pendarahan

Vitamin

untuk

Mencegah

Mauri Witt, MD, a Nina Kvist, MD, b Marianne Horby Jorgensen, MD, c Jan B. F. Hulscher,
MD, PhD, a Henkjan J. Verkade, MD, PhD, d also, on behalf of the Netherlands Study of
Billiary Atresia Registry (NeSBAR)

ABSTRACT
LATAR BELAKANG DAN TUJUAN: Berdasarkan tingginya insiden kekurangan vitamin
K karena pendarahan (VKDB) pada bayi menyusui yang sejauh ini dengan kolestasis yang
idiopatik, seperti biliary atresia (BA), yang rejimen Belanda untuk mencegah VKDB pada
bayi menyusui berubah dari dosis oral harian 25 g menjadi 150g vitamin K. Bayi terus
menerima 1 mg vitamin K secara oral pada saat lahir. Kami membandingkan efektivitas
rejimen 150 g dengan rejimen 25 g dan dengan rejimen Denmark dosis tunggal
intramuscular (IM) 2 mg vitamin K pada saat lahir.
METODE: Data diambil dari catatatan nasional penderita BA: kelompok 25 g (Belanda,
Januari 1991 Februari 2011); kelompok 150 g (Belanda, Maret 2011 sampai dengan
Januari 2015); dan kelompok IM 2 mg (Denmark, Juli 2000 hingga November 2014). Kami
membandingkan kejadian VKDB di semua kelompok.
HASIL: VKDB terjadi pada 45 dari 55 (82%) bayi dari kelompok 25 g, pada 9 dari 11
(82%) bayi kelompok 150 g, tapi hanya 1 dari 25 (4%) bayi kelompok IM 2 mg yang
mengalami VKDB. (P<0,001). Empat puluh persen dari semua bayi dari kelompok 25 g
memiliki perdarahan intrakranial sebagai gejala, dibandingkan dengan 27% bayi kelompok
150 g (P=0,43). Perdarahan intrakranial tidak diobservasi pada kelompok IM 2 mg (0%;
p<.001).
KESIMPULAN: Rejimen profilaksis vitamin K 1 mg secara oral pada saat lahir diikuti
dengan dosis oral harian baik 25 atau 150 g tidak berhasil untuk mencegah VKDB pada bayi
menyusui dengan BA idiopatik. Hasil penelitian mendukung pemberian 2 mg IM vitamin K
saat lahir sebagai dosis profilaksis terhadap VKDB.

Defisiensi vitamin K dapat menyebabkan perdarahan berat pada bayi menyusui

dikarenakan tidak cukupnya kadar vitamin K dalam ASI. 1 Perdarahan ini, dikenal dengan
Vitamin K Deficiency Bleeding (VKDB), dan diklasifikasikan menurut waktu terjadinya
perdarahan: early (<24 jam setelah kelahiran), klasik (minggu pertama setelah kelahiran), dan
late (satu minggu sampai 6 bulan setelah kelahiran).2 pada 50% pasien dengan late VKDB,
sering

menunjukkan

lokasi

perdarahan

melibatkan

perdarahan

intrakranial,

yang

berhubungan dengan angka kematian dan morbiditas yang tinggi. 3-5 Penyerapan vitamin K
sangat tergantung pada ketersediaan asam empedu pada usus. Berkurang atau tidak adanya
pengiriman asam empedu ke usus, yang biasa terjadi pada kolestasis, menyebabkan bayi
beresiko tinggi mengalami malabsorpsi vitamin K dan vitamin larut lemak lainnya. 6-7 Bayi
yang sedang menyusu eksklusif memiliki resiko sangat tinggi untuk mengalami late VKDB,
terutama jika kolestasis belum terdiagnosis.

Banyak negara telah memperkenalkan rejimen profilaksis suplemen vitamin K untuk

mencegah VKDB (Tabel 1).8 Dosis optimal, perjalanan, dan frekuensi pemberian vitamin K
masih belum jelas. Pemberian secara oral dan IM rejimen vitamin K pada bayi baru lahir
terbukti efektif untuk mencegah klasik VKDB.9 Pemberian dosis tunggal IM vitamin K pada
bayi baru lahir juga dapat mencegah late VKDB.10 Antara tahun 1990 dan februari 2011,
semua bayi di Belanda diberikan dosis tunggal oral 1 mg vitamin K pada waktu lahir, diikuti
rekomendasi pemberian suplemen vitamin K oral harian 25 g diantara minggu ke 2 dan
minggu ke 13 pada bayi yang menyusui.11 Rejimen ini menurunkan insiden late VKDB secara
2

signifikan.12 Sebelumnya, kami dan orang lain telah melaporkan beberapa kasus VKDB
berdasarkan studi surveilans dan studi pada populasi beresiko tinggi, meskipun ada indikasi
kuat ketidakpatuhan pada rekomendasi. Faktanya, pada >80% bayi dengan biliary atresia
(BA), late VKDB berat adalah yang paling sering terjadi. 13 Observasi ini memiliki perbedaan
yang sangat jauh dengan sangat rendahnya insiden VKDB sebagai perdarahan paling sering
pada pasien BA di Denmark, dimana rejimen profilaksis vitamin K lainnya juga digunakan. 1417

Besar resiko terjadinya VKDB di Belanda pada pasien BA yang menyusui adalah 8-10 kali

lebih tinggi dibanding pasien BA di Denmark, padahal kedua negara telah memperkenalkan
dosis mingguan oral 1 mg vitamin Katau dosis tunggal 2 mg vitamin K saat lahir. Sejak
Maret 2011, rejimen profilaksis berubah di Belanda; dosis oral harian 25 g vitamin K yang
direkomendasikan ditingkatkan menjadi 150 g harian untuk semua bayi menyusui berusia 2
sampai 13 minggu. Dosis tunggal oral 1 mg vitamin K untuk perawatan.
Dalam studi saat ini, kami mengevaluasi efek pencegahan dari pedoman Belanda yang
disesuaikan sehubungan dengan insiden dan keparahan VKDB sebagai gejala tersering pada
bayi menyusui dengan BA. Kami membandingkan insiden dan keparahan VKDB antara dosis
oral berulang 25 g, 150 g, dan rejimen dosis tunggal 2 mg IM.
METODE
Studi Populasi
Kelompok Studi Bayi dengan Atresia Biliar Belanda (NeSBAR) telah menjadi upaya
bersama dari warga Belanda untuk permasalahan Pediatri Gastroenterologi, Hepatologi,
Nutrisi, dan Bedah Pediatri. Data semua pasien dengan BA lahir dari Januari 1991 sampai
januari 2015 dan dirawat di 1 dari 6 pusat akademik khusus di Belanda diperoleh dari data
NeSBAR. Data dari semua pasien BA di Denmark yang lahir dari Juli 2000 sampai
November 2014 diambil dari Departemen Bedah Anak di Rumah Sakit Universitas
Copenhagen (Rigshopitalet). Pasien dengan usia kehamilan <37 minggu atau berat lahir
<2000 g dieksklusikan. Bayi yang lahir diluar negeri atau dirawat di rumah sakit sejak lahir
juga dieksklusikan. Data klinis yang relevan diambil dari rekam medis pasien. Penelitian ini
dilakukan sesuai dengan pedoman Komite Etika Kedokteran dari Universitas Kesehatan
Groningen. Untuk kerahasiaan identitas, analisa restrospektif dari data pasien, persetujuan
etik tidak diperlukan di negara kami.
Vitamin K Deficiency Bleeding
3

VKDB didefinisikan sebagai memar, perdarahan, atau perdarahan intrakranial pada

bayi berusia kurang dari 6 bulan, bukan karena koagulopati lain, dalam kombinasi dengan
normalisasi koagulopati (waktu tromboplastin parsial atau waktu aktivasi tromboplastin
parsial) setelah diberikan vitamin K.2,7,13
Profilaksis Vitamin K
Pada studi ini, kami mengevaluasi insiden VKDB pada bayi menyusui dengan BA
yang telah menerima 1 dari 3 rejimen profilaksis: (1) kelompok 25 g: 1 mg oral saat lahir,
diikuti dengan dosis oral harian 25 g vitamin K (Belanda, Januari 1991 sampai Februari
2011); (2) kelompok 150 g: 1 mg oral saat lahir, diikuti dengan dosis oral harian 150 g
vitamin K (Belanda, Maret 2011 sampai Januari 2015); dan (3) kelompok 2 mg IM vitamin K
saat lahir (Denmark, Juli 2000 sampai November 2014).
Hasil dari kelompok 25 g dan 2 mg IM dari sebelum tahun 2003 dan 2005, masingmasing, diatas yang mana proflaksis vitamin K yang digunakan di Belanda, telah diterbitkan
sebelumnya.13,18 Pada studi ini, kami menggunakan data-data ini, ditambah dengan hasil yang
diperbaharui pada rejimen terbaru, untuk dibandingkan keefektifan penggunaan dengan
memperhatikan perlindungan terhadap VKDB.
Analisa Statistik
Untuk menganalisa data klinis dan biokimia, kami menggunakan tes 2 dalam kasus
parameter dikotomis, 1 cara analisis varians untuk parameter dengan distribusi normal, dan
uji Kruskal-Wallis untuk parameter dengan distribusi tidak normal. Resiko relatif dan interval
kepercayaan 95% untuk VKDB diperhitungkan, dan uji Fisher digunakan untuk
perbandingan insiden VKDB dan perdarahan intrakranial antar kelompok. Nilai P value <0,5
dianggap signifikan secara statistik. Semua analisa dilakukan dengan SPSS (versi 22.0; IBM
Corp, Armonk, NY).

Gambar 1. Skema inklusi pasien

HASIL
Dari Januari 1991 sampai Januari 2015, 238 pasien BA terdaftar di NeSBAR. Enam
puluh dua pasien dieksklusikan karena barbagai alasan (gambar 1). Dari bayi yang tersisa,
110 bayi (62%) menerima susu formula atau kombinasi dari susu formula dan ASI. Lima
puluh lima bayi menyusu eksklusif termasuk dalam kelompok 25 g dan 11 bayi pada
kelompok 150 g (gambar 1). Antara Juli 2000 dan November 2014, 52 pasien tedaftar di
Denmark Atresia Biliary Registry. Lima belas bayi dieksklusikan karena berbagai alasan
(gambar 1). Dua puluh lima (68%) dari 37 sisanya menyusu eksklusif dan termasuk dalam
kelompok 2 mg IM (gambar 1).

Insiden BA di Belanda dan Denmark adalah masing-masing 1:19.000 dan 1:17.000

(tabel 2). Tabel 3 merangkum karakteristik klinis dari 3 kelompok. Pasien pada tiap kelompok
mengalami hiperbilirubinemia terkonjugasi, seperti yang diharapkan. Median usia saat
diagnosis masing-masing adalah 34, 31 dan 42 hari untuk 25 g, 150 g dan 2 mg IM
(P=0,47). Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara 3 kelompok dalam
parameter yang tercantum.

Vitamin K Deficiency Bleeding

Pada kelompok 25 g, VKDB terjadi pada 45 dari 55 (82%) pasien. Dua puluh satu
(38% dari total) didiagnosis dengan beberapa perdarahan, terdiagnosa dengan pemeriksaan
CT scan atau MRI. VKDB terjadi pada 9 dari 11 (82%) pasien kelompok 150 g. Enam
(55%) dari pasien memiliki beberapa perdarahan, dan 3 (27%) mengalami perdarahan
intrakranial. Pada kelompok 2 mg IM Denmark, VKDB terjadi hanya pada 1 dari 24 (4%)
6

pasien bayi menyusui. Tak satupun bayi yang mengalami perdarahan intrakranial (tabel 4 dan
5).

DISKUSI
Kami mengevaluasi apakah rejimen profilaksi vitamin K 1 mg oral saat lahir diikuti
dengan 150 g pada usia 2 sampai 13 minggu cukup untuk mencegah VKDB pada bayi
menyusui. Data kami pada kelompok resiko tinggi, yaitu, pada bayi yang tak terdiagnosa BA,
menunjukan bahwa rejimen ini tidak berhasil mencegah VKDB pada bayi-bayi ini, berbeda
jauh dengan rejimen yang terdiri dari injeksi IM 2 mg vitamin K saat lahir.
Studi ini menunjukkan bahwa peningkatan dosis oral harian rejimen profilaksis
vitamin K dari 25 ke 150 g tidak berhasil menceah VKDB pada bayi menyusui yang belum
terdiagnosa BA. VKDB terjadi pada 82% bayi dan termasuk beberapa kasus perdarahan
intrakranial, yang mana terkait dengan morbiditas dan mortalitas yang serius.5 Resiko VKDB
pada bayi menyusui dengan BA pada dosis harian 150 g vitamin K adalah 20 kali lipat lebih
tinggi dibanding dosis tunggal IM saat lahir. Bandingkan dengan rejimen sebelumnya 25 g,
tidak ada perbedaan yang signifikan pada insiden VKDB.
Kami mempelajari insiden VKDB sebagai gejala pada bayi menyusui dengan BA
dibawah 3 rejimen profilaksis. Karena kami menggunakan database nasional di Belanda dan
Denmark, dimana semua pasien dengan BA terdaftar, kami meminimalkan resiko bias
seleksi. Hanya pasien BA yang tidak terdaftar di rumah sakit akademik yang terlewatkan.
Argumen lain terhadap bias seleksi adalah insiden yang terhitung pada 3 kohort kami. Insiden
BA di Belanda dan Denmark masing-masing 1:19000 dan 1:17000 (tabel 2), yang mana mirip
dengan insiden sebelumnya pada studi lain.19-21 Tidak ada perbedaan signifikan secara
statistik dalam karakteristik klinis antara kelompok yang mungkin mempengaruhi resiko
VKDB.

Konsil kesehatan Belanda merekomendasikan rejimen oral dengan peningkatan dosis

dan bukan dosis IM dikarenakan, pada situasi ke depan, kelompok yang relatif besar akan
menerima profilaksis pada saat tidak benar-benar dibutuhkan, yaitu bayi yang ketika saat
lahir (segera setelah itu) mulai diberikan susu formula daripada ASI. Motivasi lainnya adalah
bahwa profilaksis oral dianggap seefektif profilaksis IM, selama dosisnya adekuat. Studi
sebelumnya menunjukkan bahwa dosis profilaksis oral mingguan 1 mg vitamin K pada 3
bulan pertama sangat efektif mencegah VKDB.13,22 Hipotesa pada waktu itu bahwa dosis
profilaksis mingguan 1 mg lebih efektif daripada 25 g profilaksis harian, dengan dosis
kumulatif per minggu 6 kali lipat lebih tinggi pada profilaksis mingguan (1,05 vs 0,175 mg).
Data terakhir kami dengan jelas menunjukkan hipotesa ini perlu ditolak. Pemberian kumulatif
1,05 mg vitamin K (150 g per hari) tidak mengurangi insiden VKDB pada populasi studi
kami. Belum jelas mengapa satu, dosis mingguan 1 mg tampaknya efektif, 13 berbeda dengan
dosis yang sama yang dibagi atas pecahan harian. Orang bisa bersepekulasi bahwa
penyerapan pecahan dari 1 dosis yang lebih besar adalah lebih tinggi dibanding beberapa
dosis kecil, namun data mengenai penyerapan pecahan vitamin K pada bayi kurang. Juga,
sesuai dengan pemberian sehari-hari cukup berperan. Bagaimana pun, pada pasien yang
diteliti, kami menemukan bahwa, pada sebagian besar pasien, tercatat bahwa orang tua telah
memenuhi pemberian sehari-hari, sedangkan tidak ada catatan pada sebagian kecil pasien.
Kami oleh karena itu merasa ketaatan yang minim bukan merupakan penjelasan utama dari
apa yang kami temukan.
Demikian juga, hal ini menyisakan ketidakjelasan kenapa bayi dengan susu formula
terlindung terhadap VKDB, meskipun asupan relatif rendah terhadap vitamin K dibandingkan
dengan bayi menyusui dengan profilaksis vitamin K (25 sampai 50 g harian, berdasarkan
rumus 150 mL/KgBB, dan 150 g harian, masing-masing). 13 Bersama-sama, observasi-

observasi ini menggarisbawahi kebutuhan untuk mengerti lebih detil lagi, tentang penyerapan
vitamin K pada usus bayi, untuk mencegah VKDB berdasarkan argumen yang rasional.
Pemberian secara IM vitamin K saat lahir telah diperkenalkan sebagai pencegahan
efektif pada VKDB.10,12,23 Data terakhir kami mendukung observasi ini, bahkan atas analisis
pada kelompok bayi dengan risiko inheren lebih tinggi untuk VKDB. Satu manfaat besar dari
jenis profilaksis ini adalah bahwa profilaksis ini tidak tergantung pada kepatuhan saran
pemberian harian atau mingguan atau permasalahan tentang penyerapan vitamin K pada usus
bayi yang belum terkategori. Kerugian dari profilaksis IM adalah nyeri dan kemungkinan
hematom pada lokasi injeksi dan, meskipun sangat jarang, bisa terjadi komplikasi seperti
osteomyelitis dan perdarahan instramuskular.9,18 Pada studi ini, data tentang efek samping
pemberian IM tidak didapatkan secara sistemik. Golding et al telah menunjukkan adanya
peningkatan resiko perkembangan leukemia dan keganasan lainnya setelah pemberian
profilaksis vitamin K secara IM.24 Setelah hasil-hasil ini, bagaimana pun, beberapa studi
pada topik ini tidak bisa mengungkap hubungan epidemiologi yang sebenarnya. Ross dan
Davies telah melihat kembali studi epidemiologi dan menemukan tidak ada bukti adanya
hubungan antara pemberian profilaksis vitamin K secara IM dengan perkembangan kanker
pada anak.25
KESIMPULAN
Kami menyimpulkan bahwa rejimen profilaksis pada bayi yang meyusu terdiri dari 1
mg vitamin K oral saat lahir, diikuti dengan 25 atau 150 g harian selama usia 2 sampai 13
minggu, tidak cukup untuk mencegah VKDB pada bayi menyusu yang tidak terdiagnosa BA.
Kami mangasumsikan bahwa ketidakcukupan pencegahan ini juga terjadi pada bayi yang
tidak terdiagnosa gangguan kolestasis bayi lainnya. Pencegahan yang efektif diperoleh pada
rejimen yang terdiri dari injekis 2 mg IM vitamin K saat lahir, seperti yang efektif dilakukan
di Denmark.