Kesimpulan
Diantara pasien dengan TIA atau stroke minor yang dapat diterapi dalam 24 jam
setelah onset gejala, kombinasi klopidogrel dan aspirin lebih superior
dibandingkan dengan aspirin tunggal untuk mengurangi risiko stroke pada 90 hari
pertama dan tidak meningkatkan risiko perdarahan. (didanai oleh kementerian
sain dan teknologi republik rakyat china; penelitian CHANCE, gov number NCT
00979589)
Transient ischemic acute (TIA) dan stroke iskemik minor akut terjadi
sering menyebabkan kecacatan. Di china, ada sekitar 3 juta kasus stroke baru
setiap tahunnya, dan sekitar 30% mengalami stroke iskemik minor.
Tujuan terapi antiplatelet untuk mencegah stroke sekunder. Aspirin
merupakan antiplatelet yang hanya dapat dilakukan penelitian pada fase akut
stroke. Aspirin dan klopidogrel bersinergi menghambat agregasi platelet, dan
terapi kombinasi mengurangi risiko serangan iskemik berulang pada pasien
sindrom koroner akut.
Kami membandingkan klopidogrel pada pasien risiko tinggi dengan
penelitian kejadian kecacatan serebrovaskular akut (CHANCE)
untuk menguji
komite menulis kontribusi dan terlibat membuat draf skript ini, yang disipakan
tanpa asisten editor profesional.
Semua partisipan menulis inform konsen. Protokol CHANCE dinilai oleh komite
etik pada masing-masing senter penelitian. Klopidogrel dan pasangan plasebo
didapatkan dari sanofi-aventis, yang tidak terlibat dalam penelitian ini.
Populasi penelitian
Pasien yang termasuk kedalam kriteria inklusi yaitu usia > 40 tahun;
diagnosis stroke iskemik minor akut atau TIA; dan mendapat obat penelitian
dalam 24 jam setelah onset serangan, yang didefinisikan sebagai hal yang
dilaporkan pasien tidak lama setelah kondisinya normal. Stroke minor akut
didefinisikan oleh nilai skor < 3 pada waktu pengacakan dengan skor National
Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS, rentang skor 0-42, dengan nilai yang
semakin tinggi menunjukkan defisit yang lebih besar). TIA didefinisikan sebagai
iskemik otak fokal dengan resolusi gejala dalam 24 jam setelah onset plus risiko
sedang-tinggi mengalami stroke berulang (didefinisikan sebagai skor 4 pada
saat pengacakan pada ABCD, yang menilai risiko stroke berdasarkan usia,
tekanan darah, gambaran klinis, durasi TIA, ada atau tidaknya diabetes, rentang
skor dari 0-7, skor yang lebih tinggi mengindikasikan risiko jangka pendek yang
lebih tinggi).
Semua pasien yang memiliki gambaran klinis gangguan neurologis
selama follow up dilakukan CT atau MRI kepala. Pasien dieksklusi jika
mengalami perdarahan, kondisi lain, seperti malformasi vaskular, tumor, abses,
atau penyakit otak noniskemik mayor yang lain; gejala hambatan sensoris
(kebas), gangguan perubahan penglihatan; atau gangguan pusing atau vertigo
tanpa bukti adanya infark akut pada CT atau MRI kepala, skor >2 skala Rankin
modifikasi (rentang skor dari 0 [tanpa gejala] sampai 6 [meninggal]), sebelum
menentukan indeks stroke iskemik atau TIA, dindikasikan untuk melakukan
penilaian disabilitas dengan menggunakan skor NIHSS, skor NIHSS > 4 ,
merupakan indikasi diperbolehkan terapi antikoagulan (diduga sumber embolus
jantung, seperti fibrilasi atrial atau katup jantung prostetik) atau kontraindikasi
antara onset gejala (< 12 jam vs 12 sampai 24 jam). Tujuan utama adalah untuk
menilai efek 2 regimen terapi terhadap insiden stroke pada 90 hari pertama
setelah stroke minor akut atau TIA risiko tinggi.
Hasil penelitian
Hasil efikasi primer yaitu kejadian stroke baru (iskemik atau hemoragik) dalam
90 hari. Stroke iskemik didefinisikan sebagai infark otak fokal akut atau retina
diikuti salah satu berikut : onset mendadak defisit neurologi, dengan bukti klinis
atau imaging infark 24 jam atau lebih dan bukan disebabkan oleh sebab
noniskemik (bukan infeksi otak, trauma, tumor, kejang, penyakit metabolik berat,
atau penyakit neurologis degeneratif); defisit neurologis fokal baru yang kurang
dari 24 jam dan tidak disertai dengan adanya bukti neuroimaging dari infark otak
yang baru, atau adanya perburukan yang cepat dari defisit neurologis yang sudah
ada > 24 jam dan buakn disebabkan oleh sebab noniskemik, disertai oleh
perubahan iskemik yang baru pada MRI atau CT otak dan tidak termasuk ke
indeks kejadian iskemik.
Stroke hemoragik didefinisikan sebagai ekstravasasi akut darah kedalam
parenkim otak atau ruang subarachnoid dengan adanya gejala neurologis. Stroke
berulang menyebabkan kecacatan jika skor dari modifikasi skala Rankin > 2.
Keamanan efek primer yaitu jika terjadi perdarahan sedang-berat, diberikan
streptokinase dan aktivator plasminogen jaringan untuk mengoklusi arteri
koroner. Perdarahan yang berat didefinisikan sebagai perdarahan intrakranial
yang fatal atau perdarahan lain yang menyebabkan perubahan hemodinamik yang
memerlukan penggantian darah atau cairan, ionotropik, atau intervensi bedah.
Perdarahan sedang yaitu perdarahan yang memerlukan transfusi darah tetapi tidak
menyebabkan perubahan hemodinamik yang memerlukan intervensi.
Hasil efikasi sekunder termasuk kejadian klinis vaskular baru (seperti, stroke
iskemik, stroke hemoragik, infark miokard, atau kematian vaskular.). kematian
vaskular yaitu kematian selama stroke (iskemik atau hemoragik), perdarahan
sistemik, infark miokard, gagal jantung kongestif, emboli paru, kematian
mendadak, atau aritmia.
Analisis statistik
Kami menghitung 5100 pasien yang menyediakan kekuatan 90% untuk
mendeteksi pengurangan risiko relatif sebanyak 22% pada kelompok klopidogrelaspirin, dengan 2 sisi kesalahan tipe I 0.05, memperkirakan angka kejadian 14%
pada kelompok aspirin dan 5% angka keseluruhan withdrawal (diartikan sebagai
pengobatan yang tidak berpengaruh).
Kami membandingkan karakteristik dasar pasien dari dua kelompok penelitian.
Proporsi digunakan untuk variabel kategori, dan median dengan rentang
interkuartil digunakan untuk variabel continyu. Waktu pengacakan dihitung
sebagai kelompok rata-rata. Perbedaan antara kelompok penelitian yaitu angka
stroke (iskemik atau hemoragik) selama 90 hari periode follow up dinilai dengan
menggunakan model cox-proportional-hazards, dengan memenuhi center
penelitian (20 pasien) sebagai efek acak.
Data pasien yang tidak mengalami kejadian selama penelitian dilihat pada waktu
penelitian berakhir atau meninggal. Kami menggunakan penerapan ini untuk
memaksimalkan informasi terkait waktu pada percobaan ketika mempertahankan
interpretasi risiko kasus. Untuk masing-masing model, perkiraan proportionalhazards dinilai dengan menguji interaksi antara terapi dan waktu. Kami juga
menilai apakah efek terapi berbeda pada sub kelompok tertentu yang diuji dengan
menggunakan model cox. Semua tes dilakukan 2 sisi, dan nilai p 0.05
mengindikasikan nilai statistik yang signifikan. Semua analisis statistik
menggunakan software SAS, versi 9.0 (institut SAS).
Hasil
Penelitian pasien dan follow up
Antara oktober 2009 dan juli 2012, sebanyak 41,561 pasien dengan stroke atau
TIA diskrining pada 114 klinik; 5170 pasien termasuk, dengan 2584 dikelompok
klopidogrel-aspirin dan 2586 di kelompok aspirin. Alasan eksklusi paling banyak
yaitu presentasi yang tertunda (26.4% pasien yang diskrining); stroke sedang atau
berat (10.4%); perdarahan intrakranial (7.0%)TIA resiko rendah, skor <4 pada
ABCD (6.5%) atau kontraindikasi penggunaan klopidogrel atau aspirin (6.0%)
5 (0.2%) pada kelompok aspirin. TIA terjadi pada 39 pasien (1.5%) pada
kelompok klopidogrel-aspirin dan 47 (1.8%) pada kelompok aspirin (p=0.36).
Kejadian perdarahan
Perdarahan sedang atau berat, yaitu diartikan dari kriteria GUSTO, terjadi pada 7
pasien (0.3%) pada kelompok klopidogrel-aspirin dan 8 (0.3%) pada kelompok
aspirin (p=0.73) (tabel 2). Angka kejadian perdarahan 2.3% pada kelompok
klopidogrel-aspirin dibandingkan dengan 1.6% pada kelompok aspirin (hazards
rasio, 1.41;95% CI, 0.95 sampai 2.10; p= 0.09)(tabel 2)
Subkelompok
Penurunan angka kejadian stroke dan kombinasi kejadian vaskular sekunder
denganklopidogrel dan aspirin sama melewati semua subkelompok mayor
(gambar 2 dan gambar s5). Tidak ada interaksi yang signifikan pada 11
subkelompok (p>0.10 untuk semua perbandingan).
Keamanan
Efek samping terjadi sama untuk semua proporsi pasien pada kedua kelompok
(5.8% untuk masing-masing kelompok). Proporsi pasien dengan efek samping
serius juga sama (1.0%) (tabel s4).
Diskusi
Pada penelitian skala besar ini kami menemukan bahwa penambahan klopidogrel
dan aspirin dalam 24 jam pada pasien stroke minor akut atau TIA risiko tinggi
dapat mengurangi risiko terjadinya stroke sebanyak 32.0% dibandingkan dengan
pembereian aspirin tunggal, dan tidak berhubungan dengan peningkatan
perdarahan, meskipun ada tren yang mengkhawatirkan kejadian perdarahan
meningkat dengan terapi kombinasi.
Hasil penelitian kami berbeda dengan penelitian kombinasi terapi yang lain
klopidogrel dengan aspirin setelah kejadian iskemik otak. Satu penjelasan yang
mungkin bahwa, tidak seperti penelitian sebelumnya, penelitian ini menargetkan
populasi risiko tinggi untuk iskemik berulang dan risiko rendah untuk
perdarahan. Penelitian sebelumnya menginklusi pasien dengan stroke lebih berat
daripada penelitian ini, dan mereka tidak melibatkan pasien dalam jam-jam
pertama setelah indeks stroke minor atau TIA. Ini dapat menjelaskan mengapa
penelitian
tetapi
Pasien TIA dibatasi yang skor ABCD tinggi (>4) untuk meningkatkan TIA
sebenarnya dan memasukkan pasien risiko tinggi stroke iskemik.
Kesimpulannya penelitian kami menunjukkan bahwa diantara pasien
dengan TIA risiko tinggi atau stroke minor akut yang dalam 24 jam setelah onset
risiko,di terapi dengan klopidogrel-aspirin selama 21 hari, diikuti oleh
klopidogrel tunggal sampai hari 90, lebih superior daripada terapi aspirin tunggal
untuk mengurangi risiko serangan stroke. Kombinasi klopidogrel aspirin tidak
menyebabkan perdarahan pada populasi pasien dibandingkan dengan aspirin
tunggal.
Tabel 1. Karakteristik dasar pasien
Karakteristik
Aspirin
Klopidogrel dan
(N=2586)
aspirin
(N=2584)
Umur-tahun
Median
62
Rentang interkuartil
54-71
Jenis kelamin perempuan-jumlah 879 (34.7)
63
55-72
852 (33.0)
(%)
Tekanan sistolik-mmhg
Median
150
150
Rentang interkuartil
Tekanan diastolik-mmhg
136-161
136-161
Median
90
90
Rentang interkuartil
Indeks masa tubuh t
80-100
80-100
Median
25
25
Rentang interkuartil
Riwayat medis-jumlah (%)
23-27
23-26
Stroke iskemik
517(20.0)
516(20.0)
TIA
80(3.1)
94(3.6)
Infark miokard
53(2.0)
43(1.7)
Angina
87(3.4)
97(3.8)
38(1.5)
42(1.6)
48(1.9)
48(1.9)
10(0.4)
4(0.2)
Hipertensi
1683(65.1)
1716(66.4)
Diabetes mellitus
543(21.0)
550(21.3)
Hiperkolesterolimia
283(10.9)
290(11.2)
Emboli paru
Merokok-jumlah (%)
Rata2 waktu pengacakan-jam
Waktu pengacakanjumlah(%)
1(<0.1)
1105(42.7)
13
0
1116 (43.2)
13
<12 jam
1280(49.5)
1293(50.0)
12 jam
Kejadian
13.0(50.5)
1291(50.0)
TIA
728(28.2)
717(27.7)
Stroke minor
Skor ABCD
1858(71.8)
1867(72.3)
Median
Rentang interkuartil
4-5
4-5
*tidak ada perbedaan yang signifikan antara terapi kelompok untuk masingmasing karakteristik. Karakteristik tambahan dasar dilaporkan di tabel s2
t indeks masa tubuh adalah berat badan dalam kilogram dibagi dengan tinggi
badan dikuadratkan dalam meter
data hanya untuk 1445 pasien yang mengalami TIA. ABCD menilai risiko
stroke berdasarkan usia, tekanan darah, gambaran klinis, durasi TIA, dan ada atau
tidaknya diabetes, dengan rentang skor dari 0-7 dan skor yang lebih tinggi
mengindikasikan risiko jangka pendek yang lebih besar.
Tabel 2 efikasi dan keamanan hasil
Keterangan:
perdarahan
didefinisikan
berdasarkan
penggunaan
global