onkogen adalah suatu protein yang bertugas mendorong proliferasi sel.

Sementara
dalam sel juga terdapat produk tumor supresor gen yang mempunyai fungsi
mengintrol dan menghambat proliferasi sel apabila berlebihan. Sehingga dengan
demikian tidak akan terjadi keganasan. Jenis tumor supresor gen adalah RB dan
p53. Protein Tumor supresor gen berfungsi sebagai faktor transkripsi, inhibitor siklus
sel, sinyal molekul transduksi, reseptor permukaan sel, dan regulator dari respon
seluler terhadap kerusakan DNA.

Banyak konsep-konsep kita saat penekan tumor

berevolusi dari studi retinoblastoma yang (RB)
gen, gen supresor tumor pertama kali ditemukan, yang
tetap prototipe gen jenis ini. Seperti banyak penemuan
dalam pengobatan, RB diidentifikasi dengan mempelajari
penyakit langka, retinoblastoma keluarga. Sekitar 40%
dari retinoblastomas adalah keluarga, dengan kecenderungan untuk
mengembangkan tumor yang ditransmisikan sebagai autosomal
sifat dominan. Pembawa sifat retinoblastoma memiliki
peningkatan risiko 10.000 kali lipat mengembangkan retinoblastoma
(Sering di kedua mata) dibandingkan dengan populasi umum,
dan juga sangat berisiko terkena osteosarcoma
dan sarkoma jaringan lunak lainnya. Sekitar 60% dari retinoblastomas
terjadi secara sporadis (hampir selalu hanya
satu mata), dan pasien tersebut tidak pada peningkatan risiko untuk
bentuk lain dari kanker. Untuk menjelaskan dua pola-pola
terjadinya retinoblastoma, Knudson mengusulkan nya sekarang
kanonik "dua-hit" hipotesis oncogenesis. dalam molekul
hal, hipotesis Knudson ini dapat dinyatakan sebagai berikut
(Gambar 7-28.):
Dua mutasi (hits), yang melibatkan kedua alel dari RB
di kromosom lokus 13q14, diperlukan untuk menghasilkan
retinoblastoma.
Dalam kasus familial, anak mewarisi satu salinan cacat
gen RB di germline yang (hit pertama), dan lainnya
copy normal (Gambar. 7-28). retinoblastoma berkembang
ketika RB alel normal bermutasi di retinoblasts sebagai
hasil dari mutasi somatik spontan (kedua
memukul). Karena hit kedua seperti tampaknya hampir tak terelakkan
di sebagian kecil dari retinoblasts, sebagian besar individu
mewarisi cacat germline dalam satu RB alel mengembangkan
unilateral atau retinoblastoma bilateral, dan penyakit ini
diwariskan sebagai sifat dominan autosomal.
Dalam kasus sporadis kedua alel RB yang normal harus menjalani
mutasi somatik di retinoblast yang sama (dua hits).
Probabilitas dari kejadian ini adalah rendah (menjelaskan mengapa

retinoblastoma adalah tumor jarang di umum

populasi), tetapi hasil akhirnya adalah sama: retina a
sel yang telah benar-benar kehilangan fungsi RB dan menjadi
bersifat kanker.
Perhatikan bahwa anak membawa warisan RB alel mutan
di semua sel somatik adalah hal yang normal (kecuali untuk
peningkatan risiko mengembangkan kanker); mengikuti salah satu yang
gen RB yang rusak tidak mempengaruhi perilaku sel. Jadi, sementara
sifat genetik (peningkatan risiko kanker) terkait dengan
mutasi germline di RB diwariskan secara autosomal
mode dominan, pada tingkat sel individu, lossofmutasi fungsi dalam berperilaku gen RB di resesif
mode.
Setelah identifikasi RB, sejumlah besar
tumor lain gen supresor telah ditemukan,
banyak melalui studi jenis kanker lainnya familial. Di
umum, tema utama yang pertama kali dihargai
melalui studi retinoblastoma familial tahan selama ini
kanker famiial lain: risiko kanker diwariskan sebagai
sifat dominan autosomal; tumor memperoleh hit kedua di
satu-satunya penekan tumor yang normal alel gen; dan sama
gen penekan tumor sering bermutasi dalam sporadis
tumor dari jenis yang sama.

Beberapa gen supresor tumor yang paling penting,

Sindrom keluarga mereka terkait, dan normal

fungsi tercantum dalam Tabel 7-7. Perhatikan bahwa sementara tumor

penekan awalnya dianggap sempit sebagai protein
yang mengerem progresi siklus sel dan DNA
replikasi, sekarang dihargai bahwa beberapa penekan tumor
mencegah transformasi selular melalui lainnya
mekanisme, seperti dengan mengubah metabolisme sel (misalnya,
serin-treonin kinase STK11, dibahas kemudian) atau dengan
memastikan stabilitas genomik (misalnya, faktor perbaikan DNA

BRCA1 dan BRCA2). Jadi, sementara sebagian penekan tumor

memiliki efek penghambatan pada pertumbuhan sel melalui satu mekanisme
atau yang lain, definisi yang lebih inklusif dari tumor
penekan hanyalah sebuah protein atau gen yang dikaitkan
dengan penekanan salah satu keunggulan berbagai kanker.
Kami selanjutnya mempertimbangkan mempertimbangkan bagaimana penekan tumor utama
fungsi, dengan fokus pada mereka yang paling sering
bermutasi pada kanker atau yang sorot pathogenically
mekanisme molekuler penting.
RB: Gubernur Proliferasi. RB, regulator negatif kunci
transisi G1 / siklus sel S, secara langsung atau tidak langsung
tidak aktif di sebagian besar kanker pada manusia. RB juga mengontrol
diferensiasi selular. Ini ada di hypophosphorylated aktif
negara dalam sel diam dan hyperphosphorylated tidak aktif
negara dalam sel melewati G1 / siklus sel S
transisi (Bab 1). Fungsi RB dapat dikompromikan
dalam dua cara yang berbeda:
mutasi Loss-of-fungsi yang melibatkan kedua alel RB
Pergeseran dari negara hypophosphorylated aktif ke
negara hyperphosphorylated tidak aktif oleh gain-of-function
mutasi yang upregulate CDK / cyclin kegiatan D atau dengan
loss-of-fungsi mutasi yang membatalkan aktivitas
inhibitor CDK
Seperti telah dibahas sebelumnya, keputusan sel untuk kemajuan
dari G1 ke S adalah sangat penting, karena sekali sel
memasuki fase S itu wajib untuk menyelesaikan mitosis. Tinggi
tingkat Cdk4 / cyclin D, CDK6 / cyclin D, dan Cdk2 /
kompleks cyclin E menyebabkan hyperphosphorylation dan penghambatan
BPR, melepaskan E2F faktor transkripsi yang mendorong
ekspresi gen yang diperlukan untuk kemajuan ke
fase S (Gambar. 7-29). faktor pertumbuhan jalur sinyal umumnya
upregulate aktivitas CDK kompleks / cyclin

dan mendorong sel melalui G1 / S transisi, sedangkan

inhibitor pertumbuhan ujung keseimbangan cara lain dengan upregulating
inhibitor CDK. RB adalah titik integrasi
ini menentang sinyal, membuatnya menjadi pemain kunci dalam regulasi
dari progresi siklus sel.
Hal itu disebutkan sebelumnya bahwa germline dan somatik
loss-of-fungsi mutasi dari gen RB terkait
dengan retinoblastoma dan osteosarcoma, dan analisis
genom sel kanker telah diidentifikasi RB somatik yang sama
mutasi pada subset dari glioblastomas, karsinoma sel kecil
dari paru-paru, kanker payudara, dan karsinoma kandung kemih.
Namun, mengingat bahwa RB dinyatakan dalam semua sel, satu

mungkin bertanya, mengapa pasien dengan mutasi germline RB

istimewa mengembangkan hanya beberapa jenis kanker? Dan,

sebaliknya, mutasi mengapa tidak diperoleh dari RB ditemukan di

semua jenis kanker? Alasan mengapa orang-orang yang mewarisi
satu alel cacat RB istimewa mengembangkan retinoblastoma
tidak dipahami, tapi penjelasan yang mungkin adalah bahwa
anggota keluarga RB lain ada yang mungkin sebagian melengkapi
Fungsi RB dalam jenis sel selain retinoblasts.
Sehubungan dengan pertanyaan kedua (yaitu, mengapa mutasi
BPR tidak lebih luas pada tumor manusia), yang
Jawabannya adalah jauh lebih sederhana: mutasi pada gen lain yang
kontrol RB fosforilasi dapat meniru efek dari hilangnya RB,
dan gen tersebut bermutasi pada kanker yang memiliki
gen RB normal. Jadi, misalnya, aktivasi mutasi
cyclin D atau Cdk4 dan inaktivasi mutasi dari CDK
inhibitor nikmat proliferasi sel dengan memfasilitasi hyperphosphorylation yang
dan inaktivasi RB. Paradigma saat ini
adalah bahwa hilangnya kontrol normal siklus sel merupakan pusat
transformasi ganas dan bahwa setidaknya salah satu dari empat
regulator kunci dari siklus sel (p16 / INK4a, cyclin D,
Cdk4, RB) adalah disregulasi di sebagian besar manusia
kanker. Dalam sel yang pelabuhan mutasi pada salah satu dari ini
gen lain, atau dalam faktor-faktor hulu yang mengatur mereka
ekspresi dan fungsi (misalnya, reseptor tirosin kinase,
RAS), RB mungkin fungsional tidak aktif bahkan jika BPR
gen itu sendiri tidak bermutasi.
Protein mengubah beberapa hewan onkogenik
dan virus DNA manusia juga bertindak, sebagian, dengan menetralkan
kegiatan pertumbuhan penghambatan RB. Dalam kasus ini,
protein RB secara fungsional tidak aktif oleh mengikat dari
protein virus dan tidak lagi bertindak sebagai inhibitor siklus sel.
virus simian 40 dan polyomavirus besar antigen T, adenovirus
EIA protein, dan protein HPV E7 semua mengikat
bentuk hypophosphorylated dari RB. Pengikatan terjadi di
saku RB yang sama yang biasanya disekap transkripsi E2F
faktor. Dari catatan, dalam kasus HPV, jenis virus (seperti
HPV16) yang memberi risiko tinggi untuk pengembangan
karsinoma serviks mengungkapkan varian protein E7 dengan tinggi
afinitas untuk RB daripada jenis virus risiko yang lebih rendah. Dengan demikian,
BPR
protein, tidak dapat mengikat faktor transkripsi E2F, adalah
fungsional tidak aktif oleh ini Onkoprotein virus, dan
faktor E2F bebas menyebabkan progresi siklus sel

TP53: Penjaga Genome. TP53, penekan tumor

gen yang mengatur siklus perkembangan sel, perbaikan DNA,
penuaan selular, dan apoptosis, adalah yang paling sering
gen bermutasi pada kanker manusia. Rugi-of-fungsi

mutasi TP53, terletak pada kromosom 17p13.1, yang

ditemukan di lebih dari 50% dari kanker. Selain itu, mutasi TP53
terjadi dengan beberapa frekuensi di hampir setiap jenis
kanker, termasuk karsinoma paru-paru, usus besar, dan
payudara-tiga penyebab utama kematian kanker. Di sebagian besar
kasus, mutasi yang hadir di kedua alel TP53 dan
diperoleh dalam sel somatik (tidak diwariskan dalam germline tersebut).
Kurang umum, individu mewarisi satu TP53 bermutasi
alel. Seperti dalam kasus penekan tumor RB dan retinoblastoma,
warisan dari salinan bermutasi dari predisposisi TP53
individu untuk tumor ganas karena hanya satu
tambahan "hit" di alel yang normal tunggal diperlukan untuk mencabut
fungsi TP53. perorangan tersebut dikatakan memiliki
sindrom Li-Fraumeni, memiliki kesempatan 25 kali lipat lebih besar dari
mengembangkan tumor ganas pada usia 50 dari umum
populasi. Berbeda dengan individu yang mewarisi mutan
alel RB, spektrum tumor yang berkembang pada orang
dengan sindrom Li-Fraumeni cukup bervariasi; yang paling
jenis umum dari tumor sarkoma, kanker payudara, leukemia,
tumor otak, dan karsinoma korteks adrenal.
Orang dengan sindrom Li-Fraumeni sering mengembangkan
kanker di usia muda dan lebih mungkin untuk menderita
beberapa tumor primer dari berbagai jenis dari normal
individu.
Data-data mutasi, sementara mengesankan, hanya mulai
menceritakan kisah fungsi TP53 diubah pada kanker. mengkodekan TP53
p53 protein, yang diatur secara ketat pada beberapa tingkatan.
Analog dengan RB, banyak tumor kurang TP53 mutasi
memiliki mutasi bukannya lain yang mempengaruhi protein yang mengatur
fungsi p53. Misalnya, MDM2 dan protein terkait
dari keluarga MDM2 merangsang degradasi p53;
protein ini sering diekspresikan dalam keganasan
dengan alel TP53 normal. Memang, gen MDM2 adalah
diperkuat di 33% dari sarkoma manusia, yang mengarah ke fungsional
kekurangan p53 pada tumor ini. Juga seperti RB,
mengubah protein dari beberapa virus DNA mengikat p53
dan mempromosikan degradasi. Paling dikenal dari virus ini
Onkoprotein adalah protein E6 berisiko tinggi human papilloma
virus, yang memiliki peran kausatif pada karsinoma serviks

dan bagian dari karsinoma sel skuamosa kepala

dan leher.
Seringnya kehilangan fungsi p53 pada tumor manusia
mencerminkan peran penting dalam pencegahan perkembangan kanker.
p53 melakukan peran ini dengan melayani sebagai titik fokus
dari jaringan besar sinyal yang merasakan stres seluler,
terutama kerusakan DNA, tetapi juga dipersingkat telomeres,
hipoksia, dan stres yang disebabkan oleh berlebihan sinyal pro-pertumbuhan,
seperti yang terjadi pada sel-sel bantalan mutasi pada gen tersebut
sebagai RAS dan MYC. Dalam nonstressed, sel-sel sehat, p53 diadakan
di teluk melalui asosiasi tersebut dengan MDM2,
enzim yang ubiquitinylates p53, yang mengarah ke degradasi
oleh proteasome. Akibatnya, p53 hampir tidak terdeteksi
pada sel normal. Dalam sel menekankan, bagaimanapun, p53 adalah
dilepaskan dari efek penghambatan MDM2 melalui dua
mekanisme utama, yang bervariasi tergantung pada sifat
stres
kerusakan DNA dan hipoksia. Penggagas utama aktivasi p53
berikut
kerusakan atau dalam sel DNA terkena
hipoksia dua protein kinase terkait, ataxiatelangiectasia
bermutasi (ATM) dan ataksia-telangiectasia
dan Rad3 terkait (ATR). Seperti namanya, ATM
gen pada awalnya diidentifikasi sebagai mutasi germline pada individu dengan
ataksia-telangiectasia. penyandang
Penyakit ini, yang ditandai dengan ketidakmampuan untuk
memperbaiki beberapa jenis kerusakan DNA, menderita
peningkatan kejadian kanker. Jenis kerusakan
dirasakan oleh ATM dan ATR berbeda, tetapi hilir
efek serupa. Setelah dipicu, baik ATM
dan ATR merangsang fosforilasi dari sejumlah
protein, termasuk p53 dan MDM2. posttranslational ini
modifikasi mengganggu mengikat dan degradasi
p53 oleh MDM2, memungkinkan p53 menumpuk.
"Onkogenik" stres. Aktivasi Onkoprotein seperti
RAS mengarah ke berkelanjutan, sinyal supraphysiologic
melalui jalur pro-pertumbuhan seperti MAPK dan
jalur PI3K / AKT. Melalui mekanisme yang tidak diketahui,
sinyal-sinyal menyimpang membuat stres selular dan mengakibatkan
peningkatan ekspresi p14 / ARF, yang Anda akan ingat
dikodekan oleh gen supresor tumor CDKN2A.
p14 / ARF mengikat MDM2 dan menggantikan p53, lagi memungkinkan
tingkat p53 meningkat dalam sel.

Setelah diaktifkan, p53 menggagalkan transformasi neoplastik

dengan menginduksi baik sementara siklus sel tahanan, penuaan
(Sel permanen siklus penangkapan), atau sel mati terprogram
(Apoptosis). Sebagian besar efek ini diyakini berasal dari
kemampuan p53 untuk berfungsi sebagai faktor transkripsi. p53
mengikat DNA secara berurutan spesifik dan mengaktifkan
transkripsi ratusan gen target yang berbeda dengan
p53-mengikat elemen. Gen target kunci yang mengeksekusi
fungsi p53 tidak sepenuhnya ditentukan, tetapi muncul
jatuh ke dalam tiga kategori utama: (1) yang menyebabkan sel
siklus penangkapan; (2) orang-orang yang menyebabkan apoptosis; dan (3) orangorang
yang meningkatkan metabolisme katabolik atau menghambat anabolik
metabolisme. Kelompok kedua gen membuat intuitif
merasakan; tidak ada kebutuhan untuk sel yang telah berhenti selnya
progresi siklus untuk terus mensintesis besar
jumlah makromolekul (misalnya, lemak dan protein) yang
dibutuhkan untuk pertumbuhan dan pembelahan sel. Juga termasuk dalam
daftar target gen p53 adalah encoding dua jenis
RNA peraturan, mikro-RNA (Mirs) dan intervensi panjang
noncoding (LINC) RNA, yang mungkin membantu untuk mengkoordinasikan
respon seluler p53-dependent menekankan.
Setelah p53 terakumulasi dalam sel ke tingkat yang memadai
untuk mengaktifkan transkripsi gen target, beberapa
hasil yang berbeda yang mungkin, masing-masing lebih serius daripada
terakhir sehubungan dengan nasib akhir sel yang terkena:
Transient p53-induced siklus sel tahanan. onset yang cepat,
p53-dimediasi penangkapan siklus sel dapat dianggap sebagai primordial
Menanggapi kerusakan DNA. Hal ini terjadi di akhir
fase G1 dan disebabkan sebagian oleh p53-dependent transkripsi
gen CDKN1A, yang mengkode CDK
inhibitor p21. Sebagaimana dibahas, p21 menghambat Cdk4 / D cyclin
kompleks, dengan demikian mempertahankan RB di aktif, hypophosphorylated
negara dan menghalangi perkembangan
sel dari fase G1 ke fase S. jeda dalam bersepeda sel ini
Selamat datang, karena memberikan sel-sel "bernapas" untuk
memperbaiki kerusakan DNA. p53 juga membantu proses
menginduksi protein tertentu, seperti GADD45 (pertumbuhan
menangkap dan kerusakan DNA), yang meningkatkan perbaikan DNA.
Jika kerusakan DNA diperbaiki berhasil, sinyal
bertanggung jawab untuk tingkat stabilisasi p53 berhenti dan p53
jatuh, melepaskan blok siklus sel. Sel-sel kemudian dapat
kembali ke keadaan normal.

p53-induced penuaan. Penuaan adalah keadaan yang permanen

siklus sel tahanan ditandai dengan perubahan tertentu
morfologi dan ekspresi gen yang membedakannya
dari reversibel penangkapan siklus sel. Bagaimana sel-sel menjadi tetap
di penuaan negara tidak jelas. Salah satu ide yang masuk akal adalah
bahwa penuaan adalah produk dari perubahan epigenetik yang
mengakibatkan pembentukan heterochromatin pada lokus kunci,
termasuk gen yang diperlukan untuk perkembangan sel
dari fase G1 ke fase S. Seperti tanggapan p53 lainnya,
penuaan dapat dirangsang dalam menanggapi berbagai a
tegangan, seperti terlindung signaling onkogen,
hipoksia, dan telomere memendek. Sel-sel pikun,
sementara tidak normal, diblokir berkembang menjadi
tumor.
p53-induced apoptosis. Apoptosis sel dengan ireversibel
kerusakan DNA adalah mekanisme perlindungan utama
terhadap transformasi neoplastik. p53 mengarahkan
transkripsi beberapa gen pro-apoptosis seperti
BAX dan PUMA (dijelaskan kemudian), yang diyakini
ujung keseimbangan dalam mendukung kematian sel melalui intrinsik
(Mitokondria) jalur.
Apa yang menentukan apakah perbaikan sel DNA-nya,
menjadi pikun, atau mengalami apoptosis tidak pasti,
namun kedua durasi dan tingkat aktivasi p53 mungkin
menjadi faktor penentu. Tampaknya afinitas p53 untuk
situs yang mengikat dalam promotor dan enhancer dari DNArepair
gen lebih tinggi dari afinitas untuk mengikat situs di
gen pro-apoptosis. Dengan demikian, DNA-perbaikan jalur ini
dirangsang pertama sebagai p53 mulai menumpuk. Jika p53 ditopang
pada tingkat ini karena perbaikan DNA tidak efektif atau lainnya
tekanan kronis (misalnya, yang disebabkan oleh berpotensi onkogenik
RAS mutasi), pembungkaman epigenetik gen yang
dibutuhkan untuk progresi siklus sel terjadi, menyebabkan

penuaan. Atau, jika cukup p53 terakumulasi untuk

merangsang transkripsi gen pro-apoptosis, yang
sel mati. Sementara skema ini tampaknya menjadi umum benar,
variasi sel-tipe tertentu dalam menanggapi aktivasi p53
telah mengamati bahwa tidak mudah dijelaskan, dengan
beberapa jenis sel mengalah cepat untuk apoptosis, dan
lain memilih terutama untuk penuaan. Dengan demikian, masih ada

banyak yang harus dipelajari tentang nuansa fungsi p53.

Dengan hilangnya fungsi p53, kerusakan DNA terjadi unrepaired,
mutasi sopir menumpuk di onkogen dan
gen kanker lainnya, dan pawai sel membabi buta bersama
jalan berbahaya yang mengarah ke transformasi maligna.
Selain itu, setelah kanker didirikan, status p53 yang memiliki
beberapa implikasi terapeutik penting. iradiasi dan
kemoterapi konvensional, dua modalitas umum
pengobatan kanker, memediasi efek mereka dengan DNA menginduksi
kerusakan dan apoptosis berikutnya. Tumor dengan tipe liar
alel TP53 lebih mungkin untuk dibunuh oleh terapi tersebut
dari tumor dengan alel TP53 bermutasi. Demikian halnya
dengan teratokarsinoma testis dan masa limfoblastik akut
leukemia, yang biasanya memiliki tipe TP53 liar
alel. Sebaliknya, tumor seperti kanker paru-paru dan
kanker kolorektal, yang sering membawa mutasi TP53,
relatif tahan terhadap kemoterapi dan radiasi. SEBUAH
kedua kurang jelas tetapi bahkan lebih jahat hasilnya adalah bahwa
sel dengan p53 rusak memperoleh fenotipe mutator, sebuah
kecenderungan untuk mendapatkan mutasi tambahan pada tingkat tinggi.
Terutama pada pasien dengan tumor stadium lanjut dengan
fenotipe mutator, sangat mungkin (dan mungkin tak terelakkan)
yang secara genetik subclones berbeda akan timbul dengan
kesempatan yang tahan terhadap terapi tunggal, apakah ini
menjadi radiasi, kemoterapi konvensional, atau molekuler
obat kanker yang ditargetkan. Tema ini dibahas kemudian, ketika
sifat memungkinkan ketidakstabilan genomik dibahas
lebih luas.
Penemuan anggota p53 keluarga p63 dan p73 memiliki
mengungkapkan bahwa p53 memiliki kolaborator. Memang, p53, p63, dan
p73 adalah pemain dalam jaringan interkoneksi yang kompleks dengan
crosstalk signifikan yang masih terurai. p53 adalah
ubiquitously menyatakan, sementara p63 dan p73 menunjukkan lebih
spesifisitas jaringan. Misalnya, p63 adalah penting untuk diferensiasi
epitel skuamosa bertingkat, sementara p73 memiliki
kuat efek pro-apoptosis setelah kerusakan DNA yang disebabkan oleh
agen kemoterapi.