1

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Anatomi dan Histologi Serviks Uteri

Serviks uteri terdiri dari porsio vagina eksternal (ektoserviks) dan jalur

endoserviks. Ektoserviks dapat dilihat pada pemeriksaan vagina dilapisi oleh

epitel skuamosa matur yang berhubungan dengan dinding vagina. Epitel

skuamosa terletak di tengah tepat dijalur kecil yang disebut external os yang

mengarah ke jalur endoserviks. Mukosa kelenjar endoserviks dilapisi oleh sel

kolumnar, epitel penghasil musin (Gambar 2.1) (Rosen, 2009; Ellenson dan Pirog,

2015). Titik dimana terjadi pertemuan antara epitel skuamosa dan epitel kolumnar

disebut squamocolumnar junction / zona tranformasi (Gambar 2.2) (Nucci dan

Crum, 2010).

Gambar 2.1
Squamocolumnar junction dengan sel matur, epitel skuamosa dengan glikogen,
sel-sel skuamosa metaplastik yang immatur, dan epitel kelenjar endoserviks
berupa sel kolumnar (Ellenson dan Pirog, 2015).

1
 2

Gambar 2.2
Zona transformasi serviks. Skema zona transformasi (atas) gambar diferensiasi
squamocolumnar junction (panah vertikal) area ini (dari kiri - kanan), sel
skuamosa dan diferensiasi sel kolumnar (Nucci dan Crum, 2010).

2.2 Karsinoma Serviks Uteri

Karsinoma serviks uteri merupakan tumor ganas yang berasal dari serviks

uteri. Karsinoma serviks uteri dapat berasal dari bermacam-macam jenis sel. SCC

adalah karsinoma yang paling sering terjadi (76%) (Stoler et al., 2014), diikuti

oleh adenocarcinoma serviks uteri (10-25%) ( Wilbur et al., 2014).

2.2.1 Klasifikasi

Berdasarkan kriteria World Health Organization (WHO) karsinoma

serviks uteri dapat dibagi menjadi tumor epitelial, lesi menyerupai tumor, tumor

mesenkim, tumor mesenkim, epitel campuran, tumor melanosit, tumor sel

germinal, tumor mieloid, limpoid dan tumor sekunder (Tabel 2.1) (Kurman et al.,

2014; Stoler et al., 2014).

 3

Tabel 2.1 Klasifikasi karsinoma sel skuamosa serviks uteri berdasarkan WHO

(Kurman et al., 2014)

A. Tumor dan prekursor sel skuamosa

a. Lesi intraepitelial skumosa

b. Squamous cell carcinoma, non specific

1. Keratinizing

2. Non keratinizing

3. Basaloid

4. Verukosa

5. Kondilomatosa

6. Papiler

7. Lymphoepithelioma-like

8. Squamotransitional carcinoma

c. Lesi jinak sel skuamosa

Berdasarkan AJCC/UICC TNM 7th ed College of American Pathologists

(CAP) tahun 2014, protokol penanganan spesimen pasien karsinoma serviks uteri

(Anonim a 2014) membagi derajat diferensiasi histologi yaitu;

1. G1: Well differentiated

2. G2: Moderately differentiated

3. G3: Poorly differentiated

 4

2.2.2 Epidemiologi

Karsinoma serviks uteri adalah kanker terbanyak kedua atau ketiga yang

terjadi pada wanita dengan kira-kira 0,5 juta kasus didunia setiap tahun (Stoler et

al., 2014). Di literatur lain mengatakan di seluruh dunia kanker serviks uteri

adalah penyakit kedua yang paling sering pada wanita setelah kanker payudara,

hampir 500.000 kasus baru pertahun (Gambar 2.3) (Lindstrom, 2010).

Data secara global Insidensi mortalitas

Rata-rata usia standard per 100.000 Rata-rata usia standard per100.000

Gambar 2.3
Frekuensi jumlah kanker terbanyak pada wanita: berdasarkan insiden dan
mortalitas (Lindstrom, 2010)

SCC lebih sering terjadi yaitu 76% dari semua kanker serviks (Stoler et

al., 2014). Adenocarcinoma adalah keganasan kedua yang paling sering setelah

squamous cell carcinoma (10-25%) (Wilbur et al., 2014).

Di setiap wilayah terdapat perbedaan antara insiden dan mortalitas pada

kanker serviks. Secara geografis terdapat insiden yang bervariasi mulai dari

7/100.000 sampai 43/100.000. insidensi tertinggi yaitu di negara yang sedang

 5

berkembang, sedangkan di negara industri insiden kanker serviks berkurang kira-

kira 60% pada dekade terakhir, sejak dilakukan program deteksi dini dan terapi

terhadap lesi prekursor pada serviks - CIN (Lindstrom, 2010).

Terdapat 274.000 kematian wanita setiap tahun dengan kanker serviks,

dan menduduki urutan ketiga diseluruh dunia. Dengan angka mortalitas 55%.

Angka mortalitas ini bervariasi mulai dari wilayah dengan resiko rendah dengan

prognosis yang baik, sedangkan pada negara berkembang banyak kasus yang tidak

dilaporkan dengan stadium lanjut. Pada negara dengan akses kepedulian

kesehatannya tidak tersedia dilaporkan angka kematian yang sangat tinggi

mencapai 80%, seperti di Sub-Sahara Afrika, dan merupakan salah satu negara

dengan angka kematian tertinggi di dunia karena kanker serviks (Lindstrom, 2010,

Anonim, 2014).

Di Indonesia khususnya di Bali pada tahun 2009 kanker serviks uteri

mencapai angka 27,5 % kasus setelah kanker payudara mencapai 29,2% kasus

(Anonim, 2009). Pada tahun 2010 kanker serviks uteri mencapai urutan tertinggi

pertama dengan angka 28,2 % kasus diikuti 25,3% kasus kanker payudara

(Anonim, 2010). Pada tahun 2011 kanker serviks uteri mencapai angka 21,8`%

kasus setelah kanker payudara dengan angka 28,2 % kasus (Anonim, 2011)

(Gambar 2.4). Kanker serviks uteri relatif sering ditemukan pada usia
 6

Gambar 2.4
Grafik insiden karsinoma serviks uteri dibandingkan dengan karsinoma payudara
selama tahun 2009-2011 di Indonesia (Anonim, 2009; Anonim, 2010; Anonim,
2011).

pertengahan, dengan usia puncak pada usia 45-54 tahun. Walaupun demikian

kanker serviks dapat ditemukan pada anak-anak dibawah usia 15 tahun yaitu

adenocarcinoma (Anonim, 2009; Anonim, 2010; Anonim, 2011).

2.2.3 Etiologi

Faktor penyebab utama kanker serviks adalah infeksi human

papillomavirus (HPV) yang ditularkan melalui hubungan seksual (Stoler et al.,

2014). Virus HPV yang ditularkan melalui hubungan seksual merupakan

penyebab terbanyak penyakit menular seksual pada pria dan wanita di seluruh

dunia. HPV berhubungan dengan berbagai kondisi klinis yang bervariasi, mulai

dari lesi yang tidak berbahaya sampai kanker (Hwang et al., 2012).

Papilomavirus merupakan kelompok dari beragam virus yang ditemukan

pada hampir semua vertebra, termasuk mamalia, reptil, dan burung. Papilomavirus
 7

merupakan anggota dari keluarga Papovaviridae, yang mempunyai ciri relatif

kecil, tidak berkapsul, memiliki diameter 55 nm, sirkular, doble stranded DNA

genom yang berefleksi dalam inti sel pejamu, melepaskan virion dengan kapsid

protein berbentuk ikosaherdal. Gambaran morfologi koilositotik atipik, termasuk

perinuclear cytoplasmic clearing, dengan pembesaran inti dan hipekromasia, telah

ditetapkan sebagai tanda patognomonik efek HPV dan hasil langsung dari

replikasi aktif genom virus (Hwang et al., 2012).

2.2.4 Faktor Risiko

Sebagian besar faktor host dan lingkungan sangat mempengaruhi, untuk

menilai kemungkinan HPV bisa menjadi suatu neoplasma serviks uteri. Seseorang

individu akan mempunyai risiko terinfeksi HPV risiko tinggi (faktor risiko mayor)

yang lebih besar jika mempunyai pasangan seksual multipel, atau mempunyai satu

pasangan seksual yang mempunyai pasangan seksual multipel. Hubungan seksual

pada usia dini juga meningkatkan risiko terinfeksi HPV.

Keterlibatan immunitas, maupun terapi immunosupresan atau infeksi

human immunodeficiency virus (HIV), dapat meningkatkan risiko cervical

intraepithelial neoplasia (CIN) dan kanker invasif dari 5 menjadi 10. Diantara

wanita dengan DNA-HPV yang positif, pengguna kontrasepsi baik IUD maupun

oral dalam jangka waktu yang lama, paritas yang tinggi, merokok dan sudah pasti

adanya infeksi melalui aktifitas seksual, seperti adanya klamidia trakomatis, yang

dikelompokkan dengan RR antara 2 dan 4 juga merupakan faktor risiko minor

terjadinya kanker serviks (Wells et al., 2014). Wanita dengan riwayat keluarga
 8

dengan kanker serviks, penggunaan hormonal maupun genetik juga

mempengaruhi terjadinya kanker serviks (Stoler et al., 2014).

2.2.5 Patogenesis

Siklus hidup HPV bergantung dari proses maturasi dari sel epitel

skuamosa normal. Heterogenitas tipe HPV, spesies yang terkena, dan jarangnya

interspecies transmissibility mengesankan bahwa virus ini dapat koevolusi dengan

penjamunya (Thomison et al., 2008).

Genom HPV mempunyai panjang 6900 sampai 8000 base-Pair (bp)

molekul (Thomison et al., 2008) yang memiliki kemampuan untuk mengkode

enam protein awal (E1, E2, E4-E7) dan dua protein akhir (L1 dan L2) yang

diperlukan untuk replikasi virus DNA di dalam inti sel pejamu dan untuk

berkumpulnya partikel virus yang baru diproduksi dalam sel yang terinfeksi

(Doorbar, 2006; Paavonen, 2007). Kedua kelompok tersebut dipisahkan oleh

upstream regulatory region (URR) yang berfungsi untuk meregulasi replikasi

DNA dengan mengontrol transkripsi open reading frames (ORF). URR juga

mengandung berbagai variasi genom virus (Munoz et al., 2006; Stanley, 2010).

HPV dikategorikan menjadi high-risk human papillomavirus (HR-HPV) dan low-

risk human papillomavirus (LR-HPV), bergantung dari kemampuan virus tersebut

untuk menimbulkan infeksi yang berhubungan dengan timbulnya kanker

(Paavonen, 2007). HPV risiko tinggi merupakan virus yang paling sering

ditemukan pada lesi pre kanker dan kanker, sebaliknya LR-HPV jarang ditemukan

pada lesi tersebut. Sebagai catatan, kebanyakan infeksi HR-HPV akan secara
 9

spontan menghilang dan tidak berkembang menjadi lesi displasia dan kanker. Tipe

HR-HPV yang klasik adalah HPV 16 dan HPV 18, sedangakan tipe LR-HPV

0antara lain HPV 6 dan HPV 11 (Thomison et al., 2008).

Transmisi HPV terjadi terutama dengan kontak kulit ke kulit.

Kebanyakan kanker serviks timbul pada squamocolumnar junction, yaitu antara

epitel kolumnar endoserviks dan epitel skuamosa ektoserviks, dimana pada tempat

tersebut terjadi perubahan metaplasia yang terus menerus. Aktivitas metaplasia

terbanyak tersebut terjadi pada saat pubertas, kehamilan pertama, dan menurun

setelah menopause. (Stolen et al., 2014). Kondisi predisposisi non herediter adalah

kondisi klinis tertentu yang berkaitan dengan peningkatan risiko penyakit kanker

yang tengah berkembang. Kondisi ini dibagi dua yaitu inflamasi kronik dan

kanker serta kondisi prekanker. Meskipun mekanisme persisnya yang

menghubungkan inflamasi kronik dan karsinogenesis tidak diketahui, reaksi

inflamasi kronik dapat menyebabkan produksi sitokin setempat yang

berkesinambungan yang dapat menstimulasi pertumbuhan sel yang sudah

mengalami transformasi (Gambar 2.5) (Hellweg et al., 2006; Stricker dan kumar,

2008).

Gambar.2.5
Hubungan infeksi HPV dengan kanker serviks uteri.
(Hellweg et al., 2006)
 10

2.2.6 Aspek Klinis

Wanita dengan kanker serviks awal dan prekanker biasanya tidak

memiliki gejala. Gejala sering kali tidak terlihat sampai timbul kanker invasif.

Gejala yang timbul yaitu perdarahan pervaginal yang abnormal (51,9%100%)

setelah adanya hubungan seksual dengan pasangan, perdarahan saat menopause,

perdarahan yang hilang timbul, atau masa menstruasi yang panjang. Perdarahan

setelah pemeriksaan klinis juga bisa terjadi. Gejala lain yaitu adanya cairan yang

keluar dari vagina yang bisa mengandung darah dan nyeri saat berhubungan seks

juga merupakan gejala dari kanker serviks (25%79%) (Eze et al., 2013).

Langkah yang dilakukan untuk mendiagnosis kanker serviks yaitu

dengan melakukan Pap smear. Bila ditemukan ada lesi prekanker maka

disarankan untuk tindakan kolposkopi oleh dokter kebidanan atau tindakan

pemeriksaan lain oleh ahli kebidanan. Bila dilakukan biopsi/operasi dilakukan

pemeriksaan mikroskopis oleh ahli patologi (Saslow et al., 2012).

Pemeriksaan penunjang lain yang dapat digunakan yaitu dilakukan

pemeriksaan magnetic resonance imagning (MRI) yang dapat membantu melihat

massa tumor dan adanya perluasan kanker apakah sampai ke otak atau ke spinal

cord. Computed tomography (CT) juga membantu mengetahui apakah ada

penyebaran tumor ke kelenjar limfa, ke hati, paru-paru, atau bagian tubuh yang

lain (Eve et al., 2013; Stoler et al., 2014).

 11

2.2.7 Morfologi

2.2.7.1 Squamous cell carcinoma

Squamous cell carcinoma yaitu suatu karsinoma invasif yang disusun oleh

sel-sel epitel skuamosa dengan derajat diferensiasi yang berbeda. SCC

berdasarkan grading dibagi atas well differentiated squamous (grade 1)

moderately differentiated squamous (grade 2) dan poorly differentiated squamous

(grade 3) (Witkiewicz et al., 2011; Anonim a, 2014). Secara makroskopis tampak

dengan lesi eksofitik, dan tumbuh dari permukaan, sering juga dengan struktur

papiler atau polipoid (Rosen 2009; Witkiewicz et al., 2011; Weels et al., 2014).

Secara histologi SCC well differentiated squamous (grade 1) yang

paling mencolok adalah keratin yang banyak disebut mutiara keratin diantara

sarang sel epitel yang neoplastik, individual keratin (diskeratosis) kadang juga

bisa ditemukan. Sel epitel neoplastik berupa sel matur dengan jembatan antar sel

jelas dan inti yang besar, sitoplasma yang luas, membran inti irregular,

hiperkromatik, mitosis dapat ditemukan di pinggir sarang sel neoplastik. Stroma

sering di infiltrasi sel radang kronik kadang dengan giant cell benda asing.

Pada moderately differentiated squamous (grade 2), sel-sel epitel

neoplastik dengan batas antar sel yang tidak jelas, inti tidak terlalu besar, inti lebih

pleomorfik daripada grade 1, membran inti irregular, sitoplasma tidak luas,

mitosis lebih banyak dari grade 1, mutiara keratin jarang ditemukan tetapi

individual keratin ditemukan di pusat sarang sel epitel neoplastik.

 12

A B C
Gambar 2.6
A. Well differentiated squamous cell carcinoma, B. Moderately squamous
cell carcinoma, C. Poorly differentiated squamosa cell carcinoma
(Hellweg et al., 2006; Witkiewicz et al., 2011; Stoler et al., 2014).

Pada poorly differentiated squamous (grade 3) sel-sel epitel neoplastik

dengan inti pleomorfik, membran inti irregular, hiperkromatik, sitoplasma sempit,

anak inti menonjol, mirip dengan high grade squamous intra epithelial lesion

(HSIL). Bisa ditemukan sel bizar, sel raksasa, banyak mitosis dan bisa ditemukan

mitosis abnormal. Tidak ditemukan keratinisasi dan jaringan nekrosis (Gambar

2.6 A, B dan C) (Witkiewicz et al., 2011).

Berdasarkan WHO klasifikasi squamous cell carcinoma invasif dibagi

atas keratinizing squamous cell carcinoma, non keratinizing squamous cell

carcinoma dan tipe lainnya. Keratinizing squamous cell carcinoma serupa dengan

gambaran well diferensiasi squamous. Non keratinizing squamous cell carcinoma

adalah sarang karsinoma sel skuamosa tanpa adanya mutiara keratin, inti bulat

oval, kromatin clumping, dan dapat ditemukan mitosis. Squamous cell carcinoma

tipe lain yaitu tipe basaloid yaitu kanker sel skuamosa dengan tipe sel basal

tersusun atas sarang-sarang dengan tipe sel immatur, dengan sitoplasma sempit.

Squamous cell carcinoma tipe verukosa yaitu tumor dengan diferensiasi yang

tinggi, inti hiperkromatik, undulasi, permukaan membentuk warty, menginvasi

 13

stroma dan mendorong batas membran. Bedakan dengan kondiloma yang

mengandung fibrovaskular core dan koilosit. Squamous cell carcinoma tipe

kondilomatosa yaitu squamous cell carcinoma dengan gambaran koilositotik

atipia dan fibrovascular core. Squamous cell carcinoma tipe papiler yaitu tumor

dengan pola papiler. Lymphoepithelioma-like yaitu tumor tersusun atas pulau-

pulau sel undifferentiated dengan latar belakang infiltrat sel limfosit.

Squamotransitional carcinoma, yaitu mengandung elemen keganasan skuamosa,

sebagian tumor dengan fibrovascular core (Hellweg et al., 2006; Rosen 2009;

Stoler et al., 2014).

Yang digunakan penelitian ini adalah SCC berdasarkan AJCC/UICC TNM 7th ed

College of American Pathologists (CAP) tahun 2014.

2.2.8 Stadium Patologi

Berdasarkan klasifikasi FIGO dan TNM klasifikasi karsinoma kanker

serviks berdasarkan American Joint committee on Cancer (AJCC) stadium

patologi dapat dibagi (Anonim a, 2014: Stoler et al., 2014) yaitu:

Pada tumor primer

TNM FIGO

TX Tumor primer yang tidak dapat dikenal

TO Tidak ada bukti sebagai tumor primer

Tis a Karsinoma in situ (pre invasif karsinoma)

T1 1 Tumor berada di serviks (mendesak ke uterus)

T1a IA Karsinoma invasif yang di diagnosis dengan mikroskop.

 14

Invasif stroma dengan kedalaman maksimal 0,05 mm

diukur dari dasar epitel mengarah ke horizontal kurang dari

0,7 mm.

T1a1 IA1 Invasi stroma kurang dari 0,3 mm dengan kedalaman

kurang dari 0,7 mm.

T1a2 IA2 Invasi stroma lebih dari 3 mm dan tidak lebih dari 7 mm.

T1b IB Secara klinis lesi terlihat dan secara mikroskopis lesi lebih

dari T1a/IA2.

T1b1 IB1 Lesi terlihat ukuran kurang dari 4,0 cm.

T1b2 IB2 Lesi terlihat ukuran lebih dari 4,0 cm.

T2 II Tumor menginvasi uterus tetapi tidak ke dinding pelvis atau

sepertiga bawah vagina.

T2a IIA Tumor tanpa invasi ke parametrium.

T2a1 IIA1 Lesi yang terlihat secara klinis kurang dari 4,0 cm.

T2a2 IIA2 Secara makroskopis lesi terlihat ukuran lebih dari 4 cm.

T2b IIB Tumor dengan invasi perimetrium.

T3 III Tumor menembus dinding pelvis, termasuk sepertiga.

bagian bawah vagina, karena hidronefrosis atau penyakit

ginjal non fungsional.

T3a IIIA Tumor menginvasi sepertiga bawah vagina.

T3b IIIB Tumor menembus dinding pelvis, karena hidronefrosis atau

penyakit ginjal non fungsional.

T4 IVA Tumor menginvasi mukosa buli atau rektum, atau

 15

menembus bagian atas pelvis.

2.2.9 Penatalaksanaan dan Prognosis

Penatalaksanaan kanker serviks uteri selain berdasarkan histopatologi,

juga berdasarkan faktor klasik yang digunakan untuk mendiagnosis kanker serviks

uteri yaitu faktor klinis mengacu pada TNM Classification dan FIGO Staging

System for Cervical Carcinoma, yaitu: tumor primer, Regional Lymph Nodes (N),

Distant Metastasis (M), Resection Margins, dan Lymph-Vascular Invasion, tipe

histologi, grading, dengan terapi radiasi baik kombinasi kemoterapi (kemoradiasi)

dengan tindakan operasi maupun paliatif (Anonim, 2014 a). Atas dasar

keberhasilan awal dari kanker payudara dan beberapa keganasan yang

menggunakan kemoradiasi, maka masih tetap dilakukan uji klinis untuk

menyelidiki obat sebagai target terapi molekul potensial pada manusia lainnya

termasuk pada keganasan kanker serviks (Shen et al., 2008).

Prognosis karsinoma serviks ditentukan berdasarkan stadium, usia

pasien, dan stadium IB dan IIA FIGO, berdasarkan kedalaman invasi, invasi

limfovaskular, apakah ada metastasis atau penyebaran sel ganas ke organ lain

(Stoler et al., 2014). Kelangsungan hidup pasien karsinoma serviks dalam 5 tahun

juga berdasarkan stadium yaitu 77% pada semua stadium, kelangsungan hidup

pasien 100% pada stadium IA1, terdapat 93% angka kelangsungan hidup pasien

pada stadium IA2, angka kelangsungan hidup pasien 89% pada stadium IB1,

terdapat 83% angka kelangsungan hidup pasien pada stadium IB2, angka

kelangsungan hidup pasien 49% pada stadium II, 34% angka kelangsungan hidup
 16

pasien pada stadium III, dan 3% pada pasien stadium IV (Wilbur et al., 2014).

Diharapkan melalui radiasi dan kemoterapi yang tepat dengan menggunakan

rejimen yang tepat terhadap pasien-pasien kanker serviks dapat meningkatkan

angka kelangsungan hidup pasien karsinoma serviks, dan bahkan membantu

pasien untuk memperoleh kesembuhan total.

2.3 HER-2/neu

2.3.1 Struktur HER2/neu

HER-2/neu (Human Epidermal growth factor Receptor-2) merupakan

onkogen yang termasuk dalam golongan famili gen EGFR atau ERB berlokasi di

kromosom 17q12-q21. Gen HER-2/neu ini menyandi suatu trans membran, HER-

2/neu. HER-2/neu merupakan suatu protein yang diekspresikan pada membran

sel, yang berfungsi sebagai reseptor yang memiliki aktivitas tirosin kinase

intrinsik. Reseptor ini termasuk kedalam kelompok yang sama dengan EGFR

(Gambar 2.8). Protein ini termasuk famili protein reseptor kinase klas I yang

paling banyak diekspresikan pada sel-sel epitelial. Overekspresi protein ini pada

sel-sel epitelial akan mempengaruhi regulasi proses proliferasi sel, proses

apoptosis, proses motilitas dan adesi sel (Fritz, 2005; Iqbal, 2014; Arman et al.,

2014). Yang termasuk family ini adalah EGFR, HER-2/neu, HER-3, dan HER- 4.
 17

Gambar 2.7
Resptor ErbB mempunyai struktur yang terdiri dari ektraseluler ligand-binding
domain, transmembran domain, intraseluler sitoplasmik domain yang terdiri dari
carboxyl-terminal dan tyrosine kinase domain (Mulyana, 2014).

Ke empat protein ini memiliki struktur yang mirip satu sama lainnya, yaitu

terdiri dari extracellular ligand-binding domain yang mengandung cysteine-rich

region, intracellular juxtamembrane yang pendek, tyrosine kinase domain dan

carboxy tail yang mengandung tyrosine phosphorilation site. Aktivasi dari salah

satu reseptor ini akan memicu pembentukan homodimer atau heterodimer,

selanjutnya akan terjadi fosforilasi satu sama lainnya yang diikuti dengan ikatan

dengan molekul-molekul yang terlibat dalam proses signal transduksi berikutnya

(Fuchs et al., 2007; Iqbal dan Iqbal, 2014; Mulyana, 2014; Arman et al., 2014).

Pada mamalia, ligan yang berikatan dan mengaktivasi EFGR diantaranya

Epidermal Growth Factor (EGF), TGF-, heparin-binding EGF-like growth

factor (HB-EGF), amphiregulin, betacellulin, epiregulin, dan epigen. Ligan yang

 18

mengaktivasi HER-4 diantaranya HB-EGF, betacellulin, dan epiregulin.

Neuregulin merupakan protein yang dapat mengaktivasi EFGR dan HER-3.

Sampai saat ini belum diketahui adanya molekul yang dapat mengaktivasi HER-

2/neu dan HER-3 mempunyai aktivitas tirosin kinase yang efektif. Meskipun

demikian, heterodimer HER2/neu/HER-3 akan menimbulkan modul transduksi

signal yang sangat poten dari sepasang reseptor yang secara tunggal merupakan

reseptor yang inaktif (Fuchs et al., 2007; Iqbal dan Iqbal, 2014; Arman et al.,

2014)

2.3.2 Fungsi HER2/neu

Fungsi reseptor HER sebagai monomer pada permukaan sel. Setelah

ligan berikatan dengan domain ekstraseluler. Protein HER menjalani dimerisasi

dan transfosforilasi dari domain intraseluler. HER2/neu telah diketahui secara

langsung dapat mengaktifkan ligan dan heterodimer bersama dengan family HER

lainnya seperti HER1 dan HER3. Homodimer maupun heterodimer di

autofosforilasi oleh residual tirosin pada domain sitoplasmik dan memulai

berbagai jalur sinyal reseptor dan terutama mengaktifkan mitogen-activated

protein kinase (MAPK), phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K),

dan protein kinase C (PKC) yang dihasilkan oleh proliferasi sel, kelangsungan

hidup, diferensiasi, angiogenesis, dan invasi. Heterodimer menghasilkan sinyal

lebih kuat dari homodimer, memiliki ligan HER2/neu yang sangat tinggi dan

memberikan sinyal pada HER2/neu untuk membuka konformasi dan

menjadikannya mitra dimerisasi pilihan pada family HER. Heterodimer HER2/neu

- HER3 adalah stimulator yang paling ampuh di jalur hilir, khususnya PI3K / Akt,
 19

sebagai pengatur pertumbuhan sel dan kelangsungan hidup. Selain itu dimerisasi

HER2/neu melaporkan bila terjadi kesalahan tempat dan merupakan degradasi

cepat dalam inhibitor siklus sel. Protein p27KIP1 menyebabkan terjadinya

perkembangan siklus sel. HER2/neu juga dapat diaktifkan dengan sempurna pada

reseptor membran lainnya seperti insulin seperti pertumbuhan reseptor faktor 1.

Gambar 2.9 menunjukkan jalur transduksi utama diatur oleh empat anggota

keluarga HER yaitu EGFR, HER2/neu. HER3, dan HER4 (Iqbal, 2014). Reseptor

homodimer atau heterodimer mengaktivasi jalur sinyal hilir untuk pertumbuhan

sel, proliferasi, dan kelangsungan hidup. HER2/neu pada konformasi terbuka

menjadi mitra dimerisasi sebagai satu famili. PI3K / AKT aksis (yang diatur oleh

Gambar 2.8
Jalur transduksi utama HER
(Iqbal dan Iqbal, 2014).
 20

PTEN melibatkan efektor utama lainnya seperti NFkB dan mTOR) dan kaskade

Raf / MAPK sebagai dua jalur downstream signaling yang paling penting dan

paling ekstensif dipelajari yang diaktifkan oleh reseptor HER. Ras berada pada

tempat teratas dan berfungsi sebagai sinyal transduser yang nonaktif.

Faktor ketiga yang memiliki peranan yang penting dalam jaringan adalah

PKC, yang diaktifkan oleh PLC. Sebagai hasil dari jalur sinyal ini, faktor inti yang

berbeda direkrut dan dimodulasi oleh transkripsi gen yang berbeda, dan

melibatkan perkembangan siklus sel, proliferasi, dan kelangsungan hidup.

2.3.3 Overekspresi HER2/neu pada Kanker

Pada beberapa penelitian menunjukkan bahwa sel kanker yang

menunjukkan overekspresi dari HER-2/neu, dimerisasi reseptor terjadi secara

spontan karena adanya molekul dalam jumlah yang banyak. Pada sel kanker

payudara dan ovarium yang menunjukkan overekspresi HER-2/neu memiliki level

fosforilasi tirosin basal yang tinggi. Famili reseptor tirosin kinase ini berperan

pada berbagai proses pada sel neoplastik, termasuk proliferasi, migrasi, invasi

stromal, dan resistensi terhadap apoptosis. Pensignalan HER-2/neu akan

menginduksi ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), suatu faktor

proangiogenik, yang dimediasi oleh Hypoxia-inducible factor (HIF1). HER-2/neu

menghambat apoptosis yang diinduksi oleh Tumor Necrosis Factor (TNF) melalui

jalur Akt/NF-kB. Semua perubahan diatas mempengaruhi laju pertumbuhan

tumor, dan laju pertumbuhan tumor berhubungan dengan derajat diferensiasi

tumor (Kumar et al., 2010; Arman et al., 2014). HER2/neu juga menekan p53
 21

melalui mekanisme yang berbeda secara tidak langsung yang dimediasi oleh

AKT. Inhibisi ekspresi p53 akhirnya menghambat apoptosis, p53 telah

menunjukkan adanya disregulasi beberapa gen pro - apoptosis yang terlibat dalam

jalur apoptosis intrinsik (Gambar 2.10) (Ceran, 2012; Arman et al., 2014).

Gambar 2.9
Overekspresi HER2/neu pada kanker (Ceran, 2012)

Peningkatan ekspresi HER-2/neu telah ditemukan pada berbagai kanker

manusia dimana HER-2/neu berperan pada pertumbuhan sel tumor. Pada

kebanyakan kasus, overekspresi ini disebabkan karena amplifikasi gen.

Amplifikasi overekspresi gen HER2/neu terjadi kira-kira 15-30% pada kanker

payudara, juga dapat terjadi pada kanker di lambung, ovarium, karsinoma

endometrial serous uteri, head and neck dan esofagus. Peranan HER2/neu pada

beberapa jenis keganasan;

 22

1. HER2/neu pada payudara terekspresi pada 15-30 % dari kanker payudara

yang invasif, dan sebagai faktor prognosis dan prediksi. Kanker payudara

dapat memiliki hingga 25-50 salinan gen HER2/neu bahkan sampai 40-

100 kali lipat, sehingga mengakibatkan 2 juta reseptor protein HER2/neu

diekspresikan pada permukaan sel tumor (Vaidyanatahan et al., 2010).

2. Pada kanker lambung overekspresi HER2/neu terpulas pada 10-30% dan

berkorelasi dengan hasil yang buruk dan penyakit yang lebih agresif.

Ekspresi protein HER2/neu pada kanker lambung pertama kali dijelaskan

pada sebuah studi dengan ditemukan pada 23 % dari 200 tumor yang

direseksi (Erik et al., 2013).

3. Pada kanker esofagus dimana overekspresi HER2/neu dilaporkan pada 0-

83 % dari kanker esofagus cenderung lebih tinggi pada adenokarsinoma

(10-83 %) dibandingkan dengan karsinoma sel skuamosa (0-56 %) (Iqbal

dan Iqbal, 2014).

4. Pada kanker ovarium overekspresi HER2/neu terlihat 20-30% sel

keganasan di epithelial (Ellena et al., 2005).

5. Pada kanker endometrial terutama pada karsinoma serosa dilaporkan

overekspresi HER2/neu antara 14-80%.

6. Pada keganasan yang lain, seperti pada kanker paru overekspresi

HER2/neu dilaporkan hanya 20% terutama pada adenokarsinoma paru.

Pada karsinoma urotelial yang invasif amplifikasi antara 0-32% dan

overekspresi HER2/neu antara 23-80% (Iqbal dan Iqbal, 2014).

 23

7. Pada keganasan di serviks uteri masih kontroversi, dan masih akan terus

dilakukan penelitian tentang hubungan ekspresi HER2/neu dengan kanker

serviks.

2.3.4 Ekspresi HER2/neu pada Karsinoma Serviks Uteri

Ekspresi HER-2/neu pada karsinoma serviks berbeda dengan karsinoma

payudara, dimana overekspresi HER-2/neu pada payudara telah terbukti

merupakan faktor prognostik independen. Kasus karsinoma payudara berkorelasi

dengan prognosis yang jelek, menunjukkan ekspresi reseptor estrogen dan

progesteron yang kurang, serta tidak berespon terhadap terapi hormonal.

Peningkatan level HER-2/neu sirkulasi terhadap pasien karsinoma payudara

dengan metastasis berkorelasi dengan berkurangnya efikasi terhadap kemoterapi.

Pemeriksaan IHK HER-2/neu sudah merupakan suatu prosedur standar pada kasus

karsinoma payudara. Reseptor HER2/neu berhubungan dengan perilaku biologi

agresif, prognosis yang buruk dan resistensi terapi pada sebagian besar keganasan,

termasuk pada kanker serviks uteri (Barbu et al., 2013; Joseph dan Raghuveer,

2015).

Pada kasus karsinoma serviks uteri korelasi antara overekspresi HER2/neu

dengan prognosis masih kontroversi (Costa et al., 2009). Pada satu temuan

dimana terdapat hubungan prognostik yang signifikan antar reseptor HER (HER1-

HER4) pada SCC serviks uteri. Amplifikasi gen HER2/neu menggunakan

fluorescence in situ hybridization (FISH). Dilakukan pengecatan IHK pada 78

SCC, didapat hasil overekspresi 49 kasus (63%) pada HER1, 17 kasus (21,8%)
 24

pada HER-2/neu, 58 kasus (74,4%) pada HER3 dan 62 kasus (79,5%) pada

HER4. Disimpulkan bahwa pada overekspresi HER1 terdapat hubungan yang

signifikan berkaitan dengan faktor prognostik yang buruk. Pada overekspresi

HER2/neu dan HER3 terdapat hubungan yang signifikan yaitu berkaitan dengan

prognostik yang buruk dimana terdapat perbedaan yang signifikan antara staging

dan grading. Pada overekspresi HER4 tidak menunjukkan perbedaan yang

signifikan berkaitan dengan faktor prognostik. Pada temuan ini dikatakan bahwa

overekspresi HER2/neu dan HER3 pada karsinoma serviks uteri sama dengan

yang ditemukan pada kanker payudara yaitu menunjukkan faktor prognostik yang

buruk (Fuchs et al., 2007). Masih terdapat perdebatan ekspresi HER2/neu pada

kanker seviks uteri yang menyatakan bahwa ekspresi HER2/neu ditemukan pada

29,7% kasus, 40%, dan ada hanya 3,2 % kasus yang mengekspresi HER2/neu

pada SCC (Shen et al., 2008). Temuan terbaru lain yaitu adanya hubungan

prognostik beberapa IHK pada 13 kasus adenocarcinoma serviks uteri yaitu pada

musinus, endometrioid, dan tipe serosa. IHK yang dipakai adalah CD105

microvessels,VEGF, EGRF-1 dan c-erbB-2 (HER2/neu). Disimpulkan bahwa

pada adenocarcinoma serviks uteri ditemukan aktifitas angiogenik yang

meningkat pada tumor. Dimana beberapa IHK ini dapat dipakai sebagai target

terapi dan faktor prognostik dari adenocarcinoma serviks uteri berdasarkan

subtipe. (Barbu et al., 2013).

Ditemukan pula jurnal yang membandingkan ekspresi HER2/neu dengan

tipe histologi, grading dan staging tumor pada CIN dan karsinoma serviks uteri

dengan menggunakan 34 sampel dan menggunakan ASCO/CAP HER2/neu

 25

Reporting guidline. Dimana 20 kasus (58,83%) SCC, 4 kasus (11,76%)

adenocarcinoma serviks uteri dan 10 kasus (29,41%) CIN. Pada 4 kasus

adenocarcinoma, 2 kasus well differentiated adenocarcinoma terpulas +2 dan 2

kasus moderately differentiated adenocarcinoma terpulas +3, ditemukan

hubungan yang signifikan antara HER2/neu dengan adenocarcinoma berdasarkan

grading. Pada 20 kasus SCC berdasarkan grading ditemukan 8 kasus poorly

differentiated SCC yang terpulas +3, dan 4 kasus +2, pada moderately

differentiated SCC terdapat 3 kasus terpulas +3, dan 1 kasus +2. Berdasarkan

staging FIGO, pada SCC stage 2 terdapat masing-masing 5 kasus yang terpulas

+2 dan +3, pada stage 3 terdapat masing-masing 3 kasus terpulas +2 dan +3, stage

4 terdapat 3 kasus +3. Hubungan SCC dengan HER2/neu berdasarkan metastasis

ke kelenjar limfa dan parametium ditemukan 6 kasus terpulas +3 pada nodul

metastasis ke kelenjar limfa dan parametrium, 5 kasus terpulas +3 hanya di

parametrium saja. Temuan ini menyimpulkan bahwa intensitas ekpresi HER2/neu

meningkat berdasarkan grading dan ditemukan metastasis ke kelenjar limfa dan

parametrium (Joseph dan Raghuveer, 2015).

Seiring dengan kemajuan teknologi kedokteran, telah dikembangkan pula

suatu metode terapi dengan target HER-2/neu. Dengan teknik rekombinan,

trastuzumab, suatu monoclonal IgG1 class humanized murine antibody yang

secara spesifik berikatan dengan bagian ekstraseluler dari HER-2/neu telah

dikembangkan. Terapi ini awalnya diberikan pada pasien kanker payudara yang

muncul kembali dengan overekspresi protein HER-2/neu. Pada perkembangannya,

trastuzumab menjadi pilihan terapi yang penting pada setiap kanker payudara
 26

dengan HER-2/neu yang positif (Fritz dan Cabbrera., 2005). Pada satu temuan

menuliskan adanya hubungan ekspresi EGFR dan HER2/neu pada karsinoma

serviks uteri primer dan metastasis ke kelenjar limfa berimplikasi sebagai target

radioterapi. Dimana dilakukan penelitian dengan immunohistokimia EGFR dan

HER2/neu pada 53 blok parafin dari tumor primer dan adanya metastasis ke

kelenjar limfa dengan menggunakan Hercep Test scoring. Hasilnya ditemukan

overekspresi (+2 atau +3) EGFR pada 34 kasus (64%) pada tumor primer serviks

uteri dan terdapat 32 kasus (60%) pada metastasis ke kelenjar limfa. Tidak

satupun dari tumor primer serviks uteri dan nodul yang metastasis ke kelenjar

limfa yang mengekspresikan HER2/neu. Disimpulkan bahwa HER2/neu sebagai

target potensial radioterapi yang buruk terhadap penanganan kanker serviks uteri.

Ekspresi EGFR merupakan target potensial radioterapi yang baik pada kanker

serviks uteri ( Shen et al., 2008).

Beberapa mencatat bahwa squamous cell carcinoma tingkat ekspresi

HER2/neu lebih rendah dari adenocarcinoma serviks uteri. Ekspresi HER2/neu

juga merupakan suatu pertentangan, baik sebagai faktor prognostik maupun

sebagai target terapi potensial pada kanker serviks. Pada penelitian lain ditemukan

perbedaan peningkatan overekspresi HER-2/neu antara 0 sampai 83% pada

karsinoma serviks (Schuell et al., 2006).

American Society of Clinical Onkologi (ASCO) dan College of American

Pathologists (CAP) telah merekomendasikan pedoman dalam pengujian

HER2/neu. Interpretasi ekspresi HER2neu menurut The 2014 ASCO/CAP HER-2

Reporting Guideline didasarkan pada intensitas pewarnaan, potensial sel yang

 27

terpulas positif, dan pola pulasan pada membran sel. Gambaran karakteristik

pulasan di skoring sebagai berikut; 0 jika tidak ada pewarnaan atau menunjukkan

pewarnaan membran yang tidak lengkap dan samar / nyaris tak terlihat 10 %

dari sel-sel tumor. +1 jika pewarnaan membran tidak lengkap dan samar / nyaris

tak terlihat > 10 % dari sel-sel tumor, + 2 pewarnaan melingkar yang tidak

lengkap dan / atau lemah / sedang pada > 10 % sel-sel tumor atau bila pewarnaan

memenuhi membran secara sempurna pada 10 % sel-sel tumor, dan +3 jika

pewarnaan lengkap memenuhi membran pada > 10 % sel-sel tumor (Joseph dan

Raghuveer, 2015).

A B

C D

Gambar 2.10
Ekspresi HER2/neu, A. Nilai skor 0, B. Nilai skor +1, C. Nilai skor +2, D. Nilai
skor +3 (Iqbal dan Iqbal, 2014).
 28

Penilaian ekspresi HER2/neu negatif jika skor 0 dan +1 (ditandai dengan angka 1

pada rencana tabel hasil), positif jika skor +2 dan +3 (ditandai dengan angka 2

pada rencana tabel hasil) ( Gambar 2.10) (Iqbal dan Iqbal, 2014).
 BAB III

KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN

3.1 Kerangka Berpikir

Kanker serviks uteri merupakan kaganasan tersering pada wanita yang

menimbulkan kematian utama di Bali, terutama karena serviks uteri pada stadium

awal tidak menunjukkan gejala, sehingga penderita cenderung datang pada

stadium lanjut, penanganannya juga menjadi sulit dan prognosis menjadi lebih

buruk. Infeksi HPV dan beberapa faktor risiko juga mempengaruhi timbulnya

karsinoma serviks. SCC adalah keganasan yang paling sering terjadi pada

karsinoma serviks uteri di Bali. SCC dapat dibagi berdasarkan derajat diferensiasi

yaitu well differentiated (grade 1), moderately differentiated (grade 2) dan poorly

differentiated (grade 3). Diperlukan suatu pemeriksaan penunjang yang dapat

dipakai sebagai target terapi dan prognostik kanker serviks.

Proto-onkogen merupakan gen yang memproduksi faktor pertumbuhan

yang mempunyai peranan penting terhadap sel normal. HER2/neu termasuk famili

protein reseptor kinase klas I yang paling banyak diekspresikan pada sel-sel

epitel. Overekspresi HER2/neu pada sel-sel epitel akan mempengaruhi regulasi

proses proliferasi sel, proses apoptosis, proses motilitas dan adesi sel. Pada

penelitian sebelumnya hasil ekspresi HER2/neu terhadap kanker serviks bervariasi

dan masih menjadi kontroversi. Famili reseptor tirosin kinase ini berperan pada

berbagai proses pada sel neoplastik, termasuk proliferasi, migrasi, angiogenesis,

invasi stromal, dan resistensi terhadap apoptosis. Pensignalan HER-2/neu akan

29
 30

menginduksi ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), suatu faktor

proangiogenik, yang dimediasi oleh Hypoxia-inducible factor (HIF1). HER-2/neu

menghambat apoptosis yang diinduksi oleh Tumor Necrosis Factor (TNF) melalui

jalur Akt/NF-kB. Semua perubahan diatas mempengaruhi laju pertumbuhan

tumor, dan laju pertumbuhan tumor berhubungan dengan derajat diferensiasi

tumor. HER2/neu juga menekan p53 melalui mekanisme yang berbeda secara

tidak langsung yang dimediasi oleh AKT.

Pemeriksaan ekspresi HER2/neu pada SCC derajat diferensiasi I, II, III dapat

membantu mengetahui apakah ada hubungan antara ekspresi HER2/neu dengan

SCC, yang kelak dapat membantu memprediksi ekspresi HER2/neu pada setiap

kasus berdasarkan parameter yang ada. Dengan penelitian lanjutan dapat pula

dinilai apakah HER2/neu juga berperan pada target terapi dan prognosis secara

independen pada pasien SCC serviks uteri berdasarkan derajat diferensiasi dengan

target HER2/neu.
 31

3.2 Konsep Penelitian

Berkembangnya lesi displasia, CIN 1,2,3 dan karsinoma in situ menjadi

karsinoma serviks dipengaruhi oleh faktor risiko mayor yaitu HPV risiko tinggi

dan faktor risiko minor yaitu seks bebas, infeksi, IUD, genetik dan lain-lain.

Dilakukan penelitian ini untuk mengetahui hubungan protein HER2/neu yang

diekspresikan oleh sel-sel ganas skuamosa serviks uteri berdasarkan derajat

diferensiasi di RSUP Sanglah.

Faktor risiko minor: seks Faktor risiko

bebas, penyakti infeksi, IUD, mayor: infeksi
genetik dan lain-lain HPV risiko tinggi

Lesi displasia CIN 1, 2, 3

Karsinoma in situ

Karsinoma sel skuamosa

HER2/neu
u

Derajat diferensiasi I Derajat diferensiasi II Derajat diferensiasi III

Keterangan: Bagian yang bergaris tebal adalah yang diteliti.

Gambar 3.1
Konsep Penelitian
 32

3.3 Hipotesis Penelitian

Terdapat hubungan positif ekspresi HER2/neu berdasarkan derajat

diferensiasi SCC serviks uteri.

33