Peningkatan Risiko Kanker Mulut Pada Pasien Penyakit Radang

Usus
Konstantinos H. Katsanos, Giulia Roda, Russell B. McBride, Benjamin Cohen,
Jean-Frdric Colombel
The Leona M. Harry B. Helmsley Inflammatory Bowel Disease Center, The Henry D. Janowitz
Division of Gastroenterology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, ;and
Department of Pathology & The Institute for Translational Epidemiology, Icahn School of
Medicine at Mount Sinai, New York, New York
Latar Belakang & Tujuan: Penelitian epidemiologi secara konsisten menemukan peningkatan
risiko keganasan oral pada penerima transplantasi organ, pasien dengan penyakit graft dan host,
dan orang-orang dengan infeksi HIV. Kami menilai risiko kanker mulut pada pasien dengan
penyakit radang usus (IBD).
Metode: Kami mengumpulkan data dari 7.294 pasien dengan IBD (3785 wanita) di Mount Sinai
Medical Center, New York dari tahun 2000 sampai 2011. Insiden dari kanker mulut diperkirakan
dihitung untuk setiap jenis kelamin dan 5 tahun strata usia tertentu dengan kejadian tertentu
menggunakan data SEER 18 registry (2000-2011), disesuaikan dengan usia untuk 2000
penduduk Amerika Serikat (sensus P25-1130).
Hasil: 11 pasien (7 orang) ditemukan memiliki kanker mulut dengan biopsi. Enam pasien
memiliki kanker lidah, 2 pasien memiliki kanker palatum keras, dan sisanya 3 memiliki tonsil,
bukal, atau sarkoma mandibula. Sebelum diagnosis kanker, IBD yang pernah dirawat di 4 pasien
dengan azathioprine atau mercaptopurine, pada 1 pasien dengan infliximab, dan 3 pada pasien
dengan kombinasi agen biologis dan azathioprine; 4 pasien tidak dirawat karena IBD. Rasio usia
dan jenis kelamin yang disesuaikan kejadian standar (SIR) untuk kanker mulut pada pasien
dengan IBD adalah 9,77 (95% confidence interval [CI; 5,14-16,98). Pada wanita, SIR 12,07
(95% CI, 3,84-29,11) dan pada laki-laki, SIR 8,49 (95% CI, 3,71-16,78). SIR usia disesuaikan
untuk kanker lidah adalah 18,91 (95% CI, 7,66-39,33): 17,06 untuk pria (95% CI, 5,42-41,15)
dan 22,10 untuk perempuan (95% CI, 3,70-73,01).
Kesimpulan: Kami menemukan pasien dengan IBD mengalami peningkatan risiko untuk kanker
mulut terutama kanker lidah. Perempuan beresiko lebih tinggi dibandingkan laki-laki.

KATA KUNCI: mulut, tumor, penyakit Crohns, ulcerative colitis

PENGANTAR
Kanker kepala dan leher merupakan peringkat ke enam keganasan yang paling umum dan
kejadian tahunan kanker mulut melebihi 3.000.000 kasus baru di seluruh dunia. Syarat kanker
mulut merujuk kanker permukaan mukosa bibir, dasar mulut, lidah, mukosa bukal, bawah dan
atas gingiva, palatum keras dan trigonum retromolar dan di sebagian besar kasus berasal dari
epitel skuamosa. Terapi kanker mulut adalah menantang dan melibatkan operasi, kemoterapi dan
radioterapi. Prognosis umumnya optimal dalam kasus-kasus terbatas pada rongga mulut dan
yang merespon dengan baik terhadap terapi onkologi. 1
Kanker mulut secara historis terkait dengan faktor risiko perilaku seperti tembakau dan
konsumsi alkohol. Faktor risiko utama lainnya adalah usia di atas 40 dan jenis kelamin pria. 2
Selain itu, beberapa faktor makanan, kekurangan gizi, virus, infeksi menular seksual, iritasi
kronis dan predisposisi genetic mungkin telah ditandai sebagai kondisi premalignant terkait
dengan kanker mulut.3Selanjutnya, beberapa lesi pada rongga mulut seperti leukoplakia,
eritroplakia dan lichen planus membawa peningkatan risiko untuk transformasi ganas dan
dianggap sebagai keadaan prakanker. 4 Patogenesis dan riwayat alami dari kanker mulut sebagian
besar tidak diketahui tetapi kemungkinan perubahan air liur 5-7, kandidiasis oral kronis 8-10 dan
infeksi human papillomavirus (HPV) 11-12 memainkan peran penting. Bukti substansial telah
mengidentifikasi infeksi HPV sebagai komponen dari kanker mulut. Kanker baru yang
diperkirakan terjadi setiap tahun di seluruh dunia, 4,8% yang disebabkan infeksi HPV, dengan
insiden dan mortalitas secara substansial lebih tinggi dilihat dalam perkembangannya
dibandingkan negara berkembang. 13
Studi epidemiologi dan penderita kanker telah menunjukkan risiko secara konsisten
meningkat dari keganasan pada pasien yang mengalami ginjal, sumsum tulang, jantung atau hati
transplantasi, di penyakit graft versus host dan pada pasien dengan infeksi HIV. Kanker kulit dan
bibir, limfoma, sarkoma Kaposi, melanoma serta kanker mulut adalah jenis utama kanker
dilaporkan dalam kelompok pasien 14 tetapi sedikit yang diketahui tentang kanker mulut di IBD.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk melaporkan prevalensi, faktor risiko, karakteristik
klinis dan manajemen dari kanker mulut yang di diagnosis pada kohort didefinisikan dengan baik
pasien IBD di Mount Sinai Medical Center in New York City.

PASIEN DAN METODE

The Mount Sinai IBD cohort

Mount Sinai Medical Center adalah pusat rujukan untuk IBD di wilayah New York City. Gunung
Sinai Medical Center EPIC data warehouse termasuk kohort 7294 pasien IBD berturut-turut
(3785 perempuan dan 3.509 laki-laki).
Identifikasi kasus
Kami dengan retrospektif meninjau catatan dari semua pasien IBD yang didiagnosis
dengan lesi neoplastik oral presentasi di The Mount Sinai Hospital di New York, antara tahun
2000 dan 2011. Sebuah anonim Mount Sinai School of Medicine (ISMMS) gudang data yang
bertanya untuk pasien dilihat di lembaga antara tahun 2000 dan 2011 dengan diagnosis kolitis
ulserativa [UC] (ICD-9.556,0, 556,1, 556,2, 556,3, 556,5, 556,6, 556,9), atau penyakit Crohn
[CD] (ICD-9 555,0, 555,1, 555,2, 555,9) dengan atau tanpa diagnosis kanker mulut.
Definisi
Pasien yang di diagnosis dengan lesi neoplastik oral sebelum diagnosis IBD dikeluarkan.
Tanggal dimana bukti histologis kanker mulut diperoleh selama periode pengamatan dianggap
sebagai tanggal kejadian. Status vital setiap pasien dengan IBD dan kanker mulut paling lambat
follow up dinilai dengan ulasan grafik rumah sakit pasien. Tanggal dan penyebab kematian juga
dicatat.
Pertimbangan etis
Penelitian retrospektif ini telah disetujui oleh komite etika Mount Sinai Medical Centers
research [(HS #: 15-00055, GCO # 1: 15-0295 (0001)].
Analisis statistik
Semua informasi mengenai semua pasien dengan IBD dan kanker mulut dianalisis di
Sekolah medis Icahn di Mount Sinai. Insiden yang diperkirakan dari kanker mulut dihitung untuk
setiap jenis kelamin tertentu dan 5 tahun strata usia tertentu dengan tingkat insiden tertentu

menggunakan
SEER
(Surveillance,
Epidemiologi
and
program
hasil
akhir,
http://seer.cancer.gov/) . Data (usia disesuaikan dengan standar 2000 Sensus penduduk standar
US P25-1130). Nilai-nilai yang diharapkan untuk jumlah kasus kanker mulut dan kanker lidah
ditimbang dengan jumlah pasien IBD dalam setiap strata usia 5 tahun, yang diidentifikasi dalam
data gudang antara 2000-2011. Rasio kejadian Standar. (SIR; rasio of observed untuk
diharapkan) dan 95% interval kepercayaan yang sesuai (CI) dihitung dengan menggunakan
metode yang tepat Mid-P (openepi v.4.11.19) pada asumsi bahwa diamati insiden kanker mulut
memiliki distribusi Poisson.
HASIL
Karakteristik pasien
Kanker mulut didiagnosis di 11 IBD (7 CD, 4 UC) pasien (7 laki-laki, 4 perempuan) dari
7.294 pasien dari Mount Sinai IBD (11 dari 7294 atau 0,15%). Enam pasien memiliki kanker sel
skuamosa lidah, sedangkan 2 pasien memiliki kanker hard palate, dengan sisa kasus memiliki
tonsil (1), buccal (1), atau mandibula sarcoma (1). Dari catatan, di antara pasien kanker lidah,
laki-laki 46 tahun dengan CD, menjalani transplantasi ginjal karena sindrom nefrotik sebelum
diagnosis kanker lidah.
Diagnosis kanker oral seragam dilakukan setelah diagnosis IBD, dengan rata-rata 17,6
tahun setelah diagnosis IBD (kisaran 2-40 tahun). Usia rata-rata dari kelompok pasien IBD pada
diagnosis kanker mulut adalah 44,6 17,4 tahun (kisaran 41-81 tahun) dan 4 dari 11 pasien yang
kurang dari 50 tahun pada saat diagnosis kanker mulut. Demografi pasien dan data klinis rinci
disajikan pada Tabel 1 dan diringkas dalam Tabel 2 dan 3 dan di Gambar 1.
Terapi bedah dan Oncological
Semua pasien menjalani reseksi tumor dan satu pasien dioperasikan dua kali karena
tumor lokal yang kambuh. Dua pasien yang dibutuhkan sementara (selama satu tahun)
gastrostomi endoskopi perkutan untuk memastikan kemungkinan jangka pendek makan nonparenteral. Kemoterapi adjuvan diberikan pada 1 pasien dan radioterapi ditawarkan pada 2
pasien. Dua pasien menerima kemoterapi gabungan dengan radioterapi dan satu pasien yang
terdaftar dalam percobaan dengan vaksin terapeutik.

Tabel 1. Demografi dan karakteristik klinis pasien dengan penyakit radang usus didiagnosis juga
dengan kanker mulut.

IBD terapi pra dan post diagnosis kanker oral

Terapi IBD yang didiagnosis pra oral kanker adalah azathioprine / merkaptopurin di 4
pasien, terapi anti-TNF pada 1 pasien (infliximab), kombinasi biologis dengan azathioprine pada
2 pasien. 4 pasien tidak menerima terapi IBD karena jangka panjang IBD remisi dan mereka
tidak menerima thiopurine di masa lalu.
Mengenai pengobatan IBD pasca diagnosis kanker oral, hanya 1 pasien tetap di
azathioprine / mercaptopurine. Terapi biologi diberikan pada 2 pasien (1 infliximab dan 1
adalimumab namun tidak satupun dari mereka dalam kombinasi dengan azathioprine) sedangkan
4 pasien dialihkan ke mesalamin. Secara keseluruhan, hanya satu pasien dipertahankan terapi
IBD setelah diagnosis kanker oral (merkaptopurin ditambah mesalamin). Reseksi usus dilakukan
di 5 dari 11 (45%) pasien setelah diagnosis kanker mulut [Tabel 1].
Tabel 2. Standar rasio kejadian kanker mulut pada pasien dengan penyakit radang usus di Rumah
Sakit Mount Sinai, New York ( 2000-2011)

Menindaklanjuti kelengkapan, morbiditas dan mortalitas

Tidak ada kerugian tindak lanjut. Dua dari 11 pasien didiagnosis pada tindak lanjut
dengan kanker lain setelah keganasan kanker mulut. Satu pasien didiagnosis dengan kanker
skuamosa esofagus dan satu pasien dengan keganasan kepala-leher tujuh dan dua tahun setelah
diagnosis kanker mulut, masing-masing. Kedua pasien menggunakan azathioprine yang terputus
setelah diagnosis kanker mulut dan keduanya menerima mesalamin pada saat diagnosis
keganasan kedua.
Komplikasi terapi bedah atau onkologi tidak diamati pada jangka panjang tindak lanjut di
salah satu pasien (hanya satu palatal fistula pada jangka pendek) tapi perkembangan kanker
mulut didokumentasikan dalam dua pasien (satu dengan perkembangan lokal). Selama tindak
lanjut satu pasien meninggal dan kematian terkait dengan metastasis kanker mulut ke paru-paru.
Rasio kejadian standar dari kanker mulut di IBD
Rasio kejadian standar usia dan gender disesuaikan kanker mulut pada pasien IBD adalah
9,77 (95% CI 5,14-16,98) [diamati / diharapkan 11 / 1.13]. Pada wanita, SIR 12,07 (95% CI
3,84-29,11) [diamati / diharapkan 4 / 0.33]; pada laki-laki, SIR 8,49 (95% CI 3,71-16,78)
[diamati / diharapkan 7 / 0.08. Usia-disesuaikan dengan kanker lidah SIR = 18,91 (95% CI 7,6639,33) [diamati / diharapkan 6 / 0.32] dan 17,06 (95% CI 5,42-41,15) [diamati / diharapkan 4 /
0.23] untuk laki-laki dan 22,10 (95 % CI 3,70-73,01) [diamati / diharapkan 2 / 0.09] untuk
wanita masing-masing [Tabel 2].
Perbandingan usia diagnosis kanker mulut di IBD dibandingkan dengan usia diagnosis
pada populasi umum menunjukkan bahwa usia rata-rata di diagnosis secara nasional adalah 62,
dibandingkan dengan 45 dalam populasi kami yang signifikan (p <0,0001).

Gambar 1. Riwayat klinis dari semua kasus individual penyakit inflamasi usus (IBD) pasien
yang memiliki diagnosis kanker mulut (Ca) selama masa tindak lanjut dalam kohort 7294 pasien
IBD tercatat di Mount Sinai Medical Center di New York. IBD saja sampai diagnosis kanker
mulut dan tentu saja kanker mulut diwakili dengan warna biru dan oranye, masing-masing.
Setiap bar histogram sesuai dengan satu pasien dengan jenis kanker di sebelah kiri dan Jenis IBD
dan jenis kelamin dari setiap pasien di sebelah kanan. Peristiwa tertentu yang tercatat sebagai
imunosupresan (IS), anti-tumor necrosis factor- (TNF-) terapi, kolektomi (CX), operasi kecil
usus (SX) dan diagnosis keganasan kedua (2 Ca) 0,5-ASA, mesalamine
DISKUSI
Dalam kohort retrospektif ini, kami menemukan untuk pertama kalinya kelebihan risiko
kanker mulut pada pasien dengan IBD. Efek ini lebih jelas pada wanita dengan peningkatan 12

kali lipat dibandingkan dengan peningkatan 8 kali lipat pada laki-laki. Selain itu, insiden
meningkat secara signifikan dari kanker lidah pada pasien dengan IBD ditemukan mencapai SIR
usia disesuaikan dari 18. Ini lagi lebih jelas pada wanita (22 kali lipat) dibandingkan pada lakilaki (17 kali lipat).
Informasi mengenai risiko kanker mulut pada pasien dengan IBD langka. Risiko ini tidak
dipelajari dalam studi berbasis populasi melihat hubungan antara kanker dan IBD juga
disebutkan dalam sebuah makalah review baru. 15-16 Sejauh ini, hanya dua kasus kanker mulut
selama terapi azathioprine telah dilaporkan dalam IBD, baik pada pasien dengan penyakit Crohn.
17-18
kasus pertama adalah laki-laki non-merokok 39 tahun dengan penyakit Crohn yang telah
dirawat selama 3 tahun dengan azathioprine dan mengembangkan ulkus lingual. Biopsi
mengungkapkan karsinoma sel skuamosa lidah. 17 Kasus kedua adalah seorang wanita kulit putih
33 tahun dengan penyakit Crohn diobati dengan azathioprine selama 9 tahun yang
mengembangkan lesi ulserasi pada trigonum retromolar tepat unggul dan di mana biopsi
berikutnya mengungkapkan karsinoma sel skuamosa. 18
Faktor risiko perilaku tradisional untuk kanker mulut adalah merokok tembakau dan
konsumsi alkohol; dalam kelompok ini 4 dari 11 pasien yang perokok berat dan pelaku 3 alkohol
sebelum diagnosis kanker. Kami mengamati dominasi perempuan yang kuat untuk kanker mulut
dan kanker lidah yang mungkin bisa dikaitkan dengan risiko lebih tinggi tertular virus HPV
onkogenik melalui oral dan genital pada wanita dibandingkan dengan pria.
Pasien dengan IBD memiliki peningkatan risiko (hingga 3 kali lipat) mengembangkan
serviks bermutu tinggi displasia / kanker dibandingkan dengan kontrol yang sehat (rasio odds
OR = 1,34, 95% confidence interval: 1,23-1,46) 19. Studi lain menunjukkan peningkatan OR
untuk kanker serviks 1-9 tahun sebelum diagnosis UC, dibandingkan dengan perempuan tanpa
UC (OR, 2.78; 95% CI, 2,12-3,64) atau CD (OR, 1,85; 95% CI, 1,08-3,15 ). 20 Selain itu, telah
menunjukkan bahwa wanita dengan IBD memiliki risiko lebih tinggi dari Pap smear yang
abnormal dibandingkan dengan kontrol yang sehat (OR 1,5, 1,2-4,1) dan risiko yang lebih tinggi
ini berhubungan dengan infeksi HPV. 21
Lebih dari separuh pasien (6/11) berada di azathioprine sebelum diagnosis kanker. Pada
pasien dengan IBD, ditetapkan bahwa paparan Thiopurines dikaitkan dengan peningkatan risiko
limfoma, 22-24 non-melanoma kanker kulit, 25-27 dan, kanker saluran kemih (Bourrier et al). 28
Apakah azathioprine / mercaptopurine yang juga merupakan faktor risiko untuk kanker mulut

perlu konfirmasi lebih lanjut. Dalam kelompok ini wanita lebih berisiko terdiagnosis kanker
mulut.
Manajemen IBD pada pasien dengan riwayat kanker menantang. 29 Dalam seri ini, antara
7 pasien yang menggunakan terapi imunosupresif (termasuk azathioprine dan anti-TNF) sebelum
diagnosis kanker, pengobatan adalah berhenti di 4 dan 5 pasien dioperasi. Dua pasien yang
memiliki kekambuhan kanker mulut tidak pada terapi imunosupresif. Apakah terapi
imunosupresif harus dihentikan pada pasien dengan IBD yang berkembang menjadi kanker
masih diperdebatkan. 30-32
Data dari studi Cesame menyarankan bahwa paparan Thiopurines mungkin tidak meningkatkan
risiko kanker baru atau berulang pada pasien dengan riwayat kanker. Dalam pengalaman kami
antara 17, 047 pasien, 405 pasien didiagnosis dengan kanker sebelumnya untuk belajar entri. Di
antara pasien dengan kanker sebelumnya, tingkat kanker baru dan berulang yang masing-masing
13,2 per 1.000 orang-tahun (PY) dan 6,0 / 1000 PY di 312 pasien yang tidak mengambil
immunosuppressant pada saat awal penelitian, dan 23.1 per 1000 PY dan 3,9 per 1.000 PY dalam
93 pasien yang diobati dengan imunosupresan pada awal penelitian. Tidak ada hubungan yang
signifikan antara paparan imunosupresan dan risiko kanker baru atau berulang. 33 Axelrad et al. 34
baru-baru ini menyelidiki apakah pasien IBD dengan riwayat kanker yang kemudian terkena
imunosupresi memiliki peningkatan risiko mengembangkan insiden kanker menunjukkan bahwa
monoterapi dengan anti-TNF atau agen anti-metabolit, atau kombinasi, mungkin sebagai aman
pada pasien IBD dengan sejarah keganasan mereka yang tidak terkena imunosupresi setelah
diagnosis kanker. Selanjutnya, durasi paparan anti-TNF setelah diagnosis kanker tidak dikaitkan
dengan risiko berikutnya insiden kanker.
Prognosis kanker mulut pada pasien kami mengikuti perawatan bedah dan onkologi
terbukti secara keseluruhan sangat baik. Perkembangan kanker mulut atau kekambuhan
didokumentasikan dalam hanya dua pasien baik yang telah diobati dengan biologi. 5 tahun
kelangsungan hidup relatif dalam kelompok ini adalah 91% (satu dari 11 pasien meninggal
setelah 3 tahun). Prognosis berkorelasi terutama dengan ukuran lesi dan status nodal pada saat
diagnosis. 35 Penting, HPV positif berkorelasi dengan hasil kanker yang lebih baik. 36-37 Kami
mampu mengidentifikasi status tumor HPV-positif di dua pasien , satu dengan optimal dan satu
dengan hasil optimal karena ia dikembangkan pada tindak lanjut keganasan kedua.
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, meskipun kami melaporkan
terbesar kohort kanker yang pernah IBD-oral, kemungkinan bias pusat rujukan harus dihargai.

Ini harus demikian ditekankan bahwa risiko dihitung bisa telah dibesar-besarkan dan bahwa hasil
kami mungkin tidak berlaku untuk rata-rata populasi IBD.
Kedua, karena faktor-faktor risiko potensial seperti alkohol dan merokok atau penggunaan
azathioprine dan obat lain tidak tercatat di seluruh kelompok pasien IBD di Mount Sinai kami
tidak dapat secara resmi menetapkan peningkatan risiko untuk kanker mulut pada faktor-faktor
ini.
Untuk menyimpulkan, kami menunjukkan di sini untuk pertama kalinya bahwa pasien dengan
IBD memiliki peningkatan risiko mengembangkan kanker mulut, dan terutama kanker lidah,
dengan perempuan memiliki risiko yang lebih tinggi dibandingkan dengan laki-laki. Meskipun
keterbatasan disebutkan sebelumnya kelompok ini bisa mewakili dasar yang berguna untuk
penelitian lebih lanjut untuk menentukan kejadian, faktor risiko dan hasil jangka panjang dari
kanker mulut di IBD dan menciptakan dasar untuk rekomendasi mengenai pengawasan kanker
mulut, terapi dan pencegahan.

DAFTAR PUSTAKA.
1. Huang SH, O'Sullivan B. Oral cancer: Current role of radiotherapy and chemotherapy.
Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2013;18:e233-4.
2. Campisi G, Giovannelli L. Controversies surrounding human papilloma virus infection,
head & neck vs oral cancer, implications for prophylaxis and treatment. Head Neck
Oncol. 2009;1:8.
3. Hirshberg A, Buchner A. Metastatic tumours to the oral region. An overview. Eur J
Cancer B Oral Oncol. 1995;31:355-60.
4. King GN, Healy CM, Glover MT, et al. Increased prevalence of dysplastic and malignant
lip lesions in renal-transplant recipients. N Engl J Med.1995;332:1052-7.
5. Barton JR, Riad MA, Gaze MN, Maran AG, Ferguson A. Mucosal immunodeficiency in
smokers, and in patients with epithelial head and neck tumours. Gut. 1990;31:378-82.
6. Laaksonen M, Ramseier AM, Rov A, et al. Longitudinal assessment of hematopoietic
stem cell transplantation andhyposalivation. J Dent Res. 2011;90:1177-82.
7. Helenius-Hietala J, Ruokonen H, Grnroos L, et al. Oral mucosal health in liver
transplant recipients and controls. Liver Transpl. 2014;20:72-80.
8. Laheij AM, de Soet JJ, von dem Borne PA, et al. Oral bacteria and yeasts in relationship
to oral ulcerations in hematopoietic stem cell transplant recipients. Support Care Cancer.
2012;20:3231-40.
9. Olczak-Kowalczyk D, Pawowska J, Cukrowska B, et al. Local presence of
cytomegalovirus and Candida species vs oral lesions in liverand kidney transplant
recipients. Ann Transplant. 2008;13:28-33.
10. Golecka M, Odakowska-Jedynak U, Mierzwiska-Nastalska E, Adamczyk-Sosiska E.
Candida-associated denture stomatitis in patients after immunosuppression therapy.
Transplant Proc. 2006;38:155-6.
11. Read TR, Hocking JS, Vodstrcil LA, et al. Oral human papillomavirus in men having sex
with men: risk-factors and sampling. PLoS One. 2012;7:e49324.
12. Leigh IM, Buchanan JA, Harwood CA, Cerio R, Storey A. Role of human
papillomaviruses in cutaneous and oral manifestations of immunosuppression. J Acquir
Immune Defic Syndr. 1999;21:S49-57.
13. Bosch FX, Broker TR, Forman D, et al. Comprehensive control of human papilloma
virus infections and related diseases. Vaccine. 2013;31:F1-31.
14. Vial T, Descotes J. Immunosuppressive drugs and cancer. Toxicology. 2003;185:229-40.
15. Pasternak B, Svanstrm H, Schmiegelow K, Jess T, Hviid A. Use of azathioprine and the
risk of cancer in inflammatory bowel disease. Am J Epidemiol. 2013;177:1296-305.
16. Beaugerie L, Itzkowitz SH. Cancers complicating inflammatory bowel disease. N Engl J
Med. 2015;372:1441-52.
17. Li AC, Warnakulasuriya S, Thompson RP. Neoplasia of the tongue in a patient with
Crohn's disease treated with azathioprine: case report. Eur J Gastroenterol Hepatol.
2003;15:185-7.
18. Vilas-Boas F, Magro F, Balhau R, et al. Oral squamous cell carcinoma in a Crohn's
disease patient taking azathioprine: case report and review of the literature. J Crohns
Colitis. 2012;6:792-5.

19. Allegretti JR, Barnes EL, Cameron A. Are patients with inflammatory bowel disease on
chronic immunosuppressive therapy at increased risk of cervical high-grade
dysplasia/cancer? A meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2015;21:1089-97.
20. Rungoe C, Simonsen J, Riis L, Frisch M, Langholz E, Jess T. Inflammatory bowel
disease and cervical neoplasia: a population-based nationwide cohort study. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2015;13:693-700
21. Kane S, Khatibi B, Reddy D. Higher incidence of abnormal Pap smears in women with
inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2008 ;103:631-6.
22. Gutierrez-Dalmau A, Campistol JM. Immunosuppressive therapy and malignancy in
organ transplant recipients: a systematic review. Drugs 2007;67:1167-98.
23. Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, et al. Lymphoproliferative disorders in patients
receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort
study. Lancet 2009;374:1617-25.
24. Kotlyar DS, Lewis JD, Beaugerie L, et al. Risk of Lymphoma in Patients With
Inflammatory Bowel Disease Treated With Azathioprine and 6- Mercaptopurine: A Metaanalysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2014.
25. Peyrin-Biroulet L, Khosrotehrani K, Carrat F, et al. Increased risk for nonmelanoma skin
cancers in patients who receive thiopurines for inflammatory bowel disease.
Gastroenterology 2011;141:1621-1628 e5.
26. Long MD, Martin CF, Pipkin CA, Herfarth HH, Sandler RS, Kappelman MD. Risk of
melanoma and nonmelanoma skin cancer among patients with inflammatory bowel
disease. Gastroenterology 2012;143:390-399 e1.
27. Ariyaratnam J, Subramanian V. Association between thiopurine use and nonmelanoma
skin cancers in patients with inflammatory bowel disease: a metaanalysis. Am J
Gastroenterol 2014;109:163-9
28. Bourrier A, Carrat F, Colombel J-F, et al. Excess risk of urinary tract cancers in patients
receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort
study (submitted)
29. Noguchi I, Hasegawa J, Seto K, Amemiya Y. Postoperative death of a patient in apparent
remission of malignant lymphoma after dissection for squamous cell carcinoma. Oral
Surg Oral Med Oral Pathol. 1992;74:24-7.
30. Indriolo A, Ravelli P. Clinical management of inflammatory bowel disease in the organ
recipient. World J Gastroenterol. 2014;20:3525-33.
31. Beaugerie L. Use of immunosuppressants and biologicals in patients with previous
cancer. Dig Dis. 2013;31:254-9.
32. Brown ER, Charles KA, Hoare SA, et al. A clinical study assessing the tolerability and
biological effects of infliximab, a TNF-alpha inhibitor, in patients with advanced cancer.
Ann Oncol. 2008;19:1340-6.
33. Beaugerie L, Carrat F, Colombel JF, et al. Risk of new or recurrent cancer under
immunosuppressive therapy in patients with IBD and previous cancer. Gut.
2014;63:1416-23
34. Axelrad J, Bernheim O, Colombel J-F, et al. Risk of new or recurrent cancer in patients
with inflammatory bowel disease and previous cancer exposed to immunosuppressive
and anti-TNF therapy (submitted)
35. Vgso G, Jray J. Malignant tumors following renal transplantation. Orv Hetil.
2007;148:2115-23.

36. Harris SL, Thorne LB, Seaman WT, Hayes DN, Couch ME, Kimple RJ. Association of
p16(INK4a) overexpression with improved outcomes in young patient with squamous
cell cancers of the oral tongue. Head Neck. 2011;33:1622-7.
37. Cai C, Chernock RD, Pittman ME, El-Mofty SK, Thorstad WL, Lewis JS Jr.
Keratinizing-type squamous cell carcinoma of the oropharynx: p16 overexpressionis
associated with positive high-risk HPV status and improved survival. Am J Surg Pathol.
2014;38:809-15.