PENDAHULUAN KIMIA MEDISINAL

Kasus pasien
EM, seorang ibu berusia 43 tahun dari dua remaja laki-laki, masuk ke apotek dan
mengatakan "Mendapatkan dua anak saya ke sekolah adalah sebuah tantangan. Hal
ini lebih dari yang bisa saya ambil. Saya menderita dua gejala, yaitu hidung meler /
mengi mata / berair dan nyeri di perut. Apa saran Anda untuk saya? "
Mekanisme obat Aksi
1. structure Kegiatan Hubungan
Struktur -Drug memprediksi aktivitas biologis
2. ADME: Penyerapan, Distribusi, Metabolisme, Ekskresi
-Tweaking Kelompok fungsional dan formulasi
3. nteractions: Sasaran Biologis Obat Action
-Optimization Potensi obat
OBAT DESIGN HARI INI, AKAN MENYEBABKAN:
1. Memahami sifat molekul ligan
2. Memahami fitur molekul target
3. Memahami fitur molekul narkoba interaksi reseptor
Raffaele Piria terisolasi salycilaldehide [1839]
Thomas John McLogan diekstrak salisin [1876]
Charles Frederic Gerhardt disintesis asam acetylsalisylic [1853]
Herman Kolbe disintesis asam acetylsalisylic dari karbol dan karbon dioksida
[1859]
928 Fleming melihat cetakan hijau tumbuh di budaya Staphylococcus aureus, dan
di mana dua telah berkumpul, bakteri segaris. Hal ini menyebabkan penemuan
penisilin, yang diproduksi oleh jamur, Penicillium notatum.
Chlordiazepoxide ditemukan secara kebetulan, sementara
Sternbach disintesis seri baru benzheptoxdiazines.
Ditemukan bahwa produk itu quinazoline a.
Sternbach dikreditkan dengan penemuan chlordiazepoxide (Librium), diazepam
(Valium),
flurazepam (Dalmane), nitrazepam (mogadon),
flunitrazepam (Rohypnol), clonazepam (Klonopin), dan trimethaphan (Arfonad
Metode tradisional.

Analog dari, senyawa aktif yang dikenal disintesis dengan modifikasi kecil, yang
akan menyebabkan aktivitas biologis ditingkatkan.
Keuntungan dan Batasan: Anda berakhir dengan sesuatu yang sangat mirip
dengan apa yang Anda mulai dengan.
Identifikasi bagian aktif [pharmacophore]
Fitur struktural umum untuk semua molekul aktif dikumpulkan dalam
"pharmacophore."
Molekul A dirancang untuk meniru pharmacophore tersebut.
Struktur protein terkait kanker kompleks dengan inhibitor ligan nonselektif dikenal.
Ini adalah titik awal untuk merancang inhibitor lebih selektif.
molekul A dapat dirancang. Molekul baru akan memiliki lebih banyak interaksi
dengan protein target dari inhibitor asli.
Pelepasan histamin Reseptor
1. Histamine diaktifkan Tanggapan
2. Physiological dihasilkan hidung
-Runny
-Wheezing
-Mata berair
What harus dia ambil untuk menghentikan proses ini?
Imidazol - planar
1. Carbon-jembatan
2. kelompok terionisasi (amina)
3. Interaksi Binding:
Ionic atau ion dipol susun
Desain derivatif lebih kuat
Frekuensi dosis -Decrease
Kepatuhan pasien -Meningkatkan
Design analog lebih selektif
Profil efek samping -Decrease
ASPEK STEREOKIMIA OBAT

Teori reseptor kerja obat menyiratkan bahwa sifat farmakologi dari senyawa tergantung
tidak hanya pada sifat dan sifat dari kelompok-kelompok konstituen dalam molekul
tetapi juga dalam cara di mana kelompok-kelompok ini didistribusikan dalam ruang
[E.W. Gill]

Fisher proyeksi:

Atom tetrahedral dipandang tegak lurus ke tepi dibentuk dengan menghubungkan dua ligan
nya.
Konvensi adalah bahwa dua ikatan vertikal di proyeksi yang menunjuk balik bidang proyeksi
(bidang lembar kertas), dan dua ikatan horizontal menunjuk ke arah penonton.

Hal ini diperoleh dengan melihat pusat tetrahedral tegak lurus terhadap bidang yang dibentuk
oleh tiga atom. Salah satu atom tersisa berorientasi balik bidang proyeksi (bond putus-putus),
satu menuju penampil (tebal bond).
Perhatikan bahwa, berbeda dengan Fisher proyeksi, rotasi proyeksi wedge tentang sumbu
tegak lurus atau coplanar dengan bidang proyeksi tidak mengubah apa pun
Molekul dengan dua pusat tetrahedral dilihat sepanjang sumbu CC. Atom di depan diwakili
sebagai cabang tiga arah, atom di belakang sebagai lingkaran dengan tiga ikatan keluar.
Proyeksi ini inconsideration paling berguna dari hubungan sterik antara ligan terkait dengan
pusat tetrahedral yang berdekatan dan yang paling populer.
Proyeksi kuda-kuda: The CC obligasi dilihat pada sudut. Atom ditunjukkan di sebelah kiri
proyeksi juga satu di depan. Proyeksi ini adalah sulit untuk menggunakan dengan molekul
asiklik tetapi yang paling populer untuk representasi molekul siklik misalnya jenuh cincinenam.
Perbedaan aktivitas farmakologi banyak stereoisomer adalah bukti terbaik bagi keberadaan
reseptor karena 3 faktor:
1.Differences dalam distribusi isomer dalam tubuh
2.Differences di properti interaksi obat-reseptor
3.Differences di adsorpsi isomer ke permukaan reseptor komplementer
Perahu adalah keadaan transisi antara dua penurut sentuhan selama sandal cincin. Hal ini
tegang oleh interaksi gerhana di setiap sisinya, dan van der Waals tolakan kuat antara dua
hidrogen yang memproyeksikan menuju pusat ring.
Aktivitas bakteriostatik dari 9-Aminoacridine secara langsung berhubungan dengan
permukaan planar minimal sekitar 38 A2.
Penghapusan salah satu cincin eksternal atau substitusi oleh jenuh (atau bulkier) hasil cincin
hilangnya lengkap aktivitas.
Dalam silico skrining mengungkapkan struktural beragam, inhibitor nanomolar dari NQO2
yang secara fungsional aktif dalam sel dan canmodulate NF-kB signaling.
Pengaruh stereokimia pada Kegiatan Farmakologi
Agen antiinflamasi seperti Ibuprofen memiliki dua konfigurasi (R dan S).
Namun, hanya S-konfigurasi memiliki sifat farmakologis. Demonstrasi (video) dari superposisi
antara S dan R konfigurasi menunjukkan bahwa mereka adalah enantiomer. Mereka
nonsuperposable cermin refleksi satu sama lain.
Pemblokiran adrenergik dari -haloalkylamines juga tergantung pada coplanarity substituen
dalam cincin benzena.
somerisms optik di Obat
Isomer optik stereoisomer di mana pengaturan atom atau kelompok sedemikian rupa
sehingga dua molekul tidak superimposibel
somer geometri Obat

Isomer geometrik adalah stereoisomer dari struktur yang sama tetapi dengan pengaturan
tata ruang yang berbeda dari atom atau kelompok.
Mereka tidak mencerminkan gambar, tetapi bisa ditentukan oleh rotasi terbatas dalam
sebuah molekul, baik melalui ikatan ganda atau melalui sistem yang kaku atau setengah
kaku.
Efedrin adalah amina simpatomimetik yang bekerja pada bagian dari sistem saraf simpatik
(SNS). Mekanisme utama aksi bergantung pada stimulasi tidak langsung dari sistem reseptor
adrenergik dengan meningkatkan aktivitas noradrenalin di - pasca-sinaptik dan -reseptor.
Kehadiran kelompok N-metil menurun afinitas mengikat pada -reseptor, dibandingkan
dengan norephedrine. Di sisi lain efedrin mengikat lebih baik daripada N-methylephedrine,
yang memiliki gugus metil tambahan pada N-atom. Juga orientasi sterik dari gugus hidroksil
penting bagi reseptor mengikat dan aktivitas fungsional.

SIFAT FISIKOKIMIA KIMED

1. STRUKTUR
Obat bertindak dengan mengikat target domain mereka:
struktur stereoelectronic saling melengkapi melalui lemah obligasi elektrostatik
(ikatan hidrogen dan van der Waals ' Pasukan) atau ikatan kovalen kuat.
Obligasi hanya dapat dibentuk jika senyawa cukup dekat untuk target? obat harus
memiliki struktur kimia dan bentuk yang kompatibel dengan sasaran domainnya.
Beberapa fitur struktural memberlakukan tingkat kekakuan, orang lain membuat
struktur yang lebih fleksibel.
Struktur lain menimbulkan stereoisomer, yang dapat menunjukkan potensi yang
berbeda, jenis aktivitas dan tidak diinginkan efek samping.
2. STEREOKIMIA
Beberapa enantiomer dapat untuk racemise bawah kondisi fisiologis.
Ex. Thalidomide rasemat (1950) adalah obat penenang: R-enansiomer memiliki sifat
teratogenik. Thalidomide sekarang digunakan dalam pengobatan multiple myeloma.
2.1

Kelompok struktural kaku

Kelompok kaku adalah kelompok tak jenuh dari semua jenis dan jenuh sistem cincin:
ester, amida,
sistem terkonjugasi alifatik dan aromatik dan sistem cincin Heteroaromatic.
Pengikatan struktur yang kaku ke situs target memberi informasi tentang bentuk
situs, sifat interaksi, konformasi ligan.
struktur kaku dapat diganti dengan alternatif yang kaku dari ukuran dan bentuk
yang sama untuk membentuk analog yang mungkin memiliki berbeda mengikat
karakteristik dan kegiatan atau potensi

2.2. penyesuaian
Schueler dan Archer (1960): fleksibilitas struktur (ligan dan reseptor) menyumbang
ligan yang sama mampu mengikat reseptor yang berbeda.
Archer: ligan memiliki konformasi yang berbeda ketika terikat pada reseptor yang
berbeda.
Ex. asetilkolin pameran baik muskarinik (anti atau terhuyung bentuk) dan aktivitas
nikotinat (syn atau terhalang form) berdasarkan pengamatan anti konformasi 2tropanyl etanoat methiodide mengikat muscarinic reseptor & konformasi syn
mengikat nicotinic reseptor
Pembatasan konformasi memperkenalkan metode yang menggunakan substituen
besar, struktur tidak jenuh, sistem cincin kecil, sterik halangan.
Tingkat fleksibilitas dalam obat meningkatkan tindakan? disesuaikan untuk
memberikan lebih cocok untuk yang situs target.
2.3. konfigurasi
pusat configurational memaksakan bentuk kaku pada bagian dari molekul di mana
mereka terjadi? geometris dan optik Isomer.
Struktur dengan bentuk dan sifat yang berbeda akan berperilaku berbeda dalam
sistem biologis? perbedaan potensi dan / atau kegiatan mereka.
stereokimia The mempengaruhi farmakodinamik yang & Sifat farmakokinetik.
3. Kelarutan
The kelarutan dalam air dan lipid adalah penting faktor dalam efektivitas sebagai
agen terapeutik dan di desain bentuk sediaan tersebut.
Penyerapan dari saluran pencernaan oleh pasif difusi & distribusi melalui sirkulasi
sistem tergantung pada kelarutan air.
Bagian melalui membran lain tergantung pada keseimbangan air dan lipid kelarutan.
kelarutan tergantung pada struktur kimia, bentuk polimorfik & sifat pelarut?
ditentukan oleh eksperimen pada 25 & 37 C.
3.1. Kelarutan dan sifat fisik
zat terlarut
Kelarutan padatan dalam semua pelarut tergantung suhu.
produk Kelarutan (Ksp): konstanta kesetimbangan untuk sistem heterogen pada
suhu konstan, yang terdiri dari larutan jenuh dari CxAy garam sedikit larut dalam
kontak dengan larut garam padat.
Semakin besar Ksp, semakin larut garam.

 Kelarutan zat terlarut yang terionisasi dalam larutan akan tertekan dengan
kehadiran ion dari sumber yang berbeda? Umum ion efek.
Ex. kehadiran ion A dari senyawa ionik yang BA menghasilkan Sebuah ion dalam
larutan akan menekan ionisasi dari ion CA senyawa dan kelarutannya.
4. Solusi
Solusi terdiri dari partikel, molekul atau ion (0.1-1 nm) tersebar dalam pelarut.
Sebagai partikel terlarut bergerak melalui pelarut, itu adalah dikelilingi oleh molekul
pelarut? solvasi atau
hidrasi (air).
molekul terlarut terikat zat terlarut dengan varietas kekuatan menarik lemah: ikatan
hidrogen, van der Waals 'pasukan & interaksi dipol-dipol.
Molekul-molekul pelarut menstabilkan solusi dengan mencegah partikel terlarut
koagulasi yang bisa diendapkan.
Zat terlarut polar memiliki dipol permanen & memiliki gaya tarik menarik elektrostatik
yang kuat antara partikel dan molekul air polar? membentuk larutan air yang stabil.
senyawa Non-polar larut dalam berair pelarut (heksan dan lipid) melalui interaksi
hidrofobik & ikatan hidrogen
5. Daya larut dan struktur terlarut
Kelarutan air tergantung pada jumlah dan sifat dari kelompok kutub dalam
strukturnya: ukuran dan sifat karbon-senyawa ini hidrogen kerangka.
kelompok Polar yang mengionisasi dalam air? Tinggi kelarutan air daripada mereka
yang tidak mengionisasi.
The kelarutan lemak tergantung pada sifat dan jumlah kelompok non-polar dalam
strukturnya
6. Pembentukan Salt
pembentukan Salt meningkatkan kelarutan air asam dan obat-obatan dasar karena
garam memisahkan untuk menghasilkan ion terhidrasi: kation & anion.
pH cairan biologis dapat mempengaruhi kelarutan obat & aktivitasnya.
Obat Asam dikonversi ke mereka logam atau amino garam, garam asam organik
biasanya digunakan untuk obat-obatan dasar.
Kelarutan air garam tergantung pada struktur asam atau basa yang digunakan
untuk membentuk garam.
1. Pengantar obat
yang memisahkan diri garam stabil di kecil usus untuk membebaskan asam
komponen dan basis. Ex. stearat eritromisin.

 garam stabil untuk pengiriman ke situs kerjanya. Ex. pirantel embonate

2. Obat depot: suspensi untuk im injeksi. Ex. penisilin G prokain.
3. mengubah rasa obat: lebih enak (hambar). Ex. klorpromazin embonate
7. Penggabungan air
kelompok solubilising Jenis kelompok
Penggabungan kelompok polar ke dalam struktur membuat senyawa larut air yang
lebih baik.
kelompok Polar yang terionisasi atau tertarik dengan air melalui gaya antarmolekul
yang relatif kuat.
Kuat polar: alkohol, amina, amida, asam karboksilat, asam sulfonat dan fosfor asam
oksi kelompok.
Kurang polar: eter, aldehida dan kelompok fungsional ketonic.
Lemah polar: ester asam karboksilat, halida aril, alkil halida.
Non polar: metil, fluoro dan chloro kelompok
Kelompok yang terikat oleh senyawa
kurang reaktif C-C, C-O dan C-N obligasi yang ireversibel terpasang.
ester, amida, fosfat, sulfat dan link glikosidik dimetabolisme untuk mereformasi
memimpin orang tua? Prodrugs
Posisi kelompok larut air
Posisi kelompok larut air yang baru tergantung pada compoundreactivity & yang
Posisi pharmacophore. ? tidak terlibat dalam interaksi obat-reseptor untuk
melestarikan aktivitas farmakologi.
Struktur berisi kebutuhan cincin aromatik substitusi elektrofilik, ex. kelompok
aldehida ke reduksi oksidasi, selain nukleofilik dan kondensasi.
8. Pengaruh pH pada kelarutan obat asam dan dasar
cairan biologis sistem yang kompleks (mengandung berbagai zat terlarut yang
berbeda)? obat efek kelarutan & ketersediaan hayati.
Sebuah pH asam atau basa akan meningkatkan atau mengurangi ionisasi obat?
perubahan kelarutan obat & penyerapan melalui membran.
persamaan Henderson-Hasselbalch untuk tingkat obat ionisasi pada pH yang
berbeda:
monobasa lemah obat asam
obat-obatan dasar monoacidic lemah

aspirin
sedikit terionisasi dalam perut (1: 316)
hampir sepenuhnya terionisasi dalam usus (316: 1)
Aspirin lebih mudah ditransfer melalui membran di bentuk serikat? mudah diserap di
perut daripada di usus.
Kelarutan senyawa, yang mengandung asam & dasar kelompok (protein) dipersulit
oleh pembentukan garam internal.
Protein memiliki kelarutan terendah di dekat isoelektrik mereka menunjukkan: solusi
mengandung garam dalam (zwitterion).
Variasi kelarutan mempengaruhi terapi efektivitas & pengaruh desain bentuk
sediaan
Elektrolit dalam larutan berairmeningkatkan kelarutan elektrolit lainnya.
mengurangi kelarutan Nonelektrolit.
The kation dan anion dari obligasi berupa elektrolit kuat dengan air? hidrat, lebih
larut dari nonelektrolit yang molekul.
Ion-ion menggantikan molekul non-elektrolit dari lemah mereka menghidrasi dengan
penurunan berikutnya dalam kelarutan nonelektrolit tersebut.
Jika elektrolit yang cukup ditambahkan ke solusi, non-elektrolit diendapkan?
penggaraman.
The non-elektrolit mengurangi konstanta dielektrik? Mengurangi derajat ionisasi
elektrolit? penurunan kelarutan elektrolit.
9. Partisi
koefisien partisi (P): mengukur senyawa distribusi antara dua pelarut bercampur.
Hari ketika kelarutan dan transportasi dengan difusi melalui membran merupakan
faktor utama mengendalikan kerja obat.
P adalah konstan untuk suhu konstan (+ 5 C) & larutan encer ideal.
Fase organik: n-oktanol, butanol, kloroform, minyak zaitun
fase air: air, dapar fosfat pH 7,4
tinggi nilai P: hidrofobik, mudah berdifusi ke membran & jaringan lemak lipid, namun
enggan untuk meninggalkan & tidak akan mudah diangkut melalui membran melalui
difusi? bisa gagal mencapai lokasi aksi dalam jumlah yang efektif.
Nilai P rendah: hidrofilik, enggan untuk masuk bahan lipid & tinggal di media berair
jika hidrofobik adalah faktor yang paling penting dalam aksi obat? meningkat
hidrofobik

akan meningkatkan tindakan.

Ex. anestesi umum diyakini bertindak dengan larut dalam membran sel.
Dietil eter (P 0,98), kloroform (P 1,97) & halotan (P 2,3)? halotan adalah yang paling
larut dalam lipid membran & paling ampuh
10. Surfaktan dan amphiphiles
Amphiphiles mengandung daerah yang larut & larut dalam pelarut yang sama.
Surfaktan merupakan senyawa yang menurunkan tegangan permukaan air,
mengandung hidrofilik & Kelompok hidrofobik.
Klasifikasi berdasarkan sifat kelompok hidrofilik mereka:
surfaktan kationik memiliki kelompok hidrofilik bermuatan positif.
anionik surfaktan memiliki kelompok hidrofilik bermuatan negatif.
surfaktan amfolitik memiliki struktur netral (positif & negatif biaya, Zwitterions).
surfaktan non-ionik tidak membentuk ion dalam larutan.
Surfaktan larut dalam media berair & membran lipid menumpuk di antarmuka:
tindakan antiseptik & desinfektan non-ionik dan surfaktan amonium kuaterner
konsentrasi surfaktan? perubahan sistem dari solusi yang benar untuk solusi koloid
(misel,
penuh semangat menguntungkan): konsentrasi misel kritis(cmc)
cmc tergantung suhu (25 C).
Ex. yang cmc untuk natrium dodesil sulfat adalah 0,08mol / dm pada 25 C. Silinder
Konsentrasi <cmc? Bulat?, laminar dan bentuk lainnya.
Sifat fisik solusi surfaktan Perubahan pada titik cmc? indikator untuk onset
pembentukan misel & menentukan nilai cmc
10.1 Solubilisasi 10,1 Obat
Penggabungan ke dalam misel cocok digunakan untuk obat tidak larut air solubilise,
tergantung pada struktur.
Obat diadakan di misel dengan gaya antarmolekul tarik: hidrogen & Ikatan
hidrofobik.
Posisi obat dalam misel:
obat non-polar cenderung menumpuk di inti hidrofobik.
tidak larut air obat kutub berorientasi dengan kutub mereka kelompok ke
permukaan.

 obat kutub tergantung pada afinitas relatif untuk berair menengah:? afinitas yang
kuat? kelompok polar berada di dekat atau dipermukaan.? afinitas lemah? gugus polar
yang terletak lebih jauh ke interior.
Kerugian dari menggunakan misel sebagai pengiriman kendaraan:
penyerapan & aktivitas obat tergantung pada itu yang dirilis: surfaktan ionik dapat
bereaksi dengan obat anionik dan kationik.
dekomposisi lebih cepat karena dekat kedekatan satu sama lain.
mengurangi tingkat hidrolisis & oksidasi