Mekanisme NER aksi

Mekanisme yang tepat dari tindakan yang mendasari peran APM di kepekaan
terhadap cisplatin telah dibahas panjang lebar di tempat lain [12,13] dan tidak
secara detail dalam artikel ini. Secara singkat, NER bertanggung jawab untuk
deteksi dan penghapusan DNA besar adisi dengan cara ssDNA eksisi. Terdapat
dua yang berbeda mode untuk mendeteksi kerusakan DNA dalam NER - global
yang genomik NER (GG-APM) dan transkripsi digabungkan APM (TC-NER). Kedua
mode yang identik pada dasarnya kecuali untuk deteksi kerusakan. Sementara
GG-APM memerlukan penggunaan xeroderma pigmentosum kelompok
komplementasi C (XPC) dan protein tuli / dystonia (DDP) untuk secara aktif
mendeteksi kerusakan, TC-NER pasif diaktifkan bila warung RNA polimerase di
lokasi kerusakan. Furuta dan rekan menemukan cisplatin bahwa sensitivitas
dimediasi melalui TC-NER eksklusif [14], sementara Rosell et al. melaporkan
bahwa ada bukti untuk kedua mode NER perlawanan modulasi cisplatin [15].
Setelah deteksi kerusakan, kelompok perbaikan eksisi lintas-komplementasi 1
(ERCC1) membentuk kompleks dengan kelompok xeroderma pigmentosum
komplementasi F (XPF) dan menciptakan sayatan? 23 nukleotida hulu dari
adduct DNA. baris sel yang rusak di ERCC1 atau XPF sekitar 40 kali lebih sensitif
terhadap cisplatin [16], menunjukkan bahwa langkah ini sangat penting dalam
sensitivitas cisplatin.
ERCC1 dan cisplatin sensitivitas pada NSCLC
ERCC1 adalah protein tingkat-membatasi dalam jalur APM dan karena itu telah
menjadi subyek banyak penelitian mencoba untuk menjelaskan resistensi
cisplatin. Laporan pertama tentang peran ERCC1 dalam perlawanan cisplatin
berasal dari Dabholkar dan rekan dalam sel dipanen dari jaringan kanker
ovarium. Jaringan dari pasien yang tumor menunjukkan resistensi klinis untuk
cisplatin menunjukkan tingkat signifikan lebih tinggi dari ERCC1 mRNA (P =
0,026) [17]. Sejak itu, telah ada berbagai laporan yang menunjukkan bahwa
ERCC1 mRNA dan ekspresi protein tingkat pada tumor adalah indikasi dari
sensitivitas cisplatin pada NSCLC. Beberapa peneliti telah mengukur sensitivitas
cisplatin langsung melalui tes viabilitas sel setelah pengobatan. Takenaka dan
rekan melaporkan bahwa protein tingkat ekspresi yang tinggi ERCC1 secara
signifikan berkorelasi dengan cisplatin chemosensitivity rendah (P = 0,04)
menggunakan biopsi tumor dikumpulkan dari 41 pasien NSCLC sebelum
pengobatan [18]. Wang dan koleganya menggunakan sebuah berbasis ATP tumor
chemosensitivity array (ATPTCA) untuk menilai viabilitas sel dan menemukan
bahwa peningkatan tingkat ekspresi ERCC1 mRNA berkorelasi negatif dengan
sensitivitas cisplatin pada sel tumor primer dikumpulkan dari 20 pasien NSCLC (P
= 0,001) [19] . Sebuah studi yang sama, menggunakan pedoman WHO respon
tumor dan pengobatan kombinasi cisplatin / gemcitabine, menemukan bahwa
sementara ada korelasi yang signifikan antara tingkat respons yang lebih tinggi
dan tingkat ekspresi rendah ERCC1 mRNA di pretreatment utama NSCLC
spesimen tumor, tidak ada perbedaan yang signifikan di tingkat ERCC1 mRNA
terdeteksi antara menanggapi dan non-menanggapi tumor setelah pengobatan
[20]. Para penulis studi ini hipotesis bahwa kurangnya korelasi yang signifikan
dari ERCC1 ekspresi pasca-pengobatan dengan respon secara keseluruhan tidak
bertentangan dengan studi di atas; bukan, tingkat pretreatment ekspresi ERCC1
adalah indikator yang baik untuk cisplatin chemosensitivity. Hipotesis ini diuji

dalam fase III percobaan 346 pasien NSCLC, di mana pengobatan disesuaikan
berdasarkan tingkat pretreatment ekspresi ERCC1 mRNA pada pasien. Secara
khusus, pasien dengan ekspresi ERCC1 tingkat tinggi diobati dengan docetaxel
ditambah gemcitabine, sedangkan pasien dengan ekspresi ERCC1 rendah
menerima docetaxel ditambah cisplatin. Tingkat respons secara signifikan lebih
tinggi diamati di docetaxel ditambah cisplatin kelompok (P = 0,02) [21].
Penelitian lain juga dikuatkan hubungan antara tingkat ekspresi ERCC1 dan
kepekaan terhadap cisplatin pada pasien NSCLC termasuk studi tentang
hubungan antara tingkat ekspresi ERCC1 di 761 tumor NSCLC dan kemanjuran
(survival berkepanjangan) berbasis cisplatin kemoterapi adjuvan (P = 0,009)
[22 ] (Tabel 1).
Dengan hubungan ini dalam pikiran, ada banyak penelitian mencoba untuk
menghubungkan SNP di ERCC1 dengan sensitivitas cisplatin; Namun, temuan
seringkali bertentangan. SZ Wei et al. melakukan meta-analisis dari 12 dataset
dari 556 pasien NSCLC yang terdiri dari genotipe dan hasil klinis untuk
pengobatan cisplatin dan menemukan korelasi yang signifikan antara tingkat
respons secara keseluruhan (ORR) dan polimorfisme rs11615 (Tabel 2) [52].
Demikian pula, HB Wei et al. dilakukan metaanalisis pada 11 dataset dan
mengkonfirmasi temuan SZ Wei dan rekan [53]. Namun, Yu et al. melakukan
meta-analisis yang sama dari 1252 pasien NSCLC dan menyimpulkan tidak ada
hubungan yang signifikan antara polimorfisme ini dan respon terhadap
pengobatan cisplatin [54]. Mereka mengklaim bahwa penelitian mereka lebih
akurat mewakili data yang mendasari dan bahwa itu kekuatan statistik yang
lebih besar karena ukuran sampel yang lebih besar. kemungkinan penjelasan
untuk perbedaan ini termasuk pembaur seperti ras, usia, status perokok. Jelas
ada kebutuhan untuk penelitian yang lebih komprehensif polimorfisme ERCC1
dalam kaitannya dengan respon cisplatin.
XP gen keluarga dan sensitivitas cisplatin pada NSCLC
Juga terlibat dalam jalur APM adalah keluarga gen XP dan protein mereka
dikodekan. Meskipun diakui juga bahwa keluarga XP gen memainkan peran
penting dalam NER, ada sedikit bukti bahwa tingkat ekspresi dari kebanyakan
protein XP- berkorelasi dengan kepekaan terhadap cisplatin. Mungkin bukti
terbaik adalah di XPA. XPA diketahui terlibat dalam pendeteksian kerusakan DNA
di GG-APM dan merekrut protein perbaikan APM (mis, ERCC1 / XPF kompleks) ke
lokasi kerusakan. Wu dan rekan menemukan dalam dua studi terpisah yang oleh
ditransfeksi garis sel kanker paru-paru manusia dengan RNA antisense XPA,
tingkat mRNA dari XPA berkurang dan sensitivitas terhadap cisplatin yang diukur
dengan assay MTT metabolisme meningkat [64,23]. Demikian pula, Zhang dan
koleganya menunjukkan bahwa dengan membungkam ekspresi XPA dalam garis
sel NSCLC cisplatin-tahan, kepekaan terhadap cisplatin meningkat [24]. Studi lain
menemukan bahwa dengan modulasi HIF1a, faktor transkripsi diketahui
mengikat promotor XPA, tingkat ekspresi XPA dapat meningkat atau menurun,
sehingga mengurangi atau meningkatkan resistensi cisplatin, masing-masing
[25]. Akhirnya, Rosenberg dan rekan menemukan bahwa dengan ditransfeksi
garis kanker paru-paru manusia dengan virus mengungkapkan versi terpotong
dari protein XPA, kepekaan terhadap cisplatin dapat ditingkatkan [65]. Meskipun
temuan ini di lini sel menjamin penyelidikan lebih lanjut, kurangnya bukti klinis

sampai saat ini menurunkan tingkat antusiasme dalam menggunakan protein

keluarga XP sebagai penanda untuk sensitivitas cisplatin (Tabel 1).
SNP tertentu dalam gen keluarga XP telah menjanjikan dalam prediksi
sensitivitas cisplatin. Secara khusus, rs13181 terletak di wilayah coding untuk
XPD telah intensif dipelajari untuk efek pada kedua risiko kanker paru-paru dan
sensitivitas cisplatin. Qin et al. melakukan meta-analisis dari 24 studi tentang
kemoterapi platinumbased untuk pasien NSCLC dan menemukan bahwa ketika
analisis itu dikelompokkan berdasarkan ras, A / C dan C / C genotipe secara
signifikan terkait dengan respon objektif menguntungkan pada populasi
Kaukasia, tetapi di antara populasi Asia mereka menemukan hubungan dengan
polimorfisme yang sama dan penurunan kelangsungan hidup bebas
perkembangan [55] (Tabel 2). SNP dalam gen keluarga XP lainnya telah
mengumpulkan beberapa bukti awal untuk digunakan sebagai biomarker
sensitivitas cisplatin, namun komprehensif meta-analisis atau besar-kohort
penelitian belum dilakukan untuk mencapai kekuatan statistik yang cukup.

Mekanisme kerja transporter tembaga

Tembaga melayani peran penting dalam proses biologi sebagai kofaktor bagi
banyak enzim. Asupan tembaga diduga dimediasi oleh transporter protein
tembaga manusia 1 (hCTR1) dikodekan oleh CTR1 (atau SLC31A) gen [68]. Itu
tembaga kemudian didampingi oleh ATX1, CCS dan COX17 untuk ATPase,
pengangkutan tembaga, alpha polipeptida A dan B (ATP7A dan ATP7B), Tembagaseng superoksida dismutase dan sitokrom C oksidase, masing-masing [69].
Berlebihan tembaga intraseluler telah ditemukan diatur oleh dua protein, ATP7A
[70] dan ATP7B [71]. Sementara peran jalur ini telah banyak dipelajari berkaitan
dengan transportasi tembaga, hanya dalam dekade terakhir dan setengah telah
perhatian dibayar untuk peran itu mungkin bermain di transportasi cisplatin dan
sensitivitas. Safaei dan Howell [69] Ulasan bukti berdasarkan resistansi silang
antara tembaga dan platinum obat untuk menunjukkan bahwa CTR1 dan ATP7A /
ATP7B memainkan peran penting dalam aktif regulasi agen Pt intraseluler dan
sensitivitas sesuai. Kuo et al. tambahan Ulasan aspek structuralfunctional dan
mekanistik dari transporter ini [6].
CTR1 / CTR2 dan sensitivitas cisplatin
Bagian utama dari pekerjaan pada efek transporter tembaga pada sensitivitas
cisplatin telah dilakukan sebagian besar pada kanker selain NSCLC. Namun, hal
ini menjadi jelas bahwa efek ini analog seluruh jenis kanker yang berbeda. Oleh
karena itu kami meliputi bukti pada kanker selain NSCLC, sebagai salah satu
kemungkinan bisa memperkirakan antara berbagai penyakit. CTR1 pertama kali
ditunjukkan berkaitan dengan serapan cisplatin dan sensitivitas di strain ragi
Saccharomyces cerevisiae dalam dua studi. CTR1 strain KO ragi yang terbukti
memiliki penurunan dua kali lipat dalam penyerapan cisplatin dan efek sitotoksik
cisplatin dibandingkan dengan tipe liar strain CTR1 [28]. Hasil ini dikonfirmasi
dalam ragi dan diperluas ke jalur sel tikus [29]. Mengingat sifat yang sangatdilestarikan dari jalur transportasi tembaga, temuan ini menyebabkan peneliti
untuk menyelidiki efek dari CTR1 pada manusia. Lagu et al. menunjukkan bahwa
setidaknya satu strain dari garis sel kanker paru-paru sel kecil (SCLC) cisplatintahan dipamerkan penurunan kadar CTR1 mRNA dibandingkan dengan garis sel

cisplatin-sensitif. Mereka lebih lanjut menunjukkan bahwa sel-sel SCLC CTR1transfected memiliki peningkatan cisplatin sensitivitas [27]. Holzer et al.
menunjukkan bahwa dalam baris sel fibroblast embrio murine, defisiensi CTR1
dikaitkan dengan akumulasi penurunan dan peningkatan resistensi terhadap
cisplatin [72]. Zisowsky et al. sama menunjukkan bahwa cisplatin-tahan baris sel
kanker serviks dan ovarium dipamerkan mengurangi tingkat akumulasi cisplatin
dan 1,5? 1,8 kali lipat penurunan CTR1 mRNA ekspresi [73]. Hasil eksperimen
telah direproduksi dalam sejumlah studi berikutnya [74-76]. Ishida et al.
disediakan salah satu studi pertama dari kepentingan klinis ekspresi CTR1 mRNA.
Mereka ditemukan di dua studi terpisah yang melibatkan 15 (P = 0,016) dan 91
(P = 0,003) pasien bahwa ekspresi tinggi CTR1 mRNA berkorelasi dengan
peningkatan kelangsungan hidup bebas penyakit pada kanker ovarium ketika
diobati dengan terapi berbasis platin [77].
Hasil ini menjanjikan dalam hal menggunakan CTR1 sebagai indikator prognostik
untuk sensitivitas cisplatin pada NSCLC. Namun, bukti klinis lebih lanjut
diperlukan sebelum kesimpulan yang bisa ditarik. Ivy et al. baru-baru ini
menyarankan bahwa meskipun ekspresi CTR1 berkorelasi dengan serapan
platinum, masuknya jalur utama dari agen berbasis platinum tidak dapat jenuh
dengan platinum berlebihan [79]. Balai et al. Ulasan efek akumulasi seluler obat
berbasis platinum pada sensitivitas dan berpendapat bahwa kemampuan CTR1
untuk mengangkut agen platinating adalah jaringan-spesifik dan bahwa ada
kemungkinan bahwa platinum diangkut oleh CTR1 tidak sitotoksik [80]. Secara
keseluruhan, studi tentang dampak CTR1 pada sensitivitas cisplatin sebagian
besar kurang dalam NSCLC. Sementara kita mungkin dapat ekstrapolasi dari
studi pada kanker lainnya, penggunaannya terbatas. Jelas studi lebih lanjut
diperlukan untuk menjelaskan peran potensial CTR1 sebagai biomarker atau
target untuk pengobatan, tetapi ada bukti kuat yang menjamin penelitian yang
lebih besar dan lebih kuat.
CTR2 terletak dekat dengan CTR1 pada kromosom lengan manusia 9q32;
Namun, mRNA masing-masing menunjukkan 0% homologi dan protein mereka
berbagi 33% identitas protein [81]. Kurang intensif dipelajari dari CTR1, CTR2
baru-baru ini terbukti juga berdampak pada sensitivitas cisplatin, meskipun
dengan cara yang berlawanan dari CTR1. Blair et al. menemukan bahwa
knockdown dari CTR2 peningkatan penyerapan cisplatin dan sitotoksisitas di lini
sel fibroblas embrio tikus. Mereka lebih lanjut menemukan korelasi yang
signifikan antara CTR2 mRNA dan tingkat protein dan sensitivitas cisplatin dalam
enam lini sel kanker ovarium [82]. Penelitian lebih lanjut di lini sel kanker [83]
dan beberapa studi klinis pendahuluan (ditinjau oleh Ohrvik et al.) [84]
memberikan beberapa bukti untuk peran CTR2 sensitivitas cisplatin. Namun,
sampai saat ini belum ada penelitian dari CTR2 di NSCLC. Oleh karena itu kita
tidak bisa menarik kesimpulan mengenai dampak CTR2 pada sensitivitas
cisplatin pada NSCLC pada waktu saat ini.
ATP7A / ATP7B dan sensitivitas cisplatin
Seperti disebutkan di atas, baik ATP7A dan ATP7B terlibat dalam penghabisan
tembaga dari sel mamalia. Berbeda dengan CTR1, yang dinyatakan dalam
hampir setiap jaringan dalam tubuh, ATP7B terutama dinyatakan dalam hati,
ginjal dan otak, sementara ATP7A dinyatakan di sebagian besar jaringan selain
dari hati [69]. Mutasi pada ATP7A dan ATP7B adalah penyebab Menkes [70] dan

penyakit Wilson [71], masing-masing. Kekurangan penghabisan tembaga adalah

penyebab utama dari akumulasi tembaga yang berlebihan dalam dua penyakit
ini, yang mengarah pada hipotesis bahwa gen penghabisan mungkin terlibat
dalam penghabisan dari cisplatin juga. Samimi dan rekan menemukan bahwa
peningkatan Ekspresi ATP7A dalam sampel tumor pasca-pengobatan
berhubungan dengan kelangsungan hidup miskin pada pasien kanker ovarium (P
= 0,0057) [85]. Dalam studi lain, mereka menemukan bahwa peningkatan
ekspresi ATP7A berkorelasi dengan ketahanan terhadap cisplatin di lini sel kanker
ovarium, tapi tidak dengan akumulasi penurunan platinum intraseluler [86].
Hasil serupa telah diamati pada NSCLC. Li et al. menemukan bahwa garis sel
NSCLC cisplatin-tahan yang menyatakan tingkat signifikan lebih tinggi dari ATP7A
mRNA dan protein dari garis sel induk sensitif sebagian dapat kembali peka
dengan membungkam ATP7A dengan siRNA. Mereka lebih lanjut menemukan
bahwa kehadiran ATP7A dalam sampel tumor pretreatment dari 89 pasien NSCLC
dikaitkan dengan respon buruk terhadap kemoterapi berbasis cisplatin,
dibandingkan dengan pasien negatif untuk ATP7A (P = 0,001) [30]. Baru-baru ini
lagu et al. diidentifikasi mir-495, sebuah Mirna yang langsung menargetkan
ATP7A. Mereka menemukan bahwa berlebih dari mir-495 negatif mengatur ATP7A
dan sebagian dapat mengembalikan sensitivitas cisplatin dalam garis
cisplatinresistant sel NSCLC [31]. Temuan ini memberikan kemungkinan menarik
untuk biomarker cisplatin-sensitivitas, tapi bukti saat ini kurang.
ATP7B pertama kali diusulkan untuk berhubungan dengan sensitivitas cisplatin
oleh Komatsu et al. ketika mereka menemukan bahwa garis sel karsinoma
epidermoid manusia transfected dengan ATP7B dipamerkan peningkatan 9 kali
lipat dalam perlawanan terhadap cisplatin dan penurunan cisplatin akumulasi
[87]. Nakayama et al. menemukan bahwa kehadiran ATP7B mRNA dan protein
dalam sampel yang dikumpulkan dari 104 pasien kanker ovarium merupakan
faktor prognostik yang signifikan untuk respon yang buruk terhadap kemoterapi
berbasis cisplatin (P = 0,048) [32]. Dalam sebuah studi yang luas dari jalur sel
60 kanker, Konkimalla et al. menilai tingkat gen transporter 55 calon asosiasi
dengan resistensi cisplatin. Mereka menemukan bahwa di antara 17 gen
menunjukkan korelasi yang signifikan (termasuk CTR1), ATP7B memiliki nilai P
terendah di 0,0006 [33]. Inoue dan rekan adalah yang pertama untuk
membangun korelasi positif antara tingkat ATP7B mRNA dan perlawanan
cisplatin dalam sampel tumor NSCLC (P = 0,015) [34]. Baru-baru ini korelasi
yang sama ditunjukkan secara in vivo dengan menghubungkan ATP7B mRNA (P
= 0,0389) dan protein (P = 0,0357) tingkat ekspresi dengan sensitivitas cisplatin
di xenografts NSCLC [35]. Temuan ini menjanjikan tetapi tidak merupakan bukti
yang cukup untuk menyimpulkan bahwa ATP7B adalah biomarker yang dapat
diandalkan untuk sensitivitas cisplatin pada NSCLC.
Pada saat ini, penelitian potensi polimorfisme germline dalam gen transportasi
tembaga sebagai biomarker untuk sensitivitas cisplatin dibatasi oleh kurangnya
potensi SNP calon dalam gen-gen [88]. Sebuah meta-analisis terbaru dari
pharmacogenomics meneliti penggunaan terapi berbasis platinum untuk
pengobatan NSCLC, tidak ada gen yang terlibat dalam jalur transportasi tembaga
diperiksa [3]. Ada satu studi tentang efek SNP di CTR1 pada sensitivitas cisplatin.
Xu et al. menemukan bahwa pada 282 pasien Cina Han NSCLC diobati dengan
kemoterapi berbasis platinum, dua SNP, rs7851395 dan rs12686377, di CTR1

berkorelasi dengan baik resistensi platinum dan kelangsungan hidup secara

keseluruhan (P <0,05, Tabel 2) [56]. Tidak ada studi yang dilaporkan yang
berhubungan SNP di ATP7A / ATP7B sensitivitas cisplatin. Namun, dalam sebuah
studi yang melibatkan 203 pasien kanker Jepang, FukushimaUesaka et al.
diidentifikasi 38 dan 61 variasi genetik dalam ATP7A dan ATP7B, masing-masing
[89]. Meskipun studi ini tidak menyediakan kami dengan wawasan ke dalam
perawatan cisplatin pada NSCLC, ia menyediakan peneliti dengan beberapa SNP
calon potensial untuk mengevaluasi.
GST dan sensitivitas cisplatin
Akhirnya, kami meninjau peran GSTs, kelas fase II enzim obat metabolisme, di
kemanjuran cisplatin. GSTs terlibat dalam detoksifikasi dari cisplatin dan bantuan
dalam pembentukan (tidak aktif) konjugat platinum-glutathione, yang dapat
diekskresikan atau lebih dimetabolisme karena sekarang-meningkat
kelarutannya (lihat Gambar 1) [58,88]. Alasan di balik menyelidiki GSTs adalah
bahwa pasien dengan fungsi GST nol atau kekurangan mungkin mengalami
penurunan detoksifikasi platin dan sensitivitas meningkat menjadi cisplatin,
mungkin sebagai akibat dari peningkatan konsentrasi cisplatin aktif. Fokus dalam
literatur telah terutama pada GST pi 1 (GSTP1) karena dinyatakan dalam jaringan
epitel manusia yang berbeda dan '' isoform GST yang paling melimpah di paruparu '' [58,90,91]. gen GSTM juga telah banyak diteliti, sebagian karena sifat
yang sangat polimorfik mereka (lihat bagian bawah). Di sini kita membahas
ekspresi dan polimorfisme genetik dari gen dalam keluarga GSTP dan GSTM dan
asosiasi mereka dengan sensitivitas cisplatin.
Mekanisme GST aksi
Mekanisme kerja dari GSTs relatif sederhana. Aquated cisplatin dapat mengikat
DNA untuk membentuk adduct; Namun aquated cisplatin juga dapat diinaktivasi
melalui konjugasi dengan glutation [88]. Glutathione terkonjugasi ke substrat,
seperti platinum, melalui aksi GSTs. konjugasi glutation-platinum ini telah
meningkatkan kelarutan dan dapat diekskresikan oleh ATP-mengikat kaset,
subfamili C (ABCC) keluarga transporter [63,88].
GSTP1 dan sensitivitas cisplatin
Penelitian sebelumnya pada GSTP1 difokuskan pada paru-paru manusia sel
kanker yang membedakan. Pada tahun 1988, menggunakan Northern analisis
hibridisasi blot, Nakagawa et al. menemukan bahwa tingkat GSTP1 mRNA secara
signifikan lebih tinggi di 3 baris sel NSCLC, dibandingkan dengan garis sel SCLC
[36]. Menggunakan koloni assay untuk menetapkan IC50s untuk cisplatin untuk
berbagai jalur sel, mereka menemukan bahwa IC50 dari SCLC adalah 3? 6.67 kali
lebih rendah daripada garis sel NSCLC. sensitivitas tinggi di lini sel SCLC
berkorelasi dengan rendahnya tingkat GSTP1 mRNA ekspresi [36]. Hasil ini
menunjukkan bahwa rendahnya tingkat GSTP1 mungkin bertanggung jawab
untuk sensitivitas cisplatin lebih tinggi. Pada tahun 1997, Arai et al. menunjukkan
bahwa pasien dengan tumor GSTP1-negatif memiliki respon secara signifikan
lebih baik dibandingkan pasien dengan GSTP1-positif tumor [37]. Studi mereka
melibatkan 60 pasien (49 laki-laki dan 11 perempuan) yang sebelumnya tidak
diobati dan unresected NSCLC. Pasien-pasien ini menerima cisplatin dan etoposid
dan tumor respon dinilai ketika pengurangan tumor maksimum klinis diamati.
66,7% (16/24) dari pasien dengan tumor GSTP1-negatif sebagian responsif,

dibandingkan dengan 25% (9/36) pasien dengan tumor GSTP1-positif. Mereka

menyimpulkan bahwa ada korelasi yang signifikan antara respon kemoterapi dan
ekspresi GSTP1 (ditandai dengan pewarnaan imunohistokimia dan divalidasi oleh
RT-PCR) (P = 0,0019) [37]. Sebuah penelitian serupa oleh kelompok yang sama
direplikasi temuan awal mereka: Pasien dengan ekspresi GSTP1 negatif lebih
mungkin untuk menjadi penanggap parsial atau memiliki tingkat respons yang
lebih tinggi dibandingkan pasien dengan ekspresi positif GSTP1 (tumor GSTP1positif) [38]. Perlu dicatat bahwa kedua studi telah merekrut lebih laki-laki
daripada perempuan, sedangkan jenis kelamin bisa menjadi variabel
pengganggu potensial di tanggapan.
Lu et al. genotipe 424 dan 425 stadium III atau pasien IV NSCLC diobati dengan
kemoterapi berbasis platinum untuk genotipe GSTP1 di ekson 5 dan ekson 6,
masing-masing [61]. Berbeda dengan semua studi tersebut, mereka menemukan
bahwa GSTP1 SNP tidak terkait dengan kelangsungan hidup. Namun, analisis
multivariat menunjukkan hubungan positif antara varian rs1138272 dan
kelangsungan hidup lama dibandingkan dengan tipe liar dengan HR yang
disesuaikan 0,75. Efek ini hanya diamati untuk pasien laki-laki yang lebih muda
dari 62. Para penulis menyatakan bahwa kurangnya tindak lanjut klinis data dan
pengobatan informasi mencegah mereka dari menyimpulkan rs1138272 yang
berkorelasi dengan respon cisplatin. Dari catatan, penulis tidak menetapkan
regimen obat untuk pasien, tetapi hanya menegaskan bahwa pasien ini
kemungkinan besar pada beberapa bentuk kemoterapi berbasis platinum karena
itu adalah standar yang diterima perawatan. Mengingat kurangnya informasi
tentang kelompok pengobatan dan baru-menemukan hubungan dengan jenis
kelamin dan usia, tidak jelas bagaimana berguna penelitian ini adalah.
Menggabungkan bukti di atas, tampaknya rs1695 dikaitkan dengan respon yang
baik untuk cisplatin dan mungkin berguna sebagai biomarker untuk memprediksi
hasil klinis sendiri atau dalam kombinasi dengan biomarker lainnya -. Mis,
sebagai bagian dari analisis prediktif poligenik untuk pasien. Ada beberapa
indikasi bahwa rs1138272 varian mungkin terkait dengan kelangsungan hidup
rata lebih besar; Namun, data yang konklusif yang kurang. Kedua rs1695 dan
rs11138272 akan mendapat manfaat dari analisis lebih lanjut dengan ukuran
sampel yang lebih besar dan populasi homogen dalam hal rejimen pengobatan
dan jenis tumor histopatologi dibutuhkan untuk menyimpulkan apa peran
mereka bermain di cisplatin respon pada pasien NSCLC.
GSTM dan sensitivitas cisplatin
Mirip dengan keluarga GSTP gen, gen GSTM menyandi protein yang terlibat
dalam detoksifikasi xenobiotik. Its fungsi sehubungan dengan NSCLC dan
sensitivitas cisplatin adalah beragam seperti itu berpotensi penentu kedua
kerentanan terhadap NSCLC dan menanggapi cisplatin [96]. Ada 5 gen dalam
keluarga GSTM: GSTM1 melalui GSTM5. Hal ini diketahui bahwa protein yang
berbeda dalam GST Mu (GSTM) keluarga mengikat secara khusus untuk substrat
seperti mutagen benzo [a] pyrene atau antikanker alkylating agen bischloroethylnitrosourea (BCNU) [96]. Namun, sedikit yang telah dilakukan dalam
mempelajari efek dari ekspresi GSTM pada sensitivitas cisplatin.
Gen dalam keluarga GSTM sangat polimorfik. Empat alel fungsional telah diamati
di GSTM1, termasuk GSTM1 * A, GSTM1 * B, GSTM1 * 0 dan GSTM1 * 1 2. Dua

yang pertama sesuai dengan protein katalis-identik (menggabungkan lisin dan

asparagin, masing-masing), sementara dua terakhir sesuai dengan alel dihapus
dan gen digandakan, masing-masing [101]. Tidak ada polimorfisme genetik yang
dikenal telah dilaporkan untuk GSTM2 dan GSTM5 belum, sedangkan GSTM3 dan
GSTM4 masing-masing memiliki dua alel yang berbeda (GSTM3 * A dan GSTM3 *
B, dan GSTM4 * A dan GSTM4 * B, masing-masing) [101]. Sifat yang sangat
polimorfik telah membuat gen GSTM incaran banyak penelitian. Namun, banyak
penelitian yang telah difokuskan pada hubungan antara GSTM genotipe dan
kerentanan terhadap kanker [101]. Sangat mungkin bahwa gen GSTM berperan
baik dalam kerentanan kanker, dengan menghilangkan racun potensial
karsinogen, dan kepekaan obat, dengan menonaktifkan senyawa antikanker.
polimorfisme GSTM lainnya telah kurang intensif dipelajari vis-a` vis sensitivitas
cisplatin. Moyer et al. tersedia satu studi tersebut. Mereka genotipe sampel dari
973 pasien kanker paru-paru (17% sebagai SCLC) untuk SNP dari jalur terkait gen
glutathione dan menemukan bahwa rs560018, terletak di GSTM4, terkait secara
signifikan dengan kelangsungan hidup (P = 0,002). Mereka lebih lanjut
menemukan bahwa dalam 100 LCLS diobati dengan cisplatin, SNP yang sama
terkait dengan cisplatin IC50 (P = 0,019) [63].
Bukti untuk kedua ekspresi dan polimorfisme genetik dalam keluarga GSTM
terkait dengan sensitivitas cisplatin saat ini kurang, namun penyelidikan lebih
lanjut diperlukan, terutama berkaitan dengan GSTM1 nol genotipe.
Kesimpulan
Singkatnya, kita telah membahas tiga jalur perwakilan terkait dengan sensitivitas
cisplatin di NSCLC. Dalam jalur APM, ekspresi ERCC1 tampaknya menjadi
kandidat yang menjanjikan untuk biomarker sensitivitas cisplatin. Sementara
ekspresi gen lain mungkin sama prediksi sensitivitas cisplatin, bukti saat ini tidak
meyakinkan. Dalam jalur transportasi tembaga, ada berbagai tingkat bukti yang
tersedia untuk CTR1, ATP7A dan ATP7B untuk mendukung penggunaannya
sebagai biomarker, tetapi satu set menjanjikan gen untuk dipertimbangkan.
Bukti saat ini bertentangan tentang potensi penggunaan biomarker GST terkait.
Ke depan, kami akan mengusulkan penelitian yang lebih besar dan lebih kuat
pada penggunaan ERCC1 sebagai sensitivitas biomarker cisplatin karena saat ini
memimpin paling menjanjikan.