JOURNAL READING

Daily Corticosteroids Reduce Infection-associated

Relapses in Frequently Relapsing Nephrotic
Syndrome:
A Randomized Controlled Trial
Hasil
Dari 142 pasien yang memenuhi syarat, 42 menolak persetujuan. Dari mereka yang
diikutkan, 68 pasien diobati dengan prednisolone berselang hari saja (strata 1), dan 32
menerima prednisolon berselang hari dan levamisole (strata 2) (Gambar 1). Karakteristik
awal adalah serupa pada pasien yang dialokasikan untuk kelompok intervensi dan kelompok
kontrol (Tabel 1). Hasil diperhitungkan di 95 pasien, karena 5 pasien tidak kembali setelah
kunjungan pertama.

Tingkat relaps/kambuh
Pada follow-up 12 bulan, ada 44 kambuh (31 terkait infeksi) pada kelompok
intervensi dibandingkan dengan 76 (56 terkait infeksi) pada kelompok kontrol. Pasien pada
kelompok intervensi menunjukkan tingkat kekambuhan terkait infeksi secara signifikan lebih
rendah dengan perbedaan tingkat 0,7 episode / pasien per tahun (95% CI 0,3, 1,1). Jumlah
kambuh juga secara signifikan lebih rendah pada kelompok tadi, dengan perbedaan tingkat
0,9 episode / pasien per tahun (95% CI 0,4, 1,4) (Tabel 2).Sembilan belas (38,7%) pasien
pada kelompok intervensi tetap bebas dari kekambuhan selama follow-up 12-bulan
dibandingkan dengan 15,2% pada kelompok kontrol (Tabel 3; P 0,03).

Korelasi relaps infeksi

Ada 226 dan 161 episode infeksi pada masing-masing kelompok intervensi dan kontrol,
(P=0,04). Sebagian besar (92%) infeksi melibatkan saluran pernapasan atas, dan sisanya
adalah gastroenteritis (6%) dan demam tanpa tanda-tanda lokalisasi (2%). Tabel 4
menunjukkan hubungan antara jumlah kambuh dan infeksi pada kelompok intervensi dan
kontrol. ANOVA satu arah menunjukkan peningkatan relaps dengan jumlah infeksi dalam
populasi penelitian, meskipun tren ini lebih jelas pada kelompok kontrol dibandingkan
dengan kelompok intervensi, dengan signifikansi tercapai ketika jumlah infeksi melebihi
empat (P 0,03).

Analisis kesesuaian dan jumlah yang butuh untuk diterapi

Angka rata-rata kambuh per infeksi pada kelompok intervensi dan kelompok kontrol masingmasing 0,130,1 dan 0,350,2,; perbedaan rata-rata adalah 0,22 (95% CI 0,16, 0,28)

(P=0,04). Regresi Poisson, disesuaikan dengan terjadinya infeksi, menunjukkan bahwa

pemberian harian prednisolon selama infeksi secara independen menghasilkan penurunan
59% tingkat kambuh (tingkatrasio, 0,41; 95% CI 0,3, 0,6). Intervensi ini mungkin
mengurangi frekuensi kambuh hingga kurang dari tiga kali per tahun, untuk setiap satu dari
enam pasien yang sering kambuh.

Dosis, Efek Samping, dan Kegagalan Pengobatan Prednisolon

Rata-rata dosis prednisolon pada pasien selama remisi adalah 0,60,1 dan 0,70,2 mg / kg
masing-masing pada kelompok intervensi berselang hari dan kelompok kontrol.Dosis
kumulatif prednisolon adalah 12032 mg / kg per tahun (3,30,4 g / m2) pada kelompok
intervensi dan 13822 mg / kg per tahun (3,70,3 g / m2) pada kelompok kontrol (Tabel 2).
Ketinggian SDS untuk pasien kelompok intervensi dan kelompok kontrol pada saat
pendaftaran adalah -1,6 (95% CI -2.2, -1.2) dan -1,5 (-2,1, -1,3), dan yang pada follow-up 1
tahun adalah -1,5 (-2,1, -1,2) dan -1,4 (-2.2, -1.1) masing-masing (P=0,7). Gejala Cushingoid
terlihat padamasing-masing empat dan lima pasien padakelompok intervensi dan kelompok
kontrol,; dua pasien mengalami katarak. Empat pasien pada kelompok intervensi (tiga dengan
peritonitis dan satu dengan selulitis) dan tiga pada kelompok kontrol (semua dengan
peritonitis) memerlukan rawat inap untuk pengobatan mereka. Dua pasien pada kelompok
intervensi (padafollow-up 6 dan 10 bulan) dan empat di kelompok kontrol (satu di follow-up
6 bulan dan tiga difollow-up 9-bulan) dianggap gagal pengobatan dan diobati dengan
siklofosfamid (n=2) atau calcineurin inhibitor (n=4).Enalapril digunakan, dengan dosis 0,2
mg / kg per hari, pada satu pasien pada kelompok intervensi dan dua di kelompok kontrol
untuk hipertensi stage 1.
Analisis subgroup
Tingkat kambuh pada pasien dalam dua strata ditunjukkan pada Tabel 5. Di antara pasien
yang menerima prednisolon saja jangka panjang, berselang hari, kambuh infeksi
terkaitinfeksi dan total kambuh secara signifikan lebih rendah pada kelompok intervensi.
Meskipun ada kecenderungan yang sama pada pasien yang menerima pengobatan dengan
prednisolon berselang hari dan levamisole, perbedaan dalam tingkat kekambuhan pada
intervensi dan kelompok kontrol adalah NS.

Diskusi
Penelitian ini melibatkan pasien yang baru didiagnosis sindrom nefrotik yang sering
kambuh, memenuhi syarat untuk terapi dengan kortikosteroid berselang hari dengan atau
tanpa levamisol.Selama menderita infeksi, mereka secara acak menerima prednisolon setiap
hari selama 7 hari (kelompok intervensi) atau melanjutkan dengan terapi berselang hari
(kontrol).Penelitian ini mendukunguntuk menunjukkan penurunan 50% kambuh terkait
infeksi sebelumnya. Dengan follow up 1 tahun, kami menunjukkan bahwa pemberian dosis
pemeliharaan harian prednisolon selama infeksi mengurangi tingkat kambuh hampir satusetengah, menghasilkan proporsi yang lebih tinggi pasien berlanjut remisi. Selain itu, satu
dari setiap enam pasien yang menerima intervensi ini menunjukkan jarangkambuh, sehingga
mengubah perjalanan sindrom nefrotik.
Penurunan tingkat kambuh dalam penelitian ini adalah terutama karena berkurangnya
jumlah kambuh terkaitinfeksi. Tujuh puluh persen dari kambuh pada kelompok intervensi dan
74% pada kontrol didahului oleh infeksi, terutama pada saluran pernapasan bagian atas.
Mekanisme dimana infeksi menginduksi kambuhnya sindrom nefrotik tidak jelas tetapi
mungkin terkait dengan peningkatan regulasi dari sel T dan peningkatan sitokin pada
proteinuria.Meski tidak terbukti, kami berspekulasi bahwa terapi harian dengan
kortikosteroid mungkin membatalkan peningkatan regulasi ini, sehingga mengurangi risiko
kambuh.
Dua studi sebelumnya telah melaporkan hasil yangbaik dari strategi yang sama. Dari
Arab Saudi, Mattoo et al. melaporkan pengalaman mereka dengan 36 pasien sindrom nefrotik
steroid dependent yang menerima prednison dengan dosis pemeliharaan 0,5 mg / kg
berselang hari. Pasien berselangdialokasikan untuk menerima prednisone setiap hari selama 5
hari selama episode infeksi saluran pernapasan atas atau melanjutkan prednisone berselang
hari.Hasilnya, pada follow-up 2 tahun, menunjukkan penurunan signifikan dalam tingkat

kekambuhan sebelumnya.Namun, studi ini dilakukan pada sejumlah kecil pasien, tidak acak,
dan tidak memberikan perkiraan infeksi dan dosis prednisone pada dua kelompok.
Sebuah penelitian random, plasebo-kontrol dari Sri Lanka mendaftar 48 pasien
sindrom nefrotik steroid dependent yang menerima pengobatan jangka panjang dengan
prednisolone dosis rendah (0,6 mg / kg), berselang hari. Para pasien dialokasikan untuk
menerima prednisolon atau plasebo setiap hari, dalam dosis yang sama seperti yang
ditentukan pada pengobatan berselang hari selama remisi, selama 7 hari pada tanda pertama
dari infeksi saluran pernapasan atas. Terapi dengan obat atau plasebo ditukar pada penyakit
infeksi kedua.Empat puluh (83,3%) pasien menyelesaikan studi dan menunjukkan tingkat
kekambuhan secara signifikan lebih rendah saat menerima prednisolon dibandingkan dengan
plasebo.Karena pasien hanya diamati selama dua infeksi berturut-turut, efek dari intervensi
pada perjalanan jangka panjang dari sindrom nefrotik tidak jelas.
Sementara penelitian sebelumnya melibatkan pasien yang berada pada remisi stabil
dan diobatidengan dosis rendah prednisolone berselang hari, kami melibatkan pasien yang
baru didiagnosis sering kambuh yang dianggap memenuhi syarat untuk pengobatan dengan
prednisolone berselang hari jangka panjang, dengan atau tanpa levamisol. Karena terapi ini
membentuk standar awal perawatan untuk pasien sering kambuh, kami mengasumsikan
bahwa efek menguntungkan dari intervensi ini dapatmemperbaiki perawatan mereka.Hasil
dari penelitian ini mengkonfirmasi hipotesis kami bahwa pemberian jangka pendek dari
prednisolone dosis harian selama infeksi secara signifikan mengurangi risiko kambuh pada
pasien sindrom nefrotik yang sering kambuh.Meskipun tidak didukung untuk analisis
subkelompok, manfaat intervensi ini ada pada 68 pasien yang menerima terapi prednisolon
berselang hari jangka panjang (Tabel 5). Meskipun tidak signifikan secara statistik,
kecenderungan yang sama juga ditemukan pada 32 subjek yang menerima kombinasi
prednisolon berselang hari dan levamisol.
Pasien pada kelompok intervensi memiliki jumlah infeksi yang lebih tinggi secara
signifikan, kebanyakan melibatkan saluran pernapasan bagian atas. Meskipun alasan yang
tepat untuk pengamatan ini tidak jelas, kelompok ini melibatkan empat pasien, masingmasing dengan 12 sampai 14 episode infeksi saluran pernapasan atas. Sebagian besar infeksi
yang ringan dan sembuh sendiri dan tidak memerlukan anti terapi biotik.Peningkatan infeksi
nampaknyatidak terkait dengan pemberian kortikosteroid, karena meskipun frekuensi
infeksilebih tinggi, dosis steroid kumulatif cenderung lebih rendah pada kelompok intervensi.
Risiko infeksi serius yang harus dirawat inap dan efek samping kortikosteroid sama pada
kedua kelompok.

Meskipun ada peningkatan kekambuhan dengan jumlah infeksi, kecenderungan ini

lebih jelas pada kelompok kontrol.Setelah penyesuaian untuk terjadinya infeksi, pemberian
prednisolon setiap hari selama episode ini secara independen menghasilkan pengurangan
59% tingkat kambuh.Hasil kami juga menunjukkan bahwa manfaat dari intervensi lebih jelas
pada anak-anak dengan jumlah infeksi yang lebih tinggi (Tabel 4).
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan, utamanya kurangnya kekuatan
plasebo.Meskipun ada kerahasiaan alokasi yang memadai sebelum pengacakan, dokter
kemudian menyadari alokasi dan oleh karena itu terdapat potensi bias. Juga, diagnosis infeksi
adalah klinis, tidak ada upaya untuk konfirmasi virologi atau konfirmasi bakteriologi, dan
penilaianuntuk menyingkirkan kemungkinan alergi adalah atas dasar klinis, riwayat pasien di
masa lalu, dan riwayat keluarga. Meskipun jumlah episodeinfeksi dalam penelitian ini
biasanya adalah 03:57 per pasien / tahun, kemungkinan overdiagnosis episode tersebut tidak
bisa disingkirkan.Studi epidemiologi menunjukkan bahwa anak-anak sekolah di India
mengalami 5-7 episode penyakit demam per tahun (18), serupa dengan yang diamati dalam
studi ini.
Terakhir, pasien yang sering kambuh yang terpilih mengalamiperjalanan sindrom
nefrotik yang relatif ringan.Subyek dengan sindrom nefrotik berat dengan durasi penyakit
berkepanjangan atau ambang batas steroid yang tinggi atau orang-orang yang menunjukkan
toksisitas steroid dikeluarkan. Karena ambang steroid dalam penelitian ini adalah 0,5-0,75 mg
/ kg setiap hari, tidak jelas apakah intervensi ini akan berguna pada pasien dengan ambang
steroid yang lebih rendah. Juga tidak jelas apakah manfaat yang sama akan terlihat pada
pasien sindrom nefrotik yang sering kambuh yang juga ditangani dengan agen imunosupresif
lainnya, misalnya, mycophenolate mofetil atau calcineurin inhibitor. Pengaruh intervensi
pada pasien dari negara maju dan pada populasi di mana infeksi bukan merupakan penyebab
utama untuk kambuhnya sindrom nefrotik juga perlu dievaluasi.
Terjadinya sering kambuh dikaitkan dengan beberapa komplikasi dan morbiditas,
termasuk efek samping dari obat-obat imunosupresif.Penelitian ini menegaskan bahwa pasien
yang menerima prednisolon berselang hari jangka panjang, dengan atau tanpa levamisol
menunjukkanpenurunankekambuhan jika diberi prednisolon dosis kecilharian selama
menderita penyakit infeksi. Konsep pemberian harian dosis yang sama dari kortikosteroid
selama infeksi ringan adalah kenyamanan dan dipahami oleh orang tua. Mengingat temuan
dari studi ini dan studi yang dipublikasikansebelumnya, kami merekomendasikan bahwa
intervensi ini dapat dipertimbangkan untuk mengurangi kambuh terkait infeksi pada pasien
sindrom nefrotik tertentu yang sering kambuh.

Diterjemahkan dari:
Gulati A, Sinha A, Sreenivas V, et al. Daily Corticosteroids Reduce Infection-associated
Relapses in Frequently Relapsing Nephrotic Syndrome: A Randomized Controlled Trial. Clin
J Am Soc Nephrol 6: 6369, 2011. doi: 10.2215/CJN.01850310