Mekanisme OAINS menyebabkan penyakit ulkus peptikum terdiri dari efek
langsung terhadap mukosa dan efek sistemik. OAINS bersifat asam sehingga pada kontak langsung dengan mukosa dapat menyebabkan kerusakan epitel. Efek sistemik OAINS adalah melalui inhibisi sintesis prostaglandin. Prostaglandin memegang peranan penting dalam pertahanan dan regenerasi sel epitel mukosa karena berfungsi menstimulasi produksi mukus dan bikarbonat. Menghambat produksi asam lambung oleh sel parietal dan mempertahankan sirkulasi dan regenerasi. OAINS bekerja menhambat enzim cyclooxygenase(COX) secara non selektif sehingga menghilangkan efek protektif COX-1 dijaringan lambung ginjal, sel-sel endotel dan trombosit. Belakangan telah banyak dikembangkan golongan penghambat selektif terhadap COX-2 yang menurunkan risiko kerusakan mukosa saluran cerna. Namun golongan ini ternyata menimbulkan efek samping kardiovaskular. Penggunaan anti agregasi trombosit seperti klopidogrel meskipun tidak menyebabkan kerusakan secara langsung. Namun dapat memperlambat proses angiogenesis dan penyembuhan luka erosi atau ulseratif sehingga berefek buruk bila bersamaan dengan infeksi H.pylori, Penggunaan OAINS dan asam yang lambung tinggi.